antivirus & antikanker

7/22/2019 Antivirus & Antikanker

http://slidepdf.com/reader/full/antivirus-antikanker 1/48

ANTIVIRUS &

ANTIKANKERLab Farmakologi

FK UNJANI



ANTIVIRUS

Pendahuluan

• Virus menyebabkan morbiditas dan mortalitas diseluruh dunia

• Virus terdiri dari: inti (asam nukleat),

kapsid, envelop

• Tidak dapat bereplikasi sendiri (obligatintraseluler)



Struktur virus



Klasifikasi

Kelompok Asam Nukleat Penyakit yang ditimbulkan

Adenovirus

Hepadnavirus

Herpervirus

PapilomavirusParvovirus

Arenavirus

Bunyavirus

Coronavirus

Influenzavirus

Paramyxovirus

Picornavirus

Retrovirus

Rhabdovirus

Togavirus

DNA

DNA

DNA

DNA

DNA

RNARNA

RNA

RNA

RNA

RNARNARNA

RNA

RNA

RNA

URTI, eye infections

Hepatitis B, cancer (?)

Genital herpes, varicella, meningoencephalitis

Papillomas (warts), cancer (?)Erythema infectiosum

Lymphocytic choriomeningitis

Encephalitis

URTI

Influenza

Measles, URTI

Poliomyelitis, diarrhea, URTI

Leukemia, AIDS

Rabies

Rubella, yellow fever



Tahapan replikasi virus

1. Penempelan pada sel inang

2. Penetrasi pada membran sel inang

3. Uncoating virus untuk melepaskan komponeninti

4. Replikasi asam nukleat inti dan translasi genom

5. Pematangan atau penyusunan virus baru6. Pelepasan virus baru



Replikasi Virus



Mekanisme kerja antiviral

1. Inhibitors of viral uncoating : amantadin dan rimantadin

2. Inhibitors of viral DNA and RNA synthesis: asiklovir,gansiklovir, foscarnet, ribavirin

3. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: zidovudin,

didanosin, zalsitabin, stavudin, lamivudin4. Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: Nevirapin

5. Protease Inhibitors: saquinavir, ritonavir, indinavir

6. Antivirus lain: idoxuridin, trifluridin, fluorourasil, interferon,

imunoglobulin



Inhibitors of viral uncoating

Amantadin dan Rimantadin

• Amantadin terkonsentrasi dalam lisosom → pH lisosommeningkat → mengganggu fusi membran

• MK: Menghambat tahap akhir uncoating virus influenza A

• Tidak efektif untuk virus influenza B karena protein M2 (tempatamantadin terikat pada virus influenza A) pada virus influenza Bsedikit

• Perubahan asam amino pada protein M2 menyebabkan resistensi

• Rimantadin mempunyai mekanisme kerja yang sama denganamantadin tetapi berbeda secara farmakokinetik



Farmakokinetik

1. Amantadin• Absorpsi lambat dari GIT• Ikatan dengan protein plasma 65%• Distribusi baik ke seluruh tubuh• Konsentrasi pada LCS: 50% dari konsentrasi serum, dan konsentrasi pada

mukus nasal sama dengan konsentrasi serum• Dieksresi melalui air susu• Eliminasi di ginjal, 90% dieksresi dalam urin• Metabolisme di hepar• Waktu paruh: 12-18 jam

2. Rimantadin• Diabsorpsi baik (>90%)• Hanya 10% dieksresi dalam urin



Inhibitors of viral DNA and RNA

synthesis

1. Asiklovir (analog guanosin sintesis)

• Antiherpesvirus

• Obat lain: famsiklovir, valasiklovir

• Harus mengalami fosforilasi (monofosfat → trifosfat ) olehthymidine kinase untuk menjadi aktif

• Thymidine kinase pada virus herpes simplek 1 dan 2 lebih sensitifterhadap asiklovir daripada thymidine kinase sel inang → asiklovirterakumulasi di dalam sel yang terinfeksi

• Perubahan pada thymidine kinase → resistensi → Foscarnet • M.K: menghambat DNA polimerase



Farmakokinetik

• Asiklovir dapat diberikan secara topikal, oral dan IV• Valasiklovir dan famsiklovir: hanya oral• Bioavailabilitas asiklovir 15-30%, valasiklovir 2x lipat• Makanan tidak mempengaruhi absorpsi• Ikatan dengan protein 10-30%

• Distribusi baik• Absorpsi perkutan rendah dan hanya terjadi pada lesi luas• Valasiklovir dimetabolisme menjadi asiklovir di hepar• Valasiklovir diabsorpsi lebih baik → konsentrasi serum lebih tinggi (3-5x dari

asiklovir)

• Famsiklovir dimetabolisme menjadi pensiklovir (metabolit aktif)• Waktu paruh asiklovir 3,3-3,8 jam• Dieksresi di urin



2. Gansiklovir ≈ asiklovir, tetapi toksik

• Diberikan secara oral atau IV

• Waktu paruh 3-4 jam• >90% dieksresi dalam urin → penyesuaian dosis pd gangguanfungsi ginjal

3. Foscarnet

• MK: menghambat DNA polimerase, RNA polimerase, danreverse transkriptase

• Efektif untuk herpesvirus, virus influenza, dan HIV

• Bioavabilitas 20%

• Hanya diberikan secara IV

• Berikatan dengan kalsium → dideposit dalam tulang

• 80-90% dieksresi di ginjal



4. Ribavirin (analog purin sintesis)

• Fosforilasi oleh adenosin kinase sel inang

• Bioavailabilitas 45%• Konsentrasi plasma setelah pemberian IV 10x

lebih besar daripada oral

• Diberikan secara inhalasi pada pengobataninfeksi virus berat

• Eliminasi terutama di hati, 30% di urin



Nukleosida Reverse Transkriptase

Inhibitor (NRTI)

1. Zidovudin

• Analog nukleosida timidin

• Efektif untuk HIV

• Difosforilasi oleh kinase

• MK:

(1) menghambat reverse transkriptase

(2) mencegah elongasi rantai DNA

• Tidak digunakan secara tunggal



Farmakokinetik

• Diberikan secara oral

• Bioavalabilitas 60%

• 40% mengalami metabolisme lintas pertama

• Ikatan dengan protein plasma: 40%

• Inaktivasi oleh glukoronidasi



2. Didanosin

• Efektif untuk HIV yang resisten terhadap zidovudin

• MK: menghambat reverse transkriptase

• Resistensi terjadi karena perubahan reverse

transkriptaseFarmakokinetