Kejang demam: Mekanisme dan hubungan terhadap epilepsiPenelitian yang dilakukan mengenai kejang demam telah didorong oleh dua teka-teki besar : pertama, bagaimana kejang demam paling sering terjadi pada manusia dihasilkan oleh demam belum diketahui penyebabnya. Kedua , studi epidemiologi memiliki terkait kejang demam berkepanjangan dengan perkembangan epilepsi lobus temporal , namun apakah kejang demam yang lama atau berulang menyebabkan epilepsi lobus temporal tetap belum terselesaikan. untuk menyelidiki pertanyaan-pertanyaan ini , model dari ( kompleks ) kejang demam yang lama dikembangkan pada tikus kecil dan tikus dewasa, memungkinkan pemeriksaan mekanistik hubungan penyebab potensial demam dan kejang, dan hubungan antara kejang demam dan epilepsi limbik. Meskipun model mengandalkan hipertermia , itu

ditemukan bahwa sekresi hipertermia -induced mediator demam endogen termasuk interleukin - 1 , yang memberikan kontribusi untuk generasi ini ' demam ' kejang . Selain itu, berkepanjangan kejang demam eksperimental memicu epilepsi pada sepertiga dari hewan . Investigasi dari

mekanisme epileptogenesis ini menunjukkan bahwa ekspresi ion tertentu ( HCN ) saluran dan sinyal endocannabinoid , mungkin terlibat . Ini dapat memberikan target obat baru untuk intervensi dalam proses epileptogenik .

pendahuluan

Kejang demam (KD), umumnya didefinisikan sebagai kejang yang terjadi selama demam , dan tanpa infeksi invasif sistem saraf pusat yang jelas ( CNS ), adalah jenis yang paling umum dari kejadian kejang pada bayi dan anak-anak [ 1 ] . KD berlangsung kurang dari 10 [ 2,3 ] atau 15 menit [ 4 ] belum dihubungkan dengan epilepsi lanjutan atau defisit kognitif pada penetitian prospektif atau retrospektif [5-7 ] . Namun, konsekuensi dari KD berkepanjangan , salah satu bentuk dari KD kompleks, kontroversial [ 2,8 ] . Penelitian retrospektif telah menghubungkan riwayat KD berkepanjangan dan epilepsi lobus temporal ( TLE ) [ 9-12 ] . Namun, penelitian prospektif gagal untuk melibatkan KD berkepanjangan sebagai kandidat kuat untuk menyebabkan TLE [ 13 ]. Jika KD berkepanjangan bertanggung jawab atas timbulnya TLE , maka ada dorongan yang kuat untuk mencegahanya . Pencegahan kejang ini akan lebih efektif apabila mengetahui demam seperti apa yang dapat membangkitkan kejang. Hal ini berkaitan untuk memahami patofisiologi KD, dan perdebatan atas hasil klinis KD berkepanjangan ini memberikan dorongan untuk mengembangkan pada hewan percobaan untuk kejang ini. Percobaan tersebut memungkinkan pemeriksaan secara langsung dari mekanisme potensial untuk bangkitan dan akibat serangan kejang ini, dengan menggunakan peralatan penelitian lengkap.

Bagaimana demam bisa menimbulkan kejang?

Kejang demam berlangsung pad a umur yang spesifik , tahap tertentu dari perkembangan otak [ 14,15 ] (lihat Tabel 1 untuk mekanisme bangkitan kejang demam) . Kejang familial dalam beberapa kasus dan sporadis pada orang lain , elemen genetik dan lingkungan berkontribusi terhadap bangkitan kejang. Kontribusi lingkungan , yaitu peningkatan suhu otak (hipertermia) untuk bangkitan kejang , telah menjadi jelas dari percobaan model binatang, di mana hipertermia menyebabkan kejang pada hampir semua mencit dan tikus. Hal ini menunjukkan bahwa genetik tidak selalu diperlukan untuk induksi kejang seperti [ 17-20 ] . Sebaliknya, fakta bahwa strain tikus yang berbeda memiliki variasi suhu yang diperlukan untuk menghasilkan kejang ( suhu kejang - threshold , [ 21 ] ), sangat menyiratkan bahwa latar belakang genetik mungkin mempengaruhi kerentanan untuk menimbulkan kejang demam ( meskipun saat suhu cukup tinggi , semua strain teruji mengembangkan kejang ) .

