1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Paparan sinar matahari yang berlebihan dapat menimbulkan efek yang

merugikan terutama bagi kulit manusia. Sinar UV merupakan sebagian kecil

(kurang dari 1%) dari spektrum sinar matahari, namun paling berbahaya bagi

kulit. Sinar ultraviolet yang diradiasikan oleh matahari terbukti dapat

menyebabkan munculnya stress oksidatif. Manisfestasi stress oksidatif ini muncul

dalam bentuk gangguan kulit seperti sunburn, eritema, penuaan dini, hilangnya

kolagen, serta kanker kulit melanoma dan non melanoma (Katiyar dkk., 2007; Lee

dkk., 2007; Timares dkk., 2008).

Paparan sinar UV menyebabkan terbentuknya radikal bebas berupa ROS

(Reactive Oxygen Species) yang merupakan molekul tidak stabil. Reactive Oxygen

Species akan berikatan dan merusak komponen sel seperti lemak, protein dan

asam nukleat. Kerusakan komponen sel ini terutama dapat menyebabkan penuaan

dini pada kulit yang ditandai dengan kulit kering, keriput, kusam dan turunnya

elastisitas kulit akibat kerusakan sel pada jaringan kolagen (Elsner & Maibach,

2000).

Dampak buruk sinar UV dapat dicegah dengan penggunaan antioksidan

dan tabir surya. Antioksidan berfungsi mengatasi atau menetralisir radikal bebas

sehingga dapat menghambat terjadinya kerusakan oksidatif akibat radikal bebas

(Kosasih dkk., 2006). Sedangkan tabir surya adalah produk yang dapat mencegah

penetrasi sinar UV ke dalam lapisan kulit sehingga dapat melindungi kulit dari

2

pengaruh buruk sinar UV. Menurut Black (1990), antioksidan dapat berperan

sebagai tabir surya dengan mekanisme kompetitif karena senyawa antioksidan

dapat berkompetisi dengan molekul target yang akan dirusak sinar UV dan

mengurangi efek yang merugikan akibat sinar UV.

Salah satu hasil sintesis terhadap turunan senyawa kurkumin yang telah

dilakukan adalah sintesis senyawa Tetrahidropentagamavunon-0 (THPGV-0)

yang diperkirakan sebagai metabolit utama dari proses metabolisme PGV-0 dalam

tubuh. Penelitian yang dilakukan oleh Simbara (2009) membuktikan bahwa

senyawa THPGV-0 mempunyai aktivitas antioksidan lebih baik daripada PGV-0

dan vitamin E dengan nilai ES-50 berturut–turut untuk THPGV-0, PGV-0, dan

vitamin E adalah 29,19; 64,56 dan 47,87 µM. Selain itu, berdasarkan nilai Ferric

Reducing Antioxidant Power (FRAP), THPGV-0 mempunyai daya reduksi

(FRAP) lebih baik daripada PGV-0 dan vitamin E.

Penelitian ini bertujuan untuk memformulasikan THPGV-0 dalam bentuk

sediaan topikal yaitu gel. Gel merupakan sediaan semipadat yang bersifat

transparan, jernih dan mempunyai efek hidrasi yang baik, sehingga nyaman

digunakan oleh konsumen.

Suatu sediaan farmasi harus terjamin keamanan dan efikasinya. Sediaan

topikal seperti gel sering menyebabkan efek samping pada kulit, antara lain

terjadinya iritasi, reaksi sensitivitas, fotoalergi dan fototoksisitas. Efek samping

ini dapat berasal dari zat aktif ataupun bahan tambahan pada gel. Oleh karena itu,

perlu dilakukan evaluasi keamanan, salah satunya adalah dengan uji iritasi. Uji

iritasi harus dilakukan sebelum pemakaian sediaan pada manusia untuk mencegah

3

reaksi hipersensitivitas. Uji iritasi akut dermal dilakukan dengan metode patch test

pada kulit kelinci berdasarkan prosedur BPOM RI tahun 2014, untuk

mengevaluasi keamanan sediaan gel tersebut terhadap reaksi iritasi akut dermal

yang terjadi. Selain itu, dalam penelitian ini juga akan dilakukan untuk penentuan

nilai SPF secara in vitro sediaan gel THPGV-0 untuk mengetahui efektivitas gel

THPGV-0 tersebut sebagai tabir surya.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, rumusan masalah dalam penelitian ini

antara lain:

1. Bagaimanakah hasil formulasi gel THPGV-0 menggunakan kombinasi

basis karbopol dan CMC-Na?

2. Bagaimanakah pengaruh gel THPGV-0 terhadap reaksi iritasi akut

dermal pada kelinci?

3. Bagaimanakah nilai SPF gel THPGV-0 yang diuji secara in vitro?

C. Tujuan Penelitian

Tujuan dilakukannya penelitian ini adalah :

1. Untuk memformulasikan gel THPGV-0 dengan menggunakan

kombinasi basis karbopol dan CMC-Na.

2. Untuk mengetahui pengaruh pemberian sediaan gel THPGV-0

terhadap reaksi iritasi akut dermal pada kelinci.

3. Untuk mengetahui nilai SPF gel THPGV-0 yang diuji secara in vitro.

4

D. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan untuk mengevaluasi

keamanan dan efikasi sediaan gel THPGV-0 yang dapat digunakan untuk

mengurangi dampak negatif dari sinar ultraviolet pada kulit.

