TOKSIKOLOGIAsas Umum Toksikologi Oleh : Drs Wiratmo,Apt

PendahuluanToksikologi : ilmu yang mempelajari aksi berbahayanya zat kimia atas sistem biologi. - Obyek : antaraksi zat kimia /syw asing dgn sistem biologi - Perhatian : pengaruh berbahayanya

Pendahuluanracun Pemejanan (exposure)Kondisi2 antaraksi sel/jaringan sasaran tempat aksi

pengaruh (efek) berbahaya wujud sifat

peristiwa timbulnya pengaruh berbahaya/efek toksik racun atas manusia : 1. Pemejanan dengan racun 2. Absorpsi di tempat pemejanan 3. Racun/metabolit terdistribusi ke tempat aksi 4. Antaraksi antara racun/meabolit dengan komponen penyusun sel sasaran atau reseptor 5. Sederetan peristiwa biokimia dan biofisika berikutnya 6. Timbul pengaruh/efek toksik dengan wujud dan sifat tertentu.

Ketoksikan suatu senyawa ditentukan oleh: 1. Keberadaan (kadar dan lama tinggal ) syw atau metabolit di temapt aksi 2. Keefektifan antaraksi (mekanisme reaksi). Asas toksikologi : 1. Kondisi pemejanan dan kondisi MH (aneka ragam faktor yg mempengaruhi ketoksikan) 2. Mekanisme aksi (penyebab timbulnya efek) 3. Wujud dan sifat efek ( respon tubuh thdp ketoksikan + tolok ukur kualitatif) Tolok ukur kuantitatif : kekerabatan antara kondisi pemejanan dan wujud.

Toksikokinetika RacunRacun (syw induk) Intravaskuler ekstravaskuler Absorpsi

Sirkulasi darahDistribusi Tempat aksi Sel ssrn/R eliminasi

metabolisme

ekskresi

Efek toksik

metabolit toksik

M.tak.toksik

Nasib racun di dalam tubuh : 1. Dua kemungkinan masuknya racun yakni intravaskuler (langsung masuk, tersebar,terdistribusi ke cairan/jaringan tbh) dan ekstravaskuler (tdk lgsg masuk, diluar pemblh drh, mll absorpsi dl). 2. Masuk sirkulasi, distribusi, antaraksi (reversible atau irreversible) antara racun sbg syw utuh dgn sel sasaran/R. 3. Metabolisme mjd metabolit. Sifat metabolitnya tak toksik atau toksik (lbh polar drpd syw induk).

keefektifan absorpsi menentukan kecepatan dan kadar/jmlh racun yg ada di sirkulasi sistemik Keefektifan distribusi : kecept dan kadar/jmlh yg ada di tempat aksi. Keefektifan eliminasi : kadar/jmlh racun dan lama tinggal racun di tempat aksi. Tahap absorpsi, distribusi dan eliminasi disebut fase toksikokinetik. Yg bertanggungjwb thd efek toksik : syw induk dan metabolit.

absorpsiAbsorpsi : perpindahan racun dr tempat pemejanan, melintasi membran dan masuk ke dalam sirkulasi darah. Membutuhkan waktu dan jarak (kecepatan) kecepatan absorpsi menentukan ketoksikan. Proses pelintasan membran biologi (lipidnya amfipatik) sbg penyaring semipermeabel syw racun ttt yg dpt melintasi membran.

Mekanisme pelintasan membran : Filtrasi membran Perpindahan searah gradien kadar Racun mol kecil Etanol dan urea Difusi pasif Membran tdk ikut aktif dlm pelintasan Ada gradien kadar, syw larut lipid, bentuk tak terionkan

Difusi aktif Membran ikut aktif (carier, energi metabolik) Syw endogen, unsur hara, syw mirip syw endogen, barbagai ion Fluorourasil (analog urasil), ion timah (syw beracun yg mencemari mknan)Difusi dipermudah Memerlukan carier, tdk memelukan energi metabolik (searah gradien) Syw endogen, unsur hara (vit B12), syw mirip syw endgn Fagositosis dan pinositosis Mkx absorpsi partikel padat Uranium padat, abses

Tempat absorpsi (kulit, paru, sal.cerna) Kulit Secara berkesinambungan terpajani oleh xenobiotika dan mpy permukaan yg luas Absorpsi tdk mudah krn ada sistem sawar (lap.permukaan kulit yg berupa sel mati, pasok/suplai darah yg jelek, sel terluar epidermis dipadati oleh keratin). Syw yg larut lipid spt pelarut organik

Paru-paru Terhirupnya udara yang tercemar ol racun Absorpsi cepat dan efisien (permukaan luas, pasok drh yg bagus, sawar antara udara dlm alveolus dan aliran darah hy setipis 2 membran) Racun larut lipid spt pelarut organik (dif.pasif) Bentuk larutan/partikel padat (pinositosis/fagositosis) Ukuran partikel akan menentukan keberadaanya baik dlm bentuk ersimpan ataupun terabsorpsi (timah D 0,25m, uranium D 3m / < ginjal)

Saluran cerna Bentuk tak terionkan, larud lipid, ketahanan thd keasaman lambung, enzim lambung + usus, flora usus. Perbedaan pH dlm sal cerna racun yg berbeda kemungkinan diabsorpsi dlm daerah yg berbeda di sepanjang sal.cerna. Hendersen Haselbach asam lemah lambung, basa lemah usus halus asam lemah usus halus krn adanya pengaruh alir darah dan pH plasma Kurang larut lipid sulit diabsorpsi bkn berarti tdk membahyakan tdk hy dr takaran tetapi juga dari potensinya. Pengaruh asam, enzim dan flora zat beracun dpt diubah mjd syw baru yg ketoksikannya berbeda dgn zat induknya ( bisa ular enzim pencernaan)