Beberapa gen terlibat dalam kejadian kejang demam , termasuk coding saluran sodium , [ 22,23 ] , reseptor GABAA [ 24-26 ] , dan interleukin [ 27,28 ]. Selain itu , interaksi antara beberapa gen mungkin berkontribusi terhadap terjadinya kejang ini dengan cara yang lebih kompleks .

Peningkatan suhu otak itu sendiri mengubah banyak fungsi saraf , termasuk beberapa saluran ion yang sensitif terhadap suhu [ 29,30 ] . Ini harus mempengaruhi menembak neuronal dan probabilitas menghasilkan aktivitas neuronal disinkronisasi besar , yaitu kejang . Hebatnya , hipertermia yang dipicu oleh overdosis dari obat-obatan atau mandi air panas sering memicu kejang pada anak-anak [ 31 ] , menunjukkan bahwa peningkatan suhu otak mungkin cukup untuk menghasilkan bangkitan kejang . Seyogyanya, demam melibatkan , di samping peningkatan suhu otak, juga proses inflamasi termasuk sekresi sitokin di perifer serta di otak [ 32,33). ditemukan bahwa demam dan hipertermia menunjukkan mekanisme umum untuk memprovokasi kejang : Demam-provokasi , pirogen , interleukin - 1 berkontribusi untuk membangkitkan demam dan , sebaliknya , demam memicu sintesis sitokin di dalam hippocampus [ 34-37 ]. Selain itu , interleukin - 1 , telah terbukti meningkatkan rangsangan saraf melalui glutamat dan GABA [ 38 ] . In vivo , mekanisme aksi interleukin - 1 sebagai agen provokator dalam peningkatkan serangan kejang [ 38 ] . Untuk mendukung peran penting bagi endogen interleukin - 1 dalam episode kejang demam telah didapatkan dari studi percobaan pada tikus yang tidak memiliki reseptor untuk sitokin ini . diperlukan suhu yang lebih tinggi untuk memicu kejang demam dalam tikus [ 21 ] , dan interleukin - 1 memicu kejang pada tikus dewasa dan tikus bila diberikan langsung ke otak [ 21 ] . Selain itu, dengan menggunakan lipopolisakarida ( LPS ) , racun bakteri , untuk menginduksi pelepasan endogen interleukin - 1 1 pada hewan pengerat, menurunkan ambang untuk asam kainic , dan menggabungkan LPS dengan dosis rendah hasil asam kainic dalam kejang [ 39,40 ] .

Mungkin perlu dicatat bahwa etiologi demam infeksi tertentu , dan secara khusus HHV6 mempengaruhi kemungkinan bangkitan kejang demam [41,42 ] . Akhirnya , hipertermi menginduksi hiperventilasi dan alkalosis telah diusulkan sebagai elemen penting dari bangkitan kejang demam (lihat di tempat lain dalam masalah ini ) . Seperti yang dijelaskan di tempat lain [ 43 ] , alkalosis otak telah diperlihatkan untuk memprovokasi rangsangan saraf [ 44,45 ] , dan berkontribusi dalam patofisiologi kejang dalam percobaan di mana masa laten antara demam dan kejang mempunyai onset yang panjang ( 30 menit; [ 46 ] ) . Hebatnya , kondisi manusia yang berhubungan dengan alkalosis berat , termasuk berkepanjangan menangis dan stenosis pilorus bayi , yang tidak terkait dengan bangkitan kejang

Jenis kejang apa yang dipicu oleh demam?

Pada anak-anak , kejang diprovokasi oleh demam . kejang demam klasik pendek dan kurang fenomena motor yang mengarah ke asal fokus . Dengan kata lain, kejang demam sederhana tidak melibatkan gerakan terbatas pada anggota badan tunggal atau unilateral. Namun, pada anak-anak, terjadinya kejang demam mungkin tidak dikenali sebelum evolusi gerakan motorik , sehingga komponen awal halus dari kejang mungkin terlewatkan (Lihat Neville B, tempat lain dalam masalah ini ). Secara khusus , penangkapan perilaku , kebingungan , terlihat bingung atau perubahan kesadaran mungkin terlewatkan. Ini mungkin menunjukkan asal-usul kejang pada sistem limbik - Daerah otak yang paling rentan terhadap serangan .

