UJI BIOAVAILABILITAS / BIOEKIVALENSI

APA DAN BAGAIMANA

DEFINISI

BIOAVAILABILITAS

Presentasi dan kecepatan zat aktif dalam satu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin.

BIOEKIVALENSI

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dari pemberian obat dengan dosis obat yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi dan keamanan.

DEFINISI

Mengapa dilakukan uji BA / BE

Biaya kesehatan semakin tinggi

Dibutuhkan substitusi obat dengan obat kopi generik Obat substitusi harus ekivalen secara terapetik dengan obat inovator Terapetik ekivalen diasumsikan sebagai bioekivalen

Manfaat uji BE vs Uji klinik komparatif (1)

Uji klinik komparatif merupakan cara ideal untuk menunjukkan efek terapi dan efek samping, tetapi :

– Sulit untuk mendapatkan endpoint yang jelas– Variasi yang sangat besar dalam pengukuran endpoint

Dibutuhkan sample size yang besar untuk membandingkan 2 produk

Uji BE vs Uji klinik komparatif (2)

Uji BE merupakan metode alternatif dengan pendekatan farmakokinetik untuk membandingkan 2 formula Keuntungan :– Endpoint jelas, yaitu pengukuran kadar obat dalam darah

– Variasi endpoint relatif rendah, sehingga dapat digunakan sample size yang lebih sedikit (keuntungan buat pabrik farmasi dan subyek)

Model of Oral Dosage Form Performance

DosageForm

Drug inSolution

Gut Wall Blood Site of Activity

TherapeuticEffect

Dose Dose

Dosage FormPerformance

PharmacokineticMeasurement

Clinical / PDMeasurement

Dampak uji BE

Innovator :

Pengembangan NCE di negara induk

Generik :

Pengembangan formulasiproduk obat yang sudah off patent agar sama dengan innovator

• Menghasilkan industri generik yang kompetitif• Meningkatkan akses obat yang terjangkau• Mendorong inovasi melalui kompetisi• Meningkatkan peran Indonesia dalam pasar generik global• Meningkatkan riset obat generik : laboratorium dan SDM

DISAIN DAN CARA UJI BABE

Etik Disain Subyek : jumlah & seleksi Cara Sampling Analisis kadar obat dan validasi Produk obat uji dan pembanding Parameter BA dan kriteria BE Analisis statistik

ETIK

Uji BE dilakukan pada manusia

– Disain dan cara melakukan uji BE harus memenuhi prinsip-prinsip CUKB– Protokol studi harus mendapat persetujuan komisi etik sebelum dimulai

DISAIN PENGUJIAN

Pada umumnya : Membandingkan 2 formula :

– Disain menyilang ( crossover design), 2-sekuen, 2- periode– Washout : > 5x waktu paruh eliminasi obat / metabolit aktif– Dosis tunggal

Study Design

Standard Two-sequence, Two period Crossover Design

RANDOMIZATION

Subjects

Sequence 1

Sequence 2

Period

Reference Test

Test Reference

WASHOUT

I II

SUBYEK : JUMLAH & SELEKSI

Kriteria seleksi

– Sukarelawan sehat– pria / wanita– umur : 18-55 tahun– Berat badan : normal (BMI 18-25)– Tidak merokok– Tidak ada riwayat pecandu alkohol dan narkoba– Tidak hamil / menyesuiJumlah subyek : minimal 12 ( umumnya 18-24)

CARA SAMPLING

Jumlah sampling (12-18) 1 sampel sebelum obat (t0) 2-3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax) 4-6 sampel sekitar Cmax 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 kali atau lebih waktu paruh eliminasi obat (> 3 x t1/2)

AUC : minimal 80 % AUC

ANALISIS KADAR OBAT

Bioanalitik dalam uji BE harus memenuhi prinsip GLP (Good Laboratory Practice) Validasi metode bioanalitik yang digunakan untuk

analisis zat aktif / metabolit aktif harus memenuhi persyaratan :

