BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom antibodi antifosfolipid ( Antiphospholipid syndrome =APS) adalah

gangguan yang ditandai antibodi multiple yang berbeda yang timbul bersama antibodi

antifosfolipid dengan trombosis arteri dan vena. APS dikenal juga sebagai sindrom

Hughes. (1)

Trombosis telah diketahui secara luas sebagai salah satu penyebab morbiditas dan

mortalitas kehamilan. Di Indonesia, tombosis berperan dalam tingginya angka kematian

ibu. APS adalah penyebab utama trombosis dalam kehamilan yang bertanggung jawab

atas morbiditas dan mortalitas janin serta ibu seperti preeklampsia, pertumbuhan janin

terhambat, kematian janin dalam rahim, persalinan preterm dan bahkan gangguan proses

implantasi mudigah ke dalam endometrium. (2)

Ada dua macam antibodi antifosfolipid yang telah dikenal yaitu : Lupus

Anticoagulant ( LA ), dan Anticardiolipin Antibody ( ACA ). Sedangkan klasifikasi APS

terdiri dari APS tanpa penyebab lain disebut sebagai APS primer, sedangkan APS karena

penyakit lain seperti SLE dinamakan APS sekunder. (1,3)

Berdasarkan sejarah antibodi antifosfolipid ditemukan pertama kali pada pasien

yang mempunyai test sipilis positif tanpa tanda-tanda infeksi, kemudian gangguan

pembekuan ditemukan pada 2 pasien dengan SLE pada tahun 1952. Pada tahun 1957,

ditemukan hubungan antara abortus berulang dan APS yang dikenal sekarang dengan

Lupus Antikoagulan. Tahun 1983, Dr. Graham Hughes membuktikan adanya hubungan

antara antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan vena. (1)

1

Frekuensi pada populasi umum tidak diketahui, namun antibodi-antibodi APS

dapat ditemukan 50 % pada penderita SLE dan sekitar 1 – 5 % pada populasi orang

sehat. Pada penelitian lain frekuensi ACA cenderung meningkat pada orang tua. Pada

literatur yang terbaru didapatkan APS pada penderita SLE 34 – 42 %. Pada penelitian

100 pasien dengan trombosis vena dan tidak menderita riwayat SLE, 24 % memiliki

ACA dan 4 % mempunyai LA. (4)

2

BAB II

PATOGENESIS

Dalam kehamilan, morbiditas dan mortalitas yang dihubungkan dengan APS

terutama disebabkan olegh reaksi autoimun (trombosis) pada jaringan pembuluh darah

plasenta. Manifestasi kinik APS terjadi akibat adanya trombosis dan emboli yang tersebar

pada pembululuh darah besar dan kecil yang menyebabkan keleinan multidimensi berupa

iskemia dan infark jaringan, stroke, penyakit jantung koroner pada sisi maternal dan

ancaman abortus, gangguan tumbuh kembang janin hingga kematian maternal.(5)

Mekanisme trombosis karena antibodi antifosfolipid dalam kehamilan belum

diketahui secara pasti, namun yang jelas membran fosfolipid mempunyai banyak fungsi

dan bekerja setiap saat sehingga tidak mengherankan bila suatu waktu dapat menjadi

antigen. Istilah ‘sindrom’ masih dipakai untuk kondisi klinik tersebut dan bukan disease.

(6,7)

Ada beberapa mekanisme yang diduga dapat menyebabkan trombosis tersebut,

antara lain penurunan produksi prostasiklin. Pada sel endotel pembuluh darah terjadi

metabolisme asam arakidonat melalui cyclooxigenase pathway untuk menghasilkan

prostasiklin. Sebaliknya terjadi metabolisme asam arakidonat untuk menghasilkan

tromboksan A2 (TXA2), pada sel-sel platelet. Prostasiklin merupakan vasodilator yang

poten dan menghambat agregasi platelet, sedangkan tromboksan berefek sebaliknya.