Pada percobaan tikus, perilaku dan EEG timbulnya kejang dapat lebih mudah didefinisikan , dan jelas berasal dari sirkuit limbik : perilaku kejang awal tikus dewasa atau mencit melibatkan gerakan menahan, dan pembekuan ini dikaitkan dengan hilangnya tanggap terhadap rangsangan lingkungan. Tahap selanjutnya terdiri dari Otomatisasi oral, sebagai khas untuk manusia limbik dan kejang tikus [47]. Khususnya , sedangkan EEG recoding praktis tidak tersedia untuk onset kejang demam pada anak-anak , EEG jejak dari tikus dengan kejang demam eksperimental menyarankan onset kejang ini dalam amigdala dan hipokampus . Dengan demikian , yang menyertai Racine tahap 0-3 penyebaran kejang perilaku , rekaman elektroda bipolar dari amigdala , hipokampus dan korteks menunjukkan lonjakan - kereta di hipokampus dan amigdala dengan semakin peningkatan amplitudo [ 20,48,49 ]

Apakah kejang demam yang lama mencetuskan epilepsi?

Bukti yang luar biasa dari percobaan manusia dan hewan menunjukkan bahwa hasil pendek kejang demam yang singkat tidak berbahaya. Namun, apakah kejang demam berkepanjangan dan status demam epileptikus menyebabkan epilepsi lebih sulit untuk diselesaikan . Umumnya , calon evaluasi epidemiologis telah memberikan sedikit bukti untuk epileptogenesis [2,4,8, meskipun mereka melihat lagi skala waktu telah menunjukkan peluang peningkatan untuk perkembangan epilepsi [ 50-53 ] . Sebaliknya , analisis retrospektif telah menghubungkan sejarah yang kompleks , dan terutama kejang demam berkepanjangan untuk epilepsi lobus temporal [ 9-12 ] menyarankan potensi kontribusi kejang demam untuk epileptogenesis .Data yang bersifat tidak konsisten ini mempromosikan penggunaan percobaan hewan , untuk mempelajari masalah ini lebih lanjut .Dalam percobaan hewan kejang demam berkepanjang , kejang diinduksi pada otak tikus yang normal

( misalnya , [ 17-21,39,40,45,48,54-57 ] ) , atau pada hewan yang telah diintimidasi sebelumnya [ 58 ,59 ] . Penelitian awal menggunakan model eksperimental kejang demam berkepanjangan pada tikus dewasa tanpa faktor predisposisi atau genetik atau dipaksakan , pengamatan intermiten dan perekaman EEG dilakukan pada siang hari [ 20 ] , dan tidak menunjukkan terjadinya kejang spontan pada tikus yang mengalami kejang demam eksperimental . Baru-baru ini , nokturnal simultan rekaman video - EEG menunjukkan bahwa kejang ini menyebabkan limbik ( TLE ) dalam ~ 30 % dari hewan coba [ 60 ] . Selain itu, antar - ictal debit epilepti - bentuk tercatat di 15 ( 88,2 % ) dari hewan-hewan ini terkena kejang demam eksperimental berkepanjangan . tidak satupun EEG ( > 400 jam tercatat ) maupun perilaku kontrol normothermic dan kontrol hyperthermic , bahwa riwayat hipertemi tapi siapa kejang bisa dicegah , menunjukkan setiap kelainan [ 43,60 ] . Studi ini mendukung sifat epileptogenik dari demam berkepanjangan kejang [ 43,60 ].bagaimana bisa kejang demam yang berkepanjangan mencetuskan epilepsi?

Mekanisme status epileptikus atau kejang demam berkepanjangan dapat berkontribusi terhadap perkembangan epilepsi lobus temporal masih belum diketahui. Penggunaan hewan coba mungkin memberikan beberapa informasi bermanfaat dalam konteks ini juga. Percobaan lebih lanjut kejang demam menyebabkan cedera neuronal sementara [19]. Menariknya, kerusakan neuron yang terletak di penyaluran sel yang hilang dan gliosis ditemukan pada manusia dengan mesial temporal sclerosis ( MTS ) . Namun, neuron yang terlibat tidak mati , karena didukung oleh banyknya neuronal [ 19,60,61 ] , dan apoptosis akut tidak diamati bahkan setelah 60 menit lama kejang [ 19 ] . Neurogenesis juga tidak diamati setelah kejang ini [ 56,61-63 ] , dan serat berlumut sprouting sangat minim [ 61 ] dan tidak mungkin menjadi sumber dari proses epileptogenik .