Distribusi : proses perpindahan racun dr drh ke sesuatu tempat di dlm tubuh. Biofase (tempat antaraksi) tdk berada dlm sirkulasi darah ttp di jar ttt untk menimbulkan ketoksikan racun tdk hy melintasi 1 membran saja ttp banyak. Sblm sampai ke jar.ttt, racun berada dlm cairan di sktr jar. Faktor pKa racun, kompartemen cairan, koef.partisi lipid/air, ikatan protein, mekanisme transport, kcptn aliran drh mempengaruhi penyebaran racun yg terdistribusi ke dlm cairan tubuh.

Kaitan antara kadar racun dlm plasma dan luas penyebarannya dlm tubuh = parameter Vd = volume cairan kemana sesuatu racun akhirnya terdistribusi. Untuk mengetahui luas penyebarannya di dlm tubuh. Vd (l) = dosis (mg) : kadar racun-plasma. Contoh : Vd 2L (BB 50kg) tersebar di plasma (4%) Vd 30L (BB 50kg)tersebar ke seluruh cairan tubuh (60%) Mrpk besaran semu : vol tdk sepenuhnya menggambarkan luas penyebaran sesungguhnya, harga hy ditetapkan berdasarkan kadar racun di dlm tubuh.

tempat distribusi : jaringan, hati + ginjal, lemak, sawar otak, sawar plasenta Jaringan Menumpuk di tempat aksi (CCl4 sel/jaringan hari nekrosis), tdk menumpuk di tmpt aksi (timah, distribusi terpusat tulang; gejala keracunan dlm jar.lunak). Gudang penyimpanan : kompartemen dimana racun terpusatkan (prot.plasma, hati, ginjal, lemak, tulang). Sbg mekanisme perlindungan : mencegah penumpukan racun dlm kadar tinggi pd tempat toksik. Ttp juga memperpanjang eliminasi keluar tubuh shg penganggulannya lbh sulit.

Hati dan ginjal Gudang penyimpanan racun yg poten, punya kapasitas yg tinggi utk mengikat zat kimia berkaitan dgn tempat eliminasi

Lemak Dpt sbg gudang krn banyak zat organik yg msk tbh sgt lipofil shg penetrasi ke dlm sel dan pengambilan oleh jaringan dpt berlangsung dgn cepat

Metabolisme : perubahan hayati (biotransformasi) zat kimia toksik mjd sesuatu metabolit yg scr kimia berbeda dgn zat kimia induknya. Makna : 1. Zat kimia mengalami perubahan struktur mll mkx rx ttt. 2. Perubahan struktur mengakibatkan perubahan sifat fisika kimai zat induk. 3. Bentuk ubahannya disebut metabolit, punya sifat fisika kimia yg berbeda dgn zat induk. 4. Perubahan sifat menyebabkan metabolit memiliki kelarutan dlm air/lipid, avinitas dgn jar/tmpt aksi, aktv intrinsik yg berbeda dgn zat induk. 5. Hasil bersih = perubahan biokimia = perubahan ketoksikan zat induk

Tempat metabolisme : hati (utama), ginjal, usus, kelenjar kelamin, plasenta. Jalur metabolisme : fase I dan fase IIFase I : Reaksi fungsionalisasi Reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis Memberikan struktur kimia yg diperlukan u.rx metabolisme fase II Enzim : sitokrom P-450 mikrosomal Jika xenobiotika py struktur yg sesuai dgn rx metabolisme fase II maka tdk mll rx transformasi fase I

Fase II : Reaksi konjugasi glukoronidasi, sulfatasi, glutation. Rx biosintetik : syw asing/metabolik dr fase I scr kovalen berikatan dgn mol endogen ttt yg polar (asam glukoronat, sulfat, glutation), menghasilkan konjugat yg lbh polar dan kurang larut dlm lipid/mudah terionkan dlm pH fisiologi.Racun pangan metabolit I metabolit II FI F II ekskresi Lipofil hidrofil (terionkan)

ekskresiEkskresi : perpindahan xenobiotika dr sirkulasi darah ke organ ekskresi.. Jalur : - Ginjal ke dlm urin (penting) - Ke dlm empedu - Dlm udara yg terhisap paru - Dlm sal.cerna, usus, keringat, cairan lain.

Ginjal Menerima 25% curah jantung mampu menyaring maupun terpejani xenobiotika dlm jmlh yg besar. Ekskresi melibatkan salah satu dr 3 mekanisme : 1. Filtrasi dari darah mll pori glomerolus Syw BM < 60000) Derajat ikatan antara xenobiotika dgn protein mempengaruhi kcptn filtrasi. 2. Difusi dari aliran darah ke dlm tubulus dpt tjd reabsorpsi pasif/aktif. Pasif : koef partisi lipid/air tinggi, tak terionkan pd pH cairan tubuh. racun basa ekskresi bila urin bersifat asam, sebaliknya penting untuk terapi keracunan.

contoh : keracunan fenobarbital (sedative, asam lemah pKa 7,2) merubah keasaman urin mjd lbh alkalis dgn + sodium bikarbonat --. Kenaikan persentasi bentuk tak terionkan cpt diekskresi. 3. Transport aktif ke dlm cairan tubuler.