E. Tinjauan Pustaka

1. Kurkumin, THC, PGV-0 dan THPGV-0

Kurkumin 1,7-bis-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-

dion merupakan komponen aktif dari rimpang Curcuma sp. yang telah

terbukti mempunyai berbagai aktivitas farmakologis dengan spektrum yang

luas, antara lain sebagai cholagogic dan cholerectic, antiinflamasi,

antioksidan dan antikarsinogenik (Hoehle dkk., 2006). Kurkumin mempunyai

aktivitas karena adanya efek penghambatan siklooksigenase (COX) sebesar

79% (Sardjiman dkk., 1997) dan bersifat COX-2 selektif karena bersifat tidak

toksik pada gastrointestinal meskipun pada dosis tinggi (Kawamori dkk.,

1999). Kurkumin bersifat tidak stabil oleh pengaruh cahaya (Sardjiman dkk.,

1997; Wuryantoko & Supardjan, 1997) dan pH di atas 6,5 (Tonnesen dan

Karlsen, 1985). Selain itu, berdasarkan profil farmakokinetiknya

menunjukkan bahwa kurkumin mempunyai profil absorbsi di saluran cerna

yang sangat rendah jika diberikan secara oral karena bersifat sangat lipofil

(Kohli dkk., 2005).

Untuk mendapatkan analog kurkumin yang lebih poten, Sardjiman

dkk., (2000) telah berhasil mensintesis senyawa analog monoketon kurkumin

5

diantaranya yaitu Pentagamavunon-0 (PGV-0), yang dikenal dengan nama

kimia 2,5-bis(4-hidroksi-3metoksibenzilidin) siklopentanon yang merupakan

salah satu modifikasi struktur kurkumin dengan mengubah gugus β-diketon

pada kurkumin menjadi siklopentanon (Sardjiman, 2000). PGV-0 memiliki

berat molekul (BM) 352, 13 g/mol dan titik lebur 212-214oC (Sardjiman,

2000). Senyawa PGV-0 telah diketahui memiliki aktivitas antioksidan

(Sardjiman, 2000), antiinflamasi (Tim Molnas Fakultas Farmasi UGM, 2001)

dan antiproliferatif terhadap sel myeloma (Meiyanto dkk., 2006) yang lebih

baik dibanding kurkumin. Berdasarkan profil farmakokinetik dengan

pemberian injeksi intravena dan per oral, menunjukkan bahwa PGV-0

memberikan kadar dalam darah yang eratik (Nurshanti, 2001; Kustaniah,

2001).

Tetrahidrokurkumin (THC) merupakan salah satu senyawa hasil

metabolisme utama kurkumin yang terbentuk secara in vivo (Pan dkk., 1999).

Senyawa THC merupakan senyawa polifenol yang mempunyai gugus fungsi

parahidroksi dan keton yang berperan sebagai antioksidan dan antikanker

(Sabinsa Corporation, 2000). THC mempunyai aktivitas antioksidan yang

lebih poten dibandingkan kurkumin (Sugiyama dkk., 1996) dan vitamin E

(Arunothayanun dkk., 2005).

Tetrahidropentagamavunon-0 (THPGV-0) atau 2,5-bis(4-hidroksi-3-

metoksi-benzil) siklopentanon merupakan analog dari THC yang berhasil

disintesis melalui reaksi hidrogenasi senyawa pentagamavunon-0 (PGV-0)

6

dengan gas H2 dan katalis paladium/karbon (Pd/C) dalam pelarut metanol

(Ritmaleni & Simbara, 2010).

Gambar 1. Struktur Kimia THPGV-0

Senyawa THPGV-0 yang dihasilkan Ritmaleni & Simbara (2010)

berupa serbuk putih dengan titik lebur 122-123oC dan BM 356. THPGV-0

telah dilaporkan memiliki aktivitas biologi yaitu dapat menghambat

pelepasan histamin oleh antigen yang diinduksi RBL-2H3 (Nugroho dkk.,

2010) serta pada uji difusi padat menunjukkan adanya aktivitas antibakteri

THPGV-0 terhadap bakteri gram positif S. aureus dan B.subtilis yang lebih

poten daripada senyawa PGV-0 (Ritmaleni dkk., 2013). Selain itu, THPGV-0

terbukti mempunyai aktivitas antioksidan lebih baik daripada PGV-0 dan

vitamin E (Simbara, 2009). Berdasarkan uji aktivitas antijamur metode difusi

agar THPGV-0 juga terbukti memiliki aktivitas antijamur terhadap C.

albicans (Agustina, 2010). THPGV-0 mempunyai gugus fenolik pada

strukturnya yang mempunyai ikatan terkonjugasi sehingga dimungkinkan

mampu menyerap sinar UV, penyerapan sinar UV akan menyebabkan energi

molekul ditingkatkan ke tingkat energi yang lebih tinggi dan molekul kembali

ke keadaan dasar dengan melepaskan kelebihan energi sebagai fosforesensi

atau sebagai panas. Aksi penyerap sinar UV ini akan mencegah penetrasi

7

radiasi UV ke dalam kulit (Svobodova dkk., 2003). Selain itu, sifat

antioksidan dari THPGV-0 tersebut dapat memperbaiki aktivitas fotoprotektif

tabir surya (Chiari dkk., 2014).

2. Kulit

Kulit adalah organ tubuh yang terletak paling luar dan menjadi

pembatas bagian dalam tubuh dengan lingkungan. Kulit mempunyai beberapa

fungsi, diantaranya adalah (Wasitaatmadja, 2007) :

a. Fungsi proteksi

Kulit berfungsi menjaga bagian dalam tubuh dari gangguan yang bersifat

fisik atau mekanis, gangguan kimiawi, radiasi sinar ultraviolet, gangguan

bakteri maupun jamur.

b. Fungsi ekskresi

Kulit berfungsi mengeluarkan zat-zat yang tidak berguna dan sisa

metabolisme dalam tubuh.

c. Fungsi persepsi

Fungsi persepsi ini disebabkan karena adanya ujung-ujung saraf sensorik

di dermis dan subkutis.

d. Fungsi pengaturan suhu tubuh

Peranan kulit dalam pengaturan suhu tubuh terjadi dengan cara

mengeluarkan keringat.