1) Stabilitas analit2) Spesifisitas3) Akurasi4) Presisi5) Limit kuantitasi6) Fungsi respon (linearity)

VALIDASI METODE BIOANALITIK

Referensi : US-FDA Bioanalytical method validation Harus meliputi 2 fase :

– Fase pre-studi : 6 karakteristik validasi– Fase studi : validasi pada saat in-process analisis

Parameter BA & Kriteria BE

Parameter BA yang dibandingkan :

– AUCt & AUCinf– Cmax & tmax

Kriteria BE :

– AUC rasio : 80-125% (umumnya) 90-111% (batas keamanan sempit)– Cmax rasio : 80-125% (umumnya) 75-133% or 70-143% (diterima untuk obat yang relatif aman)

Bioequivalence Results

Product A is bioequivalent to the reference drug; its 90 % confidence interval of the AUC falls within 80% to 125% of the reference drug Product B is not bioequivalent to the reference drug; its 90% confidence interval of the AUC falls outside of 80% to 125% of the reference drug

Pha

rmac

okin

etic

R

efer

ence

Ran

ge

125%

100%

80%

Product A Product BReferenceDrug

Analisa statistik

– AUC & Cmax transformasi logaritmik ANOVA -2way crossover

– tmax - statistik deskriptif (umumnya)- Jika dibutuhkan perbandingan,

dilakukan dengan statistik non-parametrik dari data yang tidak ditransformasi

OBAT UJI

Proses pembuatan harus memenuhi GMP Harus identik dengan obat yang akan dipasarkan, dalam hal komposisi, kualitas, dan cara pembuatan (termasuk peralatan dan prosedur) Ideal : produk uji diambil dari batch skala industri Bila tidak mungkin : dapat digunakan pilot batch, jumlah ≥ 10 % batch skala produksi, atau 100.000 unit Sponsor menyimpan obat selama 2 tahun setelah selesainya studi, atau 1 tahun setelah shelf-life

KOMPARATOR / OBAT PEMBANDING

Umumnya : produk innovator yang telah diketahui efektivitas keamanan dan kualitasnya Bila produk innovator tidak ada di pasaran atau sudah tidak dikenal lagi karena obat telah lama dipasarkan maka digunakan produk innovator dari negara asalnya atau market leader yang ditunjuk dan telah dikenal khasiat, kualitas dan keamanannya

BA / BE Labs. Requirements

BiologicalSamples

Bio-analyticalProcedures

Subjects/Health Volunteers

CompotentClinical

Resources

CompetentLaboratory Analytical

Resources

Good Clinical Practice (ICH-GCP E6)

Good Laboratory Practice(GLP)-ISO/IEC 17025

Kebijakan Penerapan Uji BE di Indonesia (BPOM)

Aspek Regulatory Pedoman Uji BE

- disusun 2004- Ditetapkan Maret 2005

Laboratorium BE yang kompeten (GCP & ISO-17025). Penerapan : Juli 2007. Selama masa transisi inspeksi BPOM untuk BE centers yang belum terakreditasi

Usulan daftar obat wajib BE(BPOM) (1)

A. Copy pertama obat baru : sesuai kriteriaB. Obat copy

1. Antiprotozoa (antimalaria) : arthemeter, artesuante 2. ARB (Angiotensi resceptor blockers) : irbesartan,

candesartan 3. Ca-antagonis : nifedipine, amlodipine, captopril

(kecuali verapamil : in-vitro) 4. ACE-inhibitor : captopril, enalapril, lisinopril, ramipril 5. Antiaritmia : digoxin, quinidine

Usulan daftar obat wajib BE(BPOM) (2)

6. Antikonvulsan / antiepilepsi : carbamazepine, phenytoin, gabapentin, valproic acid7. Antiparkinson : levodopa + carbidopa8. Antibakteria : metronidazol, ofloxacin, levofloxacin, rifampicin (tunggal & kombinasi)9. Sulfonylurea : glibenclamide, glipizide, glimepiride, repaglinide10. Diuretik : furosemide, indapamide11. Antiretroviral : lamivudine, nevirapine, stavudine12. Antidote : naltrexone13. Antiasma : theophylline14. Antimikotik : ketoconazole, itrakonazole.