Beberapa perubahan molekuler dan fungsional terjadi setelah eksperimen berkepanjangan

kejang demam , dan dapat menyediakan mekanisme untuk kejang - membangkitkan hippocampal hyperexcitability [ 20,64,65 ] . Spektrum penuh dari perubahan molekul yang disebabkan oleh kejang pada model hewan sedang diteliti , namun sudah terbukti perubahan yang menetap dalam ekspresi gen tertentu seperti saluran ion dan reseptor endocannabinoid [ 55 ] .

Kejang demam berkepanjangan eksperimental cepat menyebabkan berubahnya sinyal kalsium dalam neuron hippocampal , melalui pembentukan saluran AMPA kalsium - permeabel tanpa subunit GluR2 [ 66 ] . perubahan rute masuknya kalsium telah terbukti dipromosikan oleh jumlah yang signifikan dari cascades intraseluler , yang berpuncak pada perubahan ekspresi gen [ 67-69 ] . satu Konsekuensinya adalah perubahan ekspresi saluran ion yang mengatur sifat-sifat Ih , arus kationik hyperpolarization yang terrpicu memberikan kontribusi untuk pemeliharaan potensial membran neuronal , osilasi subthreshold dan integrasi dendritik [ 46,65 ]. Perubahan Ih dipromosikan tergantung pada frekuensi Rebound depolarisasi dalam menanggapi masukan hyperpolarizing , yang ditambah setelah kejang [ 64,65 ] . Pada tingkat molekuler , perubahan Ih muncul dari hasil ekspresi aktivasi hyperpolarisasi saluransiklik nukleotida - gated ( HCN ) yang melakukan saat ini . Penurunan ekspresi HCN1 iso form diamati , serta peningkatan pembentukan HCN1/HCN2 saluran heteromerik , yang mana > 200 % lebih tinggi di regio CA1 hippocampus pada hewan mengalami kejang demam berkepanjangan dibandingkan dengan kontrol [ 49,70 ] . Relevansi

perubahan dalam saluran HCN dan Ih epileptogenesis manusia tidak jelas , tetapi ekspresi saluran HCN1 diketahui dirubah dan juga pada hippocampi dihilangkan dari pasien dengan epilepsi lobus temporal dan mesial temporal sclerosis, sering dengan riwayat kejang awal kehidupan [ 71 ] . Hal ini menunjukkan bahwa ekspresi saluran HCN dipengaruhi pula pada epilepsi lobus temporal manusia .Demikian pula , mungkin akan berspekulasi bahwa mutasi pada saluran gen HCN yang akan mengubah Ih harus ditemukan pada individu dengan epilepsi .

Perubahan kedua dipicu oleh percobaan lebih lanjut kejang demam yang ditingkatkan banyak rangsangan, telah terlibat merubah sinyal endocannabinoid. Pada dasarnya, kejang meningkatkan jumlah presynaptic jenis bisa-nabinoid 1 reseptor, yang meningkat retrograde penghambatan pelepasan GABA, meningkatkan banyak rangsangan [55]. Diusulkan bahwa banyak perubahan ekspresi gen yang tetap berlangsung akan ditemukan setelah percobaan kejang demam, dan mungkin kejang demam berkepanjangan pada manusia. potensinya, mekanisme pengaturan umum akan mendorong perubahan ini, dan perubahan yang dihasilkan dari rangsangan saraf intrinsik dan respon neuron masukan jaringan akan memberikan kontribusi pada keadaan bangkitan rangsangan berlebih terkait dengan kejang spontan.Ringkasan

Kejang diprovokasi oleh demam yang umum, dan mengajar kita tentang mekanisme generasi kejang awal kehidupan. Sedangkan kejang demam sederhana adalah jinak, patofisiologi kejang demam harus dipelajari sehingga kejang berkepanjangan dan konsekuensi potensi mereka akan lebih mudah dimengerti. Hewan model menawarkan harapan menyediakan mekanisme untuk kejang demam sederhana dan berkepanjangan, serta memungkinkan pemahaman tentang proepileptogenic \ konsekuensi dari kejang demam berkepanjangan.