e. Fungsi sintesis vitamin D dan melanin

8

Kulit terdiri dari tiga lapisan utama yaitu (Wasitaatmadja, 2007) :

a. Epidermis

Epidermis merupakan lapisan kulit terluar yang terdiri dari lapisan

sel yang telah mati (lapisan tanduk) dan berfungsi sebagai sawar pelindung

terhadap bakteri maupun zat-zat lain dari luar tubuh. Pada lapisan

epidermis tidak terdapat pembuluh darah sehingga menjadi penghalang

utama terhadap absorbsi obat. Epidermis terdiri dari lima lapisan, yaitu

stratum corneum, stratum lucidum, stratum granulosum, stratum

spinosum, dan stratum germinativum. Ketebalan stratum corneum

mempengaruhi absorbsi zat aktif ke dalam kulit karena berupa lapisan sel–

sel yang telah mati dan rapat yang sulit ditembus.

a. Dermis

Dermis adalah lapisan kulit di bawah epidermis yang berupa

anyaman serabut kolagen dan elastin, sehingga dermis lebih tebal

dibanding epidermis. Dermis mengandung pembuluh darah, pembuluh

limfe, folikel rambut, kelenjar lemak, kelenjar keringat dan serabut saraf.

b. Lapisan atau jaringan subkutan

Lapisan ini merupakan laipsan kulit yang paling dalam yang

berfungsi sebagai bantalan dan isolator panas. Lapisan ini merupakan

kelanjutan dari lapisan dermis, terdiri dari jaringan ikat longgar yang berisi

sel-sel lemak di dalamnya. Pada lapisan ini terdapat ujung-ujung saraf tepi,

pembuluh darah dan getah bening.

9

Secara alami, kulit manusia memiliki sistem pertahanan terhadap sinar

matahari. Mekanisme pertahanan tersebut adalah dengan penebalan stratum

corneum dan pigmentasi kulit. Namun, perlindungan alami kulit ini dapat

ditembus oleh tingkat radiasi sinar UV yang tinggi, sehingga kulit tetap

membutuhkan perlindungan tambahan (Lestari, 2011).

3. Sinar UV

Sebagai daerah yang memiliki iklim tropis, tingginya intensitas paparan

sinar matahari di Indonesia dapat memperbesar risiko kerusakan kulit akibat

paparan sinar ultraviolet (UV) (Misnadiarly, 2006).

Sinar UV dengan panjang gelombang 250-400 nm terbukti dapat

mempengaruhi kehidupan biologis (Misnadiarly, 2006). Berdasarkan panjang

gelombangnya, sinar UV tersebut dapat dibagi menjadi beberapa segmen,

yaitu :

a. Segmen UV-A, mempunyai panjang gelombang 315-400 nm, merupakan

sinar UV yang paling banyak mencapai bumi yaitu dengan intensitas 100

kali UV-B tetapi mempunyai kekuatan lemah, yaitu 1:1000 UV-B.

Apabila masuk ke dalam dermis, UV-A dapat menyebabkan kerusakan

jaringan dermis yang ditandai dengan adanya penuaan dini dan reaksi

fotosensitivitas. Selain itu, UV-A bersama UV-B berperan dalam proses

pembentukan kanker kulit (Misnadiarly, 2006). Sinar UV-A memiliki

Minimal Erythemal Dose (MED) antara 50.000-60.000 mJ/cm2 (De Polo,

1998).

10

b. Segmen UV-B, mempunyai panjang gelombang antara 280-315 nm,

merupakan sinar terkuat yang mencapai bumi. UV-B dapat menyebabkan

kerusakan kulit terutama pada lapisan bawah epidermis, berupa kulit

terbakar (sunburn) dan memicu terbentuknya sel kanker. Hampir 90%

segmen UV-B terutama pada panjang gelombang 290-300 nm dapat

diabsorbsi lapisan ozon (Misnadiarly, 2006). Sementara radiasi sinar

UV-B yang mencapai permukaan kulit 70% dipantulkan lapisan

epidermis, 20% berpenetrasi lebih dalam ke epidermis, dan 10%

mencapai dermis. Sinar UV-B memiliki Minimal Erythemal Dose (MED)

antara 20-35 mJ/cm2 (De Polo, 1998).

c. Segmen UV-C, mempunyai panjang gelombang antara 200-280 nm,

merupakan sinar terkuat yang diabsorpsi oleh lapisan ozon sehingga tidak

mencapai permukaan bumi. Peristiwa kebocoran lapisan ozon saat ini,

menyebabkan sinar UV-C dapat mencapai bumi dan sangat

membahayakan lingkungan. UV-C memicu pembentukan radikal bebas

intrasel yang dapat mempercepat proses kerusakan dan penuaan kulit

(Misnadiarly, 2006).

4. Radikal bebas

Radikal bebas adalah suatu molekul atau atom yang sangat tidak stabil

karena memiliki satu atau lebih atom yang tidak berpasangan. Elektron pada

atom tersebut sangat reaktif dan cepat bereaksi dengan molekul lain sehingga

terbentuk radikal bebas baru dalam jumlah besar secara terus-menerus. Selain

itu, radikal bebas ini juga dapat bereaksi dengan komponen dalam sel seperti

11

protein, lemak, karbohidrat dan DNA serta dapat merusak membran sel. Oleh

karena itu, radikal bebas dapat menimbulkan berbagai penyakit, antara lain

kanker dan penuaan (aging) (Badarinath dkk., 2010).

Radikal bebas di dalam tubuh dapat terbentuk dari sumber endogen

maupun eksogen. Secara alami, radikal bebas oksigen banyak ditemukan di

dalam tubuh sebagai hasil samping dari rantai pernapasan mitokondria

(Dalimartha & Soedibyo, 1999). Selain itu, radikal bebas juga dapat timbul

akibat paparan sinar UV, radiasi rendah, sinar elektromagnetik, asap rokok,

polusi udara, pestisida, herbisida, nitrogen dioksida, ozon, klorin, bahan kimia

pencemar lingkungan, obat-obatan, lemak teroksidasi serta makanan yang

banyak mengandung zat pewarna dan pengawet (Cooper & Keneth, 2001).