Tinjauan TeknisUji Bioavailabilitas / Bioekivalensi

OBAT GENERIK

Obat generik adalah suatu obat yang mempunyai :senyawa aktif,bentuk sediaan,kekuatan,indikasi dan efektivitas,cara dan dosis

yang sama dengan obat paten (brand drug)

bila produk obat ini mempunyai efektivitas dan keamanan yang sama dengan obat paten, maka produk ini dapat mensubstitusi obat paten

Tujuan uji bioekivalensi

Gastrointestinal tract

Drug concentration insystemic circulated blood

Drug concentrationat the site of side effect

Drug concentrationat the site of action

Side effect efficacy

Jika dua formulasi mempunyai bioavailabilitas yang ekivalen, maka ke dua formula tersebut dikatakan terapetik ekivalen

pharmacodynamis

pharmacokinetics

Bioavailabilitas• rate of bioavailability• extent of bioavailability

Evaluasi Bioavailabilitas

Tmax

Cmax

AUC

Time

Ka

dar

oba

t da

lam

da

rah

Rate of bioavailability Cmax

Extent of bioavailability AUC

Protokol uji BE – GCP (1)

Nama & alamat sponsor Nama & alamat CRO / laboratorium Nama & alamat institusi medis Nama & titel peneliti Tujuan penelitian Summary dan karakter obat uji Prosedur pengujian Seleksi subyek Prosedur untuk mengakses sumber dokumen Cara penyimpanan dokumen Lain-lain

Protokol uji BE-GCP (2)

Metode uji klinik Item yang akan diteliti Latar belakang Kriteria inklusi / eksklusi Disain uji klinik Penilaian bioekivalensi Analisis statistik Adverse events

Kriteria drop-out Manajemen subyek QC & QA Pengendalian rekaman Pengaturan publikasi Lamanya penelitian Literatur acuan Lain-lain

INFORMED CONSENT

A. Penjelasan kepada calon subyek

A.1. Elemen dasar, memuat penjelasan :- kegiatan ini adalah suatu penelitian- tujuan penelitian- prosedur penelitian- resiko potensial dan rasa tidak enak yang akan

dialami- manfaat langsung bagi subyek (bila ada)- prosedur alternatif (bila ada)- penjagaan kerahasiaan data - kompensasi bila terjadi kecelakaan pada penelitian- partisipasi berdasarkan kesukarelaan- nama dan alamat peneliti yang harus dihubungi bila

terjadi kecelakaan atau subyek bertanya

INFORMED CONSENT

A2. Elemen tambahan- perkiraan jumlah subyek yang ikut serta- kemungkinan timbul resiko yang tidak diketahui

saat ini

- subyek dapat dikeluarkan dari penelitian- insentif bagi subyek (bila ada)

B. Formulir untuk membubuhkan tandatangan Penjelasan harus disusun dengan kalimat yang mudah dimengerti awam

STANDARDISASI KONDISI STUDI

Lama puasa : minimal 10 jam sebelum pemberian obat Volume air : 150-200 ml Komposisi dan waktu pemberian makanan dibakukan Makanan diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah obat. Air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam setelah obat Subyek tidak boleh makan obat lain minimal 1 minggu sebelum dan selama penelitian Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan yang berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati dan ginjal (mis : merokok, minum alkohol, kopi, the, kola, coklat atau jus buah) Posisi tubuh dan aktivitas fisik diseragamkan

DOSIS OBAT YANG DIUJI

Satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan tertinggi Jika perlu untuk alasan analitik dapat digunakan beberapa unit, asalkan tidak melebihi dosis maksimal