Dengan demikian penurunan prostasikin oleh karena kerusakan endotel berpotensi

menimbulkan trombosis melalui agregasi platelet dan vasokontriksi pembuluh darah (6,7)

3

Berbagai mekanisme yang dapat diduga adalah antara lain penurunan protein C

yang teraktivasi, peningkatan pelepasan tissue factor, penurunan anti trombin III,

penurunan fibrinolisis dan peningkatan agregasi platelet. (6)

Protein C diaktivasi pada membran endotel oleh kompleks trombin dan suatu

glikoprotein yaitu trombomodulin. Reaksi ini termasuk reaksi yang tergantung dari

adanya fosfolipid dan kalsium. Diduga antibodi antifosfilipid merintang reaksi ini.

Protein C teraktivasi ini dan dibantu dengan adanya protein S sebagai ko faktor akan

menghambat kerja dari factor VIIIa dan Va dalam sistim pembekuan darah sehingga akan

menurunkan pembentukan trombin. Dengan demikian bila terjadi penurunan protein C

teraktivasi maka akan menimbulkan trombosis. (6,7)

Hipotesis mutakhir mengaitkan antibodi antifosfolipid dengan annexin V atau

placental anticoagulant protein-1, suatu regulator dan inhibitor koagulasi alamiah di

plasenta. Anneksin V berikatan dengan fosfolipid di permukaan membran sel yang

bermuatan negatif (anion), sehingga mencegah terikatnya faktor-faktor pembekuan darah

yang tergantung fosfolipid anionik. Namun pada sindrom antibodi antifosfilipid, antibodi

antifosfolipid menggantikan anneksin V di permukaan membran sehingga jalur koagulasi

tidak tercegah dan terjadilah trombosis. (7)

4

Tabel 1. Patogenesis dan patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam kehamilan

Kondisi sel Reaksi imunologi Efek biologi sel Gejala klinik

Ag-Ab Aktifasi Sistem Molekul Fungsi

Sel cedera-GPIAntibodi aPLFosfatidil-serinAnnexin-V

Trombofilik

Non-trombotik (inflamasi)

Koagulasi intravaskuler

Sitokin

Eiscosanoid

Adhesi molekul

X-ase Protrombonase

IL-3, VEGF

Prostaglandin, tromboxanIntegrins, Cadherins

Formasi trombosis

Proliferasi trofoblasInvasi trofoblasVasospasme vaskuler

Kegagalan implantasi, Abortus dini,Kematian mudigah / janinPertumbuhan janin terhambatPreeklampsiaSolusio plasentaAsfiksia neonatorumLahir hidup normal

Sel sehat 2-GPIAntibodi aPLAnnexin-VFosfatidil- serin

Non-trombotik (normal/ inflamasi)

- - - Lahir hidup normal

GEJALA KLINIK

Gejala klinik pada APS adalah : (4,8)

1. Kematian janin, didefinisikan sebagai abortus spontan tiga kali atau lebih dengan

tidak lebih dari satu kelahiran hidup, atau kematian janin trimester II atau III yang

tidak jelas penyebabnya.

2. Trombosis arteri atau vena, strok dan insufisiensi arteri yang tidak jelas

penyebabnya.

3. Autoimmun trombositopenia.

4. Manifestasi pada kulit seperti sianosis perifer, livido retikularis, ulkus kaki,

gangren jari-jari.

5. Artritis non erosif yang melibatkan dua atau lebih sendi perifer dengan penyebab

yang tidak jelas.

6. Serositis, dapat berupa pleuritis atau efusi pleura, perikarditis atau efusi

perikrdial, yang penyebabnya tidak jelas.

5

7. Kelainan ginjal, berupa proteinuri 0,5 gr/hari.

8. Kelainan neurologik, termasuk kejang dan psikosis yang tidak diketahui

penyebabnya.

9. Kelainan hematologi berupa Anemia hemolitikdengan retikulosis, Leukopeni

kurang dari 4000/mm³ minimal dua kali pemeriksaan, limfopeni kurang dari

1500/mm³, trombositopeni kurang dari 100.000/mm³, yang penyebabnya tidak

dapat dijelaskan.