Salah satu organ tubuh yang rentan terhadap radikal bebas adalah

kulit. Radikal bebas utamanya ROS yang terbentuk akibat paparan sinar UV

menyebabkan kerusakan lapisan kulit. Selain itu, ROS menyebabkan

terjadinya lipid peroksidase dan mengurangi jumlah enzim antioksidan di

dalam tubuh diantaranya adalah enzim glutathion (GSH), superoxyde

dismutase(SOD), catalase (CAT), glutation peroxidase (GPx) (Pillai dkk.,

2005). Berkurangnya jumlah enzim-enzim antioksidan tersebut dapat

menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada kulit akibat radikal bebas yang

menekan ekspresi gen kolagen dan memicu kerusakan matriks kolagen secara

abnormal sehingga timbul kerutan pada kulit (Pillai dkk., 2005; Kim dkk.,

2009).

12

5. Antioksidan

Antioksidan adalah senyawa kimia yang dapat menyumbangkan satu

atau lebih elektron kepada radikal bebas, sehingga radikal bebas tersebut

dapat diredam (Suhartono dkk., 2002).

Senyawa yang memiliki aktivitas antioksidan memiliki kemampuan

menangkap radikal bebas dengan mekanisme tranfer atom hidrogen atau

tranfer satu elektron dan kemudian menstabilkannya (Huang dkk., 2005).

Menurut Huang dkk., (2005), di dalam sistem biologi sudah terdapat

antioksidan alami seperti fungsi pertahanan, diantaranya:

a. Enzim (glutathion, superoxyde dismustase, glutathion peroksidase,

dan catalase)

b. Molekul besar (albumin, seruplasmin, ferritin, dan protein lain)

c. Molekul kecil (asam askorbat, asam urat, tokoferol, karotenoid, dan

polifenol)

d. Beberapa hormon seperti estrogen, angiotensin, melatonim dan

sebagainya.

Tubuh manusia tidak mempunyai cadangan antioksidan dalam jumlah

berlebih, sehingga jika terjadi paparan radikal berlebih maka tubuh

membutuhkan antioksidan eksogen yang dapat berupa pemberian oral dan

topikal (Rohdiana, 2001). Pemberian antioksidan secara topikal dapat

melindungi kulit dari pengaruh buruk sinar UV (Herling & Zastrow, 2001).

13

6. Tabir surya

Tabir surya merupakan sediaan kosmetik yang digunakan pada

permukaan kulit untuk menahan pengaruh buruk sinar matahari. Sunscreen

merupakan bahan-bahan kosmetik yang secara fisik atau kimia dapat

menghambat penetrasi sinar UV ke dalam kulit. Fungsinya adalah melindungi

kulit dari radiasi sinar matahari dan meminimalisir efek berbahaya yang

ditimbulkan. Zat-zat yang dapat bersifat sebagai tabir surya adalah zat-zat

yang dapat menyerap sinar matahari dengan panjang gelombang 280-320 nm.

Tabir surya berguna dalam melindungi kulit dari sinar UV-A dan sinar

UV-B yang dapat membahayakan kulit. Ada dua jenis tabir surya, yaitu :

a. Tabir surya kimia

Tabir surya kimia bekerja dengan cara menyerap sinar matahari

dan melalui proses kimiawi merubahnya menjadi panas (Iskandar, 2008).

Tabir surya jenis ini mengandung senyawa kimia yang memiliki gugus

kromofor dengan suatu gugus karbonil (Wilkinson & Moore, 1982).

Contoh tabir surya kimia meliputi anti UV-A misalnya turunan

benzofenon antara lain oksibenson, dibensoilmetan serta anti UV-B yaitu

turunan salisilat, turunan Para Amino Benzoic Acid (PABA) misalnya oktil

dimetil PABA, turunan sinamat (sinoksat, etil heksil parametoksi sinamat)

dan sebagainya (Purwanti dkk., 2005; Shivani dkk., 2010).

b. Tabir surya fisika

Tabir surya fisika bekerja dengan cara memantulkan cahaya

matahari (Iskandar, 2008). Tabir surya fisika mengandung senyawa yang

14

tidak tembus cahaya dan memantulkan kebanyakan radiasi UV (Wilkinson

& Moore, 1982). Contoh tabir surya fisika antara lain: TiO2, ZnO, Kaolin,

CaCO3, dan MgO.

Mekanisme kerja tabir surya, antara lain (Black, 1990):

a. Senyawa yang dapat menyerap atau menghalangi cahaya UV.

Fotoprotektor ini biasanya ditemukan pada sediaan topikal.

b. Senyawa yang secara kompetitif bersaing dengan senyawa yang dapat

dirusak oleh sinar UV. Cahaya UV dapat memacu pembentukan sejumlah

senyawa reaktif atau radikal bebas pada kulit. Senyawa dengan

kemampuan antioksidan atau penangkap radikal bebas dapat berkompetisi

dengan molekul target dan mengurangi efek yang merugikan.

c. Senyawa yang dapat memperbaiki senyawa yang rusak karena cahaya

matahari, contohnya nukleotida dapat mencegah edema karena sinar UV

dan digunakan pada perawatan kulit karena fotosensitif. Namun hal ini

masih perlu penelitian lebih lanjut.

Efektivitas suatu tabir surya digambarkan dengan parameter Sun

Protection Factor (SPF) dan UV-A Protection Factor (UVA-PF). SPF

digunakan sebagai standar internasional dalam menggambarkan efektivitas

suatu sediaan tabir surya yang diaplikasikan pada kulit dengan dosis 2

mg/cm2. SPF menggambarkan kemampuan suatu sediaan untuk memberikan

perlindungan terhadap sinar UV-B. Nilai SPF diperoleh dari perbandingan

nilai Minimal Erythema Dose (MED) pada kulit yang terlindungi tabir surya

15

dengan nilai MED pada kulit yang tidak terlindungi tabir surya (Wilkinson &

Moore, 1982).