Obat yang memerlukan uji bioekivalensi (1)

A.Obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik, yang memenuhi satu atau lebih kriteria sbb :

Critical use drugs : anti-TB, antiretroviral, antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma Batas keamanan / index terapi yang sempit : digoxin, antiaritmia, antikoagulan, sitostatika, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin

Obat yang memerlukan uji bioekivalensi (2)

3. Terdapat masalah pada bioavailabilitas, misal : absorpsi bervariasi atau tidak lengkap, eliminasi presistemik yang tinggi, farmakokinetik non-linier, sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan (spt. Kelarutan rendah, tidak stabil,dll)4. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi.

Obat yang memerlukan uji bioekivalensi (3)

B. Produk non-oral dan non-parenteral yang bekerja sistemik : sediaan transdermal, supositoria, kontraseptif bawah kulitC. Produk lepas lambat (sustained release) atau modified release yang bekerja sistemikD. Produk kombinasi tetap yang bekerja sistemik (fixed dose combination)

Pengaruh data disolusi

disintegration dispersion dissolutionabsorption

disintegration test

dissolution test

.. .....…..

Obat-obat dengan kelarutan yang rendah, disolusi obat merupakan tahap penentu kecepatan (rate-limiting step) dari absorpsi obat. Oleh karena itu, data disolusi menjadi indikator yang lebih baik dibandingkan data desintegrasi.

Biopharmaceutic classification System (BCS)

Produk obat yang tidak membutuhkan uji ekivalensi invivo, yaitu produk obat lepas cepat yang :

1. Kelarutan dalam air >, permeabilitas dalam usus > (BCS kelas 1)- disolusi sangat cepat, profil disolusinya mirip dengan produk pembanding.

2. Kelarutan dalam air >, permeabilitas dalam usus < (BCS kelas 3)- disolusi sangat cepat, produk obat tidak mengandung zat aktif yang mengubah motilitas / permeabilitas sel cerna

3. Kelarutan dalam air < (kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6,8), permeabilitas dalam usus > (BCS kelas 2 asam lemah)- disolusi yang cepat pada pH 6,8 dan profil disolusi mirip dengan pembanding.

Prosedur evaluasi bioekivalensi

Seleksi batch dari brand product(batch produk pembanding)

Evaluasi dari sifat disolusinya(lakukan uji disolusi terbanding)

Pilot studi bioekivalensi pada manusia

Studi bioequivalence pada manusia

Analisa statistik

Tujuan pilot study

1. Prediksi studi bioekivalensi

2. Konfirmasi pemilihan metode bioanalitik- Validasi metode analisis- Konfirmasi sensitivitas analisis cukup dapat digunakan

untuk studi bioekivalensi

3. Disain studi- Perhitungan jumlah subyek yang dibutuhkan untuk

studi- Penentuan frekuensi pengambilan sampel (interval

pengambilan sampel)

Studi bioekivalensi-contoh

Produk obat : Brand product (reference product) and generic product (test product) Subyek : 20 sukarelawan sehat Disain : Two-phase, two-treatment cross- over design Pemberian obat : Oral administration with 150 ml water, in fasting state Dosis : 1 unit dose / subyek Sampel yang diambil : Blood Bioanalisis : HPLC

Cross over design

No. 1 Reference TestNo. 2 Reference Test ~ Reference TestNo. 9 Reference TestNo. 10 Reference TestNo. 11 Test ReferenceNo. 12 Test Reference ~ Test ReferenceNo. 19 Test ReferenceNo. 20 Test Reference

SubjectTime period

I II

Hasil studi bioekivalensi :Parameter farmakokinetik dan analisis statistik

Formulasi Cmax tmax AUC(0-24 hr)

ng/ml hours ng.h/ml

Reference 79.95±18.38 2.85±1.23 496.1±108.6

Test 79.92±23.00 2.50 ±1.05 482.8 ±132.6

90%CI 89.1-108.2% 66.1-109.3% 87.0-104.6%

Bioekivalensi akan sulit ditunjukkan untukobat-obat yang …….