DIAGNOSIS

Karena sulitnya membuat kriteria APS, maka ditetapkan suatu konsensus

internasional awal di Sapporo, Jepang pada tanggal 10 Oktober 1998. Terdapat 2 kriteria

untuk membuat diagnosis APS yaitu kriteria klinik dan kriteria laboratorik. (9)

Dalam kriteria klinik ada tidaknya trombosis vaskuler merupakan hal pertama

yang perlu dilihat. Setelah itu riwayat kehamilan sebelumnya. Sebagai kriteria

laboratorik, digunakan IgG dan IgM ACA atau LA. Diagnosis APS ditegakkan apabila

terdapat minimal satu kriteria klinik dan satu kriteria laboratorik. (9)

Kriteria klinik (9)

1. Trombosis vaskuler

Ditemukan satu atau lebih serangan trombosis arterial, vena atau pembuluh

kecil di jaringan atau organ.

6

2. Morbiditas kehamilan

a. Satu atau lebih kematian janin tanpa sebab pada usia gestasi 10

minggu tanpa kelainan morfologik janin yang ditemukan dengan

pemeriksaan USG atau visualisasi langsung, atau

b. Satu atau lebih persalinan preterm pada usia gestasi 34 minggu

yang disebabkan oleh preeklampsia berat atau eklampsia atau

insufisensi plasenta berat, atau

c. Tiga atau lebih abortus spontan berturut-turut pada usia gestasi 10

minggu, tanpa dijumpai kelainan anatomik dan hormonal maternal

serta tidak ditemukan kelainan kromosom paternal dan maternal.

Kriteria laboratorik : (9)

1. Pemeriksaan Anticardiolipin Antibody (ACA)

Ditemukan ACA isotipe IgG dan/atau IgM di dalam darah dengan kadar

sedang atau tinggi pada 2 kali pemeriksaan dengan interval waktu 6

minggu menggunakan pemeriksaan standar ELISA untuk b2-glycoprotein I

– dependent anticardiopilin antibodies.

2. Pemeriksaan Lupus Anticoagulant (LA)

Ditemukan LA di dalam plasma pada 2 kali pemeriksaan dengan interval

waktu 6 minggu, yang berdasarkan panduan the International Society on

Thrombosis and Hemostasis ditetapkan melalui tahapan pemeriksaan :

a. Uji penyaring koagulasi bergantung fosfolipid yang memanjang,

seperti activated partial tromboplastin time ( APTT), kaolin clotting

7

time, dilute Russel’s viper venom time, dilute prothrombin time,

textarin time.

b. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring tidak dapat

diperbaiki dengan pemberian plasma normal rendah trombosit.

c. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring dapat dikoreksi

atau dipersingkat dengan pemberian fosfolipid berlebihan.

d. menyingkirkan penyebab koagulai lainnya seperti inhibitor

faktor VIII dan heparin.

PENANGANAN

Hingga kini etiologi APS belum diketahui, sehingga dasar pengobatan semata

berdasarkan upaya mengatasi simtomatik yang terjadi akibat kelainan autoimun ini.

Berbagai variasi pengobatan telah dilakukan termasuk penggunaan kortikosteroid dosis

tinggi, heparin (baik unfractionized maupun low molecular weight /LMV heparin)

maupun imunoglobulin intravena (IVIG). Pengobatan tersebut sering dikombinasikan

dengan asam salisilat dosis rendah (low dose aspirin / LDA). Pengamatan metaanalisis

dari variasi pengobatan tersebut telah dikaji atas aspek keberhasilan mengatasi berbagai

komplikasi obstetrik seperti keberhasilan memperoleh bayi lahir hidup, risiko

pertumbuhan janin terhambat, preeklamsia berat, kematian janin intrauteri, risiko

perawatan neonatal intensif dan frekuensi persalinan dengan bedah sesaria.(5)

Penatalaksanaan kehamilan dengan APS pada dasarnya meliputi penatalaksanaan

dalam kehamilan (pemeriksaan antenatal), persalinan dan masa nifas, dengan tujuan

melakukan pemantauan pada risiko terjadinya trombosis, gangguan sirkulasi utero

plasenter dan penentuan saat persalinan yang adekuat.(10,11) Penatalaksanaan secara