Harga SPF dapat ditentukan secara in vitro dan in vivo. Pengujian nilai

SPF secara in vitro dapat dilakukan dengan teknik spektroskopi UV yang

diukur pada rentang panjang gelombang UV (200-400 nm). Sedangkan

penetapan nilai SPF secara in vivo dilakukan dengan pengujian langsung pada

sel biologis. Salah satunya adalah dengan pengamatan eritema kulit hewan uji

akibat terkena paparan sinar UV dan dibandingkan dengan suatu kontrol.

Eritema merupakan salah satu tanda terjadinya proses inflamasi akibat

paparan sinar UV dan terjadi apabila volume darah dalam pembuluh darah

dermis meningkat hingga 38% di atas volume normal (Tahrir dkk., 2002)

Penilaian SPF mengacu pada ketentuan FDA (Food and Drug

Administration) yang mengelompokkan keefektifan sediaan tabir surya

berdasarkan SPF (Draelos & Thaman, 2006):

a. Tabir surya dengan nilai SPF 2-4, memberikan proteksi minimal.

b. Tabir surya dengan nilai SPF 4-6, memberikan proteksi sedang.

c. Tabir surya dengan nilai SPF 6-8, memberikan proteksi ekstra.

d. Tabir surya dengan nilai SPF 8-15, memberikan proteksi maksimal.

e. Tabir surya dengan nilai SPF > 15, memberikan proteksi ultra.

7. Gel

Gel merupakan sediaan setengah padat atau semisolid yang umumnya

transparan, jernih, dan mengandung zat aktif, yang diaplikasikan pada kulit

atau membran mukosa. Gel adalah sistem semipadat terdiri dari suspensi yang

16

dibuat dari partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar,

terpenetrasi oleh suatu cairan (Priyambodo, 2006). Sifat yang diharapkan

dalam sediaan gel topikal adalah memiliki aliran tiksotropik, tidak lengket,

tidak berlendir, daya sebar baik, tidak berminyak, mudah dicuci, sebagai

emolien, ringan (khususnya untuk jaringan yang mengelupas), tidak terdapat

noda, dapat bercampur dengan bahan tambahan lain, larut air atau dapat

bercampur dengan air (Allen, 2002).

Berdasarkan komposisinya, dasar gel dapat dibedakan menjadi dasar

gel hidrofobik dan dasar gel hidrofilik (Ansel dkk., 2005).

a. Dasar gel hidrofobik

Dasar gel hidrofobik terdiri dari partikel-partikel anorganik.

Apabila ditambahakan ke dalam fase pendispersi, hanya ada sedikit sekali

interaksi antara kedua fase tersebut dan tidak secara spontan menyebar

pada fase pendispersi (Ansel dkk., 2005). Dasar gel hidrofobik antara lain

petrolatum, mineral oil/gel polietilen, plastibase, alumunium stearat,

carbowax (Allen, 2002).

b. Dasar gel hidrofilik

Dasar gel hidrofilik umunya adalah molekul-molekul organik yang

besar dan dapat dilarutkan atau disatukan dengan molekul dari fase

pendispersi. Sifat sistem koloid hidrofilik biasanya lebih mudah untuk

dibuat dan memiliki stabilitas yang lebih besar (Ansel dkk., 2005). Dasar

gel hidrofilik antara lain bentonit, veegum, silika, pektin, tragakan, metil

selulosa, karbomer (Allen, 2002).

17

Sifat fisik dan kimia gel akan dipengaruhi oleh penambahan reaktan,

pH, suhu, dan kondisi usia pengendapan gel.

Gel harus memenuhi persyaratan kontrol kualitas yang telah

ditetapkan, antara lain :

a. Organoleptis

Organoleptis biasa dilakukan dengan mendeskripsikan warna,

kejernihan, transparansi, kekeruhan, dan bentuk sediaan (Paye dkk., 2001).

Uji organoleptis dilakukan untuk melihat tampilan fisik sediaan dengan

cara melakukan pengamatan terhadap bentuk, warna, dan bau dari sediaan

yang telah dibuat.

b. Homogenitas

Homogenitas gel dapat diuji dengan mengoleskan gel pada sebuah

kaca objek. Gel yang homogenitasnya baik tidak mengandung butiran-

butiran kasar saat dioleskan di kaca objek. Uji homogenitas juga dapat

dilakukan secara visual (Paye dkk., 2001), dengan cara melihat bentuk

atau penampakan dan adanya daya agregat setelah gel berada dalam

wadah. Syarat homogenitas adalah tidak boleh mengandung bahan kasar

yang dapat teraba (Syamsuni, 2005).

c. pH

Nilai pH menunjukkan derajat keasaman suatu bahan. Nilai pH

idealnya sama dengan pH kulit atau tempat pemakaian. Hal ini bertujuan

untuk menghindari iritasi. pH normal kulit manusia berkisar antara 4,5-6,5

(Draelos & Thaman, 2006).

18

Pengukuran pH dapat dilakukan menggunakan pH universal yang

dicelup dengan sedikit gel selama tiga detik, kemudian dikibas-kibas dan

ditunggu tiga detik. Hasil pengukuran dibandingkan dengan kisaran pH

sesuai perubahan warna yang terjadi pada kertas pH.

d. Viskositas

Viskositas adalah besaran yang menyatakan suatu tahanan cairan

untuk mengalir, semakin tinggi viskositas maka semakin besar kekuatan

yang supaya cairan tersebut mengalir dengan laju tertentu (Martin dkk.,

1993).