1. Sangat sukar larut dalam airDisolusi merupakan tahap rate-limiting dalam absorpsi obat.perbedaan dalam ukuran partikel dapat mempengaruhi bioavailabilitas.

2. Obat-obat yang lipofilikSolubilisasi dengan asam empedu dapat merupakan rate-limiting step. Makanan dapat mempengaruhi secara signifikan.

3. Variabilitas intra-subyek yang besarFarmakokinetik (e.g. klirens metabolik) dapat bervariasi. Dibutuhkan jumlah subyek yang besar (lebih dari 20 subyek) untuk melihat kemaknaan secara statistik dengan tingkat kepercayaan yang tinggi.

Bioekivalensi akan sulit ditunjukkan untukobat-obat yang

…….4. Formulasi salut enterikResistensi asam dan sifat-sifat disolusi dapat secara signifikan mempengaruhi bioavailabilitas. Juga terdapat variasi yang tinggi pada kecepatan pengosongan lambung (Gastric emptying rates = GER)

5. Formulasi lepas lambat (sustained-release)perbedaan mekanisme lepas lambat dapat mempengaruhi bioavailabilitas. Disolusi dibutuhkan untuk benar-benar ekivalen.keadaan ini juga dipengaruhi oleh GER. Evaluasi bioekivalensi dalam keadaan puasa dan tidak puasa disarankan untuk dilakukan pada sediaan ini.

6. Metode bioanalisisPenggunaan metode analisis harus dilakukan secara benar dengan validasi yang sesuai dengan guidelines yang ada (FDA-bioanalytical method validation). Metode analisis yang tidak spesifik dapat menunjukkan hasil yang tidak akurat pada pengukuran kadar obat.

BIOWAIVERSBIOWAIVERS

In addition to routine quality control tests, In addition to routine quality control tests, comparative dissolution tests have been comparative dissolution tests have been used to waive bioequivalence requirements used to waive bioequivalence requirements (biowaivers) for lower strengths of a dosage (biowaivers) for lower strengths of a dosage form. form.

The drug products containing the lower dose The drug products containing the lower dose strengths should be compositionally strengths should be compositionally proportional or qualitatively the same as the proportional or qualitatively the same as the higher dose strengths and have the same higher dose strengths and have the same release mechanism.release mechanism.

For biowaivers, a dissolution profile should For biowaivers, a dissolution profile should be generated and evaluated using one of the be generated and evaluated using one of the methods described under Section V in this methods described under Section V in this guidance, ‘‘Dissolution Profile guidance, ‘‘Dissolution Profile Comparisons.’’ Comparisons.’’

Biowaivers are generally provided for Biowaivers are generally provided for multiple strengths after approval of a multiple strengths after approval of a bioequivalence study performed on one bioequivalence study performed on one strength, using the following criteria:strength, using the following criteria:

For multiple strengths of IR products with For multiple strengths of IR products with linear kinetics, the bioequivalence study linear kinetics, the bioequivalence study may be performed at the highest strength may be performed at the highest strength and waivers of in vivo studies may be and waivers of in vivo studies may be granted on lower strengths, based on an granted on lower strengths, based on an adequate dissolution test, provided the adequate dissolution test, provided the lower strengths are proportionately similar lower strengths are proportionately similar in composition [21 CFR 320.22(d).[2]]in composition [21 CFR 320.22(d).[2]]

Similar may also be interpreted to mean Similar may also be interpreted to mean that the different strengths of the products that the different strengths of the products are within the scope of changes permitted are within the scope of changes permitted under the category ‘‘Components and under the category ‘‘Components and Composition,’’ discussed in the SUPAC-IR Composition,’’ discussed in the SUPAC-IR guidance.guidance.