8

profesional dan adekuat memerlukan penanganan tim multidisiplin yang meliputi bidang

spesialisasi penyakit dalam ( khususnya konsultan hematology ), spesialis obsteri

( khususnya konsultan fetomaternal ), dan spesialis pediatri ( khususnya konsultan

perinatologi ). (10)

Kunjungan Antenatal

Setiap wanita dengan APS, idealnya memperoleh konseling prakonsepsi terhadap

risiko yang akan diperoleh selama kehamilan dan persalinan. Konseling juga

meningatkan risiko kelainan kongenital janin akibat pemberian obat-abatan selama

kehamilan bagi dan janin maupun pada bayi masa perinatal. (9,10)

Pemeriksaan kehamilan dalam trimester pertama dan kedua dilakukan setiap dua

minggu, dan setelah itu setiap minggu mulai kehamilan 32-34 minggu, dimana terjadi

peningkatan risiko terjadinya trombosis pada pengobatan yang tidak adekuat. (10,11)

Kesejahteraan dan pertumbuhan janin diamati dengan melakukan pengukuran

tinggi fundus uteri, deteksi denyut jantung janin maupun pemeriksaan ultrasonografi

untuk mendeteksi adanya pertumbuhan janin terhambat, kelainian kongenital yang

didapat oleh perjalanan penyakit maupun akibat prosedur pengobatan yang diberikan. (10)

Penilaian kesejahteraan janin dilakukan dengan pengukuran nilai profil biofisik

(Mascola dan Repke, 1997), dimana pada APS tanpa komplikasi dimulai pada usia

gestasi 32 – 34 minggu, sedangkan dengan komplikasi pada umur kehamilan 24 – 25

minggu. (10)

9

Pengobatan Medikamentosa

Heparin

Heparin tidak melewati sawar plasenta, sehingga digunakan pada kehamilan

untuk pencegahan proses pembentukan tromboemboli vaskuler. Dosis heparin

disesuaikan hingga dicapai keadaan tidak terjadi kekambuhan proses trombosis, yaitu

apabila ditemukan nilai INR ( the International Normalized Ratio ) 2,6 (Petri, 1997) atau

antara 2,0 – 3,0 ( Boda dkk, 1998; Kher, 1999; Hirsh dkk, 2001). (10,11)

Ada dua jenis heparin yaitu : (10-12)

a. Unfractionated heparin (UHF)

b. Low molecular weight heparin (LMWH)

Penggunaan UHF diketahui berkaitan dengan risiko terjadinya osteporosis sebesar

5 – 15 %, dibandingkan kasus osteoporosis dengan pemakaian LMWH sebesar 0,2 %

dalam kehamilan (Kher, 1999). Penggunaan heparin dapat meningkatkan tercapainya

persalinan pada kehamilan aterm yaitu 73 % pada pemakaian UHF dan 88 % pada

pemakaian LMWH (Boda dkk,1998). (10,11)

Aspirin

Dosis rendah aspirin 60 – 100 mg/hari efektif untuk pengobatan sindrom antibodi

antifosfilipid melalui penurunan rasio tromboksan-prostasiklin dan penurunan resistensi

protein C (Blumenfed dan Brenner, 1999). (10,11)

Kombinasi heparin (UFH) dosis 10.000-26.000 U/hari dan aspirin 81 mg/hari

meningkatkan keberhasilan kehamilan mencapai 70-80%, bahkan mencapai lebih dari

90% pada pemakaian LMWH dan aspirin (10,11)

10

Glukokortikoid

Pemberian kortikosteroid prednison dengan / tanpa heparin dalam jagka panjang

dihubungkan dengan meningkatnya morbiditas maternal, dimana terdapat peningkatan

kejadian preeklampsia, ketuba pecah dini. (9,10)