Viskositas dipengaruhi oleh suhu, umumnya viskositas akan

semakin berkurang dengan meningkatnya suhu (Sinko, 2011). Viskositas

menentukan sifat sediaan dalam hal campuran dan sifat alirnya, pada saat

diproduksi, dimasukkan ke dalam kemasan, serta sifat-sifat penting pada

saat pemakaian, seperti konsistensi, daya sebar, daya lekat dan

kelembaban. Selain itu, viskositas juga akan mempengaruhi stabilitas fisik

dan ketersediaan hayatinya (Paye dkk., 2001).

e. Daya sebar

Daya sebar merupakan kemampuan suatu sediaan untuk disebarkan

pada kulit dan kemudahan dari sediaan tersebut untuk dapat dioleskan

pada kulit tanpa membutuhkan penekanan yang kuat, hal ini berkaitan

dengan kenyamanan pada saat pemakaian. Penentuan daya sebar dilakukan

dengan ekstensometer. Sejumlah tertentu gel diletakkan di pusat antara dua

lempeng glass, kemudian diberi beban selama interval waktu tertentu.

19

Selanjutnya luas area penyebaran yang terjadi akibat peningkatan beban

diukur, nilai luas area ini menggambarkan karakteristik daya sebar gel

tersebut (Voigt, 1984). Daya sebar sediaan semipadat berkisar pada

diameter 3-5 cm.

f. Daya lekat

Daya lekat gel berhubungan dengan lamanya kontak antara gel

dengan kulit dan kenyamanan penggunaan gel. Gel yang baik mampu

memberikan waktu kontak yang efektif dengan kulit sehingga efek yang

diharapkan dapat tercapai (Betageri & Prabhu, 2002).

8. Monografi bahan gel

a. CMC-Na

Gambar 2. Struktur CMC-Na (Rowe dkk., 2006)

Karboksimetilselulosa sodium adalah garam natrium dari

polikarboksil eter selulosa, mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak

lebih dari 9,5% natrium (Na) dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

CMC-Na berupa serbuk atau granul, berwarna putih sampai krem, dan

bersifat higroskopik. CMC-Na mudah terdispersi dalam air membentuk

larutan koloidal, tidak larut dalam aseton, etanol (95%), eter dan toulen.

CMC-Na mampu menyerap air dalam jumlah tinggi (>50%) pada

20

lingkungan yang kelembabannya tinggi. Larutan CMC-Na dalam air stabil

pada pH 2-10. Pada pH<2 larutan CMC-Na akan mengalami presipitasi,

sedangkan pada pH>10 akan terjadi penurunan viskositas secara

signifikan. Umumnya, CMC-Na akan memiliki stabilitas dan viskositas

yang optimum pada pH 7-9 (Rowe, 2006).

CMC-Na biasa digunakan untuk meningkatkan viskositas, sebagai

pengikat, disintegran dan penstabil emulsi. Selain itu, CMC-Na juga

digunakan dalam perekat, plester, dan patch kulit sebagai mukoadhesif dan

untuk menyerap cairan luka atau air dan keringat pada permukaan kulit

(Hooton, 2009).

b. Karbopol

Gambar 3. Struktur karbopol 940 (Rowe dkk., 2006)

Karbopol (carboxy polymethilene) memiliki rumus molekul C10-C30

alkyl acrylate cross polymer. Karbopol juga dikenal dengan nama

karbomer, akritamer, polimer asam akrilat, dan lain-lain. Karbopol

berbentuk serbuk hablur putih, sedikit berbau khas, dan higroskopis

sehingga perlu disimpan dalam wadah tertutup baik. Karbopol larut dalam

air hangat, etanol, dan gliserin (Rowe dkk., 2006).

Karbopol merupakan polimer dari asam akrilik yang berikatan

silang dengan eter dari pentaeritritol dengan berat molekul 104,400 gmol-1

.

21

Karbopol merupakan basis gel yang kuat, sehingga penggunaannya hanya

diperlukan dalam jumlah yang sedikit, yakni sekitar 0,5-2,0%.

Karbopol didispersikan ke dalam air membentuk larutan asam yang

keruh kemudian dinetralkan dengan basa kuat seperti NaOH,

trietanolamin, atau dengan basa anorganik lemah (contoh : NH4OH),

sehingga akan meningkatkan konsistensi dan mengurangi kekeruhan

(Rowe dkk., 2006). Karbopol dapat melekat dengan baik pada kulit karena

memiliki gugus karboksilat yang membentuk ikatan hidrogen dengan

jaringan biologis (Jones dkk., 2007).

c. Propilen glikol

Gambar 4. Struktur Propilen Glikol (Rowe dkk., 2006)

Propilen glikol atau 1,2-dihidroksipropana, 2-hidroksipropanol,

metil etilen glikol, metil glikol dan propan-1,2-diol memiliki rumus

molekul C3H8O2. Propilen glikol berupa larutan jernih atau sedikit

berwarna, kental, dengan rasa agak manis. Propilen glikol memiliki berat

molekul 76,09 g/mol, larut dalam kloroform, etanol, gliserin, dan air.

Propilen glikol sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup baik dan suhu

rendah, karena sifatnya yang higroskopis dan tidak stabil pada suhu tinggi.

Pada suhu tinggi dan di tempat terbuka propilen glikol cenderung

mengoksidasi, menghasilkan produk seperti propionaldehida, asam laktat,

asam piruvat, dan asam asetat (Weller, 2009).

22

Propilen glikol stabil secara kimia bila dikombinasikan dengan

etanol, gliserin, atau air, namun terjadi inkompatibilitas dengan bahan

yang mengoksidasi, seperti kalium permanganat. Propilen glikol berfungsi

sebagai pengawet, antibakteri, disinfektan, humektan, plasticizer, pelarut,

stabilizer untuk vitamin dan water-miscible cosolvent (Weller, 2009).

d. Metil paraben

Gambar 5. Struktur Metil Paraben (Rowe dkk., 2006)

Metil paraben atau metal ester asam 4-hidroksibenzoat, metal p-

hidroksibenzoat, Nipagin M, dan Uniphen P-23 mengandung tidak kurang

dari 99,0% dan tidak lebih dari 100,5% C8H8O3 (BM : 152,15 g/mol),

dihitung terhadap zat yang dikeringkan. Metil paraben berbentuk hablur

atau serbuk tidak berwarna, atau kristal putih, tidak berbau atau berbau

khas lemah yang mudah larut dalam etanol dan eter, praktis tidak larut

dalam minyak, dan larut dalam 400 bagian air (Rowe dkk., 2006).

Metil paraben banyak digunakan sebagai bahan pengawet dan

antimikroba dalam kosmetik, produk makanan, dan sediaan farmasi.

Golongan paraben mempunyai aktivitas antimikroba berspektrum luas dan

efektif pada rentang pH yang luas, serta paling efektif melawan kapang

23

dan jamur. Pada sediaan topikal umumnya metil paraben digunakan

dengan konsentrasi antara 0,002-0,3 % (Haley, 2009).

e. NaOH

Natrium hidroksida mengandung tidak kurang dari 95,0% dan tidak

lebih dari 100,5% alkali total, dihitung sebagi NaOH, mengandung

Na2CO3 tidak lebih dari 3,0%. Natrium hidroksida berwarna putih atau

praktis putih, keras, rapuh, dan menunjukkan pecahan hablur. Jika terpapar

di udara, akan cepat menyerap karbon dioksida dan lembab. Massa

melebur, berbentuk pelet kecil, serpihan atau batang atau bentuk lain.

Kelarutan natrium hidroksida adalah mudah larut dalam air dan dalam

etanol (Anonim, 2014).

9. Spektrofotometer ultraviolet-visible

Spektrofotometri UV-Visible adalah suatu teknik analisis dengan

pengukuran panjang gelombang maupun intensitas sinar ultraviolet dan sinar

tampak yang dapat diabsorbsi oleh sampel untuk melakukan transisi

elektronik. Energi cahaya yang diabsorbsi oleh suatu atom atau molekul akan

menyebabkan tereksitasinya elektron pada kulit terluar ke tingkat energi yang

lebih tinggi sesuai dengan panjang gelombang cahaya yang diserap. Gugus

atau atom yang bertanggung jawab untuk menyerap sinar ultraviolet dan sinar

tampak disebut kromofor (Gandjar & Rohman, 2007).

Konsentrasi analit di dalam larutan sampel dapat ditentukan dengan

mengukur absorbansi pada panjang gelombang tertentu dengan menggunakan

hukum Lambert-Beer. Sinar ultraviolet berada pada panjang gelombang 200-

24

400 nm sedangkan sinar tampak berada pada panjang gelombang 400-800

nm. Jika absorbansi suatu seri konsentrasi larutan diukur pada panjang

gelombang, suhu, kondisi pelarut yang sama, dan absorbansi masing – masing

larutan diplotkan terhadap konsentrasinya maka suatu garis lurus akan

teramati sesuai dengan persamaan :

A = εbc

Keterangan : A = absorbansi larutan

ε = absorptivitas molar

b = tebal kuvet

C = konsentrasi larutan

10. Iritasi akut dermal

Iritasi adalah gejala inflamasi yang terjadi pada kulit atau membran

mukosa segera setelah perlakuan berkepanjangan atau berulang akibat kontak

dengan bahan kimia tertentu, misalnya alkali kuat, asam kuat, pelarut, dan

deterjen (Tranggono & Latifah, 2007). Iritasi akut merupakan iritasi yang

terjadi di tempat kontak yang umumnya terjadi pada sentuhan pertama.

Dalam kasus iritasi akut ini, gejala iritasi kulit akan pulih kembali apabila

kontak dengan zat iritan tersebut dihentikan. Beberapa faktor yang

mempengaruhi tingkat keparahan iritasi kulit diantaranya adalah konsentrasi

iritan, kondisi permukaan kulit, dan lamanya bahan bersentuhan dengan kulit

(Nasution, 2012).

Gejala umum yang timbul saat terjadi iritasi diantaranya adalah rasa

panas dan kemerahan (eritema) akibat peristiwa dilatasi pembuluh darah pada

daerah yang kontak dengan iritan. Selain itu, gejala lain yang dapat timbul

25

saat iritasi adalah edema yang terjadi karena perbesaran plasma yang

membeku pada daerah yang terluka, dan dipercepat dengan adanya jaringan

fibrosa yang menutupi daerah tersebut (WHO, 2005).

Parameter dalam pengamatan iritasi kulit dapat dibedakan menjadi

parameter kualitatif dan kuantitatif. Parameter kualitatif berupa gejala klinis

yaitu eritema dan edema yang terjadi, sedangkan parameter kuantitatif adalah

Indeks Iritasi Primer (IIP).

Uji iritasi akut dermal adalah suatu uji pada hewan (kelinci albino)

untuk mendeteksi efek toksik yang muncul setelah pemaparan sediaan uji

pada dermal selama 3 menit sampai 4 jam. Tujuan uji iritasi akut dermal

adalah untuk menentukan ada/tidaknya reaksi iritasi pada kulit serta untuk

menilai dan mengevaluasi karakteristik suatu zat apabila terpapar pada kulit

(BPOM RI, 2014). Prinsip uji iritasi akut dermal adalah pemaparan sediaan

uji dalam dosis tunggal pada kulit hewan uji dengan area kulit yang tidak

diberi perlakuan berfungsi sebagai kontrol.

Hewan uji yang digunakan adalah kelinci albino jantan atau betina

yang sehat dan dewasa, berat sekitar 2 kg dan memiliki kulit yang sehat.

Sekurang-kurangnya 24 jam sebelum pengujian, bulu hewan harus dicukur

pada daerah punggung seluas lebih kurang 10 x 15 cm atau tidak kurang 10%

dari permukaan tubuh untuk tempat pemaparan sediaan uji. Dosis yang

digunakan untuk bahan uji berupa cairan adalah sebanyak 0,5 mL, sedangkan

untuk bahan berupa padatan adalah sebanyak 0,5 gram yang dilarutkan dalam

suatu pelarut misalnya minyak nabati atu air. Sediaan uji kemudian dioleskan

26

pada area 2x3 cm2 kulit hewan uji yang telah dicukur, lalu ditutup kasa dan

direkatkan dengan plester yang bersifat non-iritan. Setelah sediaan uji

dibiarkan selama 4 jam, residu sediaan uji segera dihilangkan menggunakan

air atau pelarut lain (BPOM RI, 2014).