Penggunaan kortikosteroid sebaiknya dibatasi pada pemakaian jangka pendek,

misalnya untuk perangsangan pematangan alveoli dan vaskuler paru apabila pemeriksaan

kesejahteraan janin mempertimbangkan janin untuk terminasi persalinan pada usia

preterm, atau apabila ditemukan komplikasi lain seperti ketuban pecah, dengan

memberikan glukokortikoid betametason dosis sekali 12 mg/hari/im atau deksametason

2 x 6 mg/hari/oral selama 4 hari. (10)

Pengobatan lainnya

Penggunaan Imunoglobulin intravena (IVIG) digunakan untuk pencegahan

perburukan janin melalui penekanan kadar ACA dan LA. Dosisnya adalah 400mg/kg

selama 5 hari setiap bulan menunjukkan keberhasilan kehamilan 62-79%. (1,10)

Suplemen kalsium (kalsium karbonat dosis 2000mg/hari) serta vitamin D disertai

senam ringan, sebaiknya tetap diberikan selama pengobatan dengan heparin. Demikian

pula pemberian asam folat 5-10mg/hari dianjurkan untuk pencegahan neural tube defect.

Anti malaria, gold-terapi dan kemoterapi (seperti metotrexate) hanya diberikan

bila dijumpai penyerta SLE pada kehamilan dengan sindrom antibodi antifosfolipid yang

tidak responsif pada pengobatan diatas. (10)

11

Persalinan dan Pengawasan Masa Nifas pada Sindrom Antibodi Antifosfilipid

Segera setelah inpartu, pemberian heparin harus dihentikan, dan proses persalinan

diawasi. Apabila ada indikasi terminasi kehamilan perabdominam, maka pemberian

LMWH harus diganti dua hari sebelumnya dengan UFH dosis 5000-10.000 unit yang

dihentikan 6-8 jam sebelum tindakan pembedahan. Apabila hanya digunakan LMWH,

tindakan pembedahan dilakukan 24 jam setelah pemberian dosis terakhir (10)

Pada masa post partum, Heparinisasi dilanjutkan sampai 4-6 jam lagi untuk

mencegah terjadinya sindrom post partum ( flare-up) yang dapat memicu terjadinya

trombosis sistemik dengan penyulit kegagalan organ multiple. Pemberian antikoagulan

dihentikan secara bertahap untuk mencegah risiko tromboemboli dalam tiga bulan

pertama post partum. (9)

12

BAB III

PENUTUP

Sindroma antifosfolipid merupakan kelainan imunologik dengan etiologi yang

belum diketahui dan telah menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas janin.

Pemahaman konsep patofisiologi antifosfolipid dalam kehamilan merupakan pedoman

untuk melakukan pendekatan diagnosis, prevensi dan terapeutik secara komprehensif

sehingga penatalaksanaan kehamilan risiko tinggi ini dapat memberikan hasil yang

memuaskan.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Levine JS, Rauch J, Branch DW. Anti-phospholipid syndrome. N Engl J Med 2002;346:752–63.

2. Pierangeli SS, Gharavi AE, Harris EN. Experimental thrombosis and antiphospholipid antibodies: New insights. J Autoimmun 2000;15:241-7

3. Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, Molina H, Pierangeli SS, et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med 2002;195:211–20.

4. di Simone N, Meroni PL, Del Papa N, Raschi E, Caliandro D, De Carolis S, et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum 2000;43:140–50

5. Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001;119 Suppl 1:122S–31S.

6. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, Sammaritano L, Buyon JP, Lockshin MD. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: Effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum 2001;44:1466–7.

7. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M, Silver RK, ElSayed Y, Silver RM, et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000;182:122–7

8. Pattison NS, Chamley LW, Birdsall M, Zanderigo AM, Liddell HS, McDougall J. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:1008–12.

9. Pauzner R, Dulitzki M, Langevitz P, Livneh A, Kenett R, Many A. Low molecular weight heparin and warfarin the treatment of patients with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Thromb Haemost 2001;86:1379–84.

14

10. Huong DLT, Wechsler B, Bletry O, Vauthier-Brouzes D, Lefebvre G, Piette J-C. A study of 75 pregnancies in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2001;28:2025–30

15