Reaksi kulit terhadap senyawa uji kemudian diamati secara subjektif

pada 1 jam, 24 jam, 48 jam, dan 72 jam setelah senyawa uji dipaparkan pada

kulit hewan uji. Reaksi iritasi yang diamati adalah adanya eritema dan edema

pada jaringan. Skoring dilakukan dengan sistem numerik dan kesimpulan

akhir Indeks Iritasi Primer (IIP) dievaluasi sesuai prosedur OECD Guideline

for The testing of Chemicals, Acute Dermal Irritational/Corrossion (OECD,

2002). Selain itu, hewan yang menunjukkan tanda-tanda kesakitan atau

penderitaan yang parah harus dikorbankan sesuai dengan prosedur

pemusnahan hewan dan semua pengaruh zat toksik terhadap kulit, seperti

defatting of skin dan pengaruh toksisitas lainnya serta berat badan harus

dijelaskan dan dicatat. (BPOM RI, 2014).

27

F. Landasan Teori

Senyawa THPGV-0 dapat disintesis dengan cara hidrogenasi senyawa

PGV-0 menggunakan katalis Pd/C 10%. Hidrogenasi pada PGV-0 (karbonil α,β

tak jenuh) akan menghasilkan senyawa THPGV-0 (karbonil α,β jenuh). Perubahan

struktur PGV-0 menjadi THPGV-0 dapat diamati secara langsung berdasarkan

perubahan warna kuning oranye menjadi tidak berwarna. Selain dihasilkan

THPGV-0, dalam hidrogenasi PGV-0 dihasilkan senyawa lain yang merupakan

hasil sampingan hidrogenasi PGV-0, sehingga perlu dilakukan isolasi THPGV-0

agar dapat dipisahkan dari produk samping lainnya dan dilakukan rekristalisasi

untuk mendapatkan produk yang murni (Simbara, 2009).

THPGV-0 merupakan senyawa metabolit aktif dari PGV-0 yang

mempunyai aktivitas antioksidan lebih baik daripada PGV-0 dan vitamin E karena

memiliki daya tangkap terhadap radikal DPPH dan nilai Ferric Reducing

Antioxidant Power (FRAP) lebih besar daripada PGV-0 dan vitamin E (Simbara,

2009). Untuk memudahkan penggunaannya, THPGV-0 selanjutnya

diformulasikan dalam sediaan topikal yaitu gel, karena bentuk sediaan gel lebih

mudah digunakan dan mempunyai daya sebar yang baik, serta memiliki warna

bening sehingga akan meningkatkan kenyamanan dalam penggunaannya. Secara

ideal, basis dan pembawa gel harus mudah diaplikasikan pada kulit, tidak

mengiritasi, dan nyaman digunakan. Sifat fisik sediaan gel dipengaruhi oleh basis

gelnya. Karbopol akan menghasilkan gel yang jernih dengan viskositas yang

tinggi (Allen, 2002), sementara CMC-Na akan menghasilkan gel yang lembut,

elastis, dan memberikan viskositas yang stabil, namun menghasilkan gel yang

28

tidak jernih dan daya sebar yang kurang baik (Zatz & Kushla, 1996; Rowe dkk.,

2006; Erawati dkk., 2005). Penggunaan basis kombinasi karbopol dan CMC-Na

diharapkan dapat menghasilkan gel dengan sifat fisik optimum karena dapat

menggabungkan kelebihan dari masing-masing basis gel dan dapat saling

menutupi kekurangannya. Penelitian Faharvian (2016) menghasilkan formula gel

menggunakan kombinasi basis karbopol dan CMC-Na yang mempunyai sifat dan

stabilitas fisik gel yang baik.

THPGV-0 merupakan senyawa antioksidan yang dapat berperan sebagai

tabir surya karena kemampuan antioksidan atau penangkap radikal bebas yang

dapat berkompetisi dengan molekul target yang akan dirusak oleh sinar UV dan

mengurangi efek yang merugikan akibat paparan sinar UV (Black, 1990). Selain

itu, adanya gugus fenolik pada THPGV-0 dapat menyerap energi sinar UV

sehingga dapat meningkatkan efektivitasnya sebagai tabir surya untuk mencegah

efek yang merugikan akibat radiasi UV pada kulit (Svobodova dkk., 2003). Oleh

karena itu, diperkirakan sediaan gel antioksidan yang mengandung senyawa

THPGV-0 dapat digunakan sebagai antioksidan dan tabir surya yang poten.

Sediaan gel mempunyai kandungan air yang tinggi yang akan

meningkatkan hidrasi pada lapisan stratum corneum. Hidrasi dari lapisan stratum

corneum akan meningkatkan elastisitas dan permeabilitasnya sehingga akan

mempermudah penetrasi obat. Selain itu, kandungan air yang tinggi pada sediaan

transdermal dengan pembawa gel dapat mengurangi iritasi pada kulit (Swarbrick

& Boylan, 1995). Selain itu, THPGV-0 merupakan senyawa turunan kurkumin

yang tidak bersifat mengiritasi pada kulit karena beberapa penelitian menunjukkan

29

sediaan topikal dengan kandungan kurkumin terbukti tidak menimbulkan reaksi

iritasi pada kulit (Pradipta, 2014).

G. Hipotesis

1. Formulasi gel THPGV-0 dengan kombinasi basis karbopol dan CMC-Na

akan menghasilkan gel dengan sifat fisik yang baik.

2. Gel THPGV-0 diduga tidak menimbulkan reaksi iritasi akut dermal pada

kelinci.

3. Gel THPGV-0 diduga mempunyai nilai SPF tinggi yang diuji secara in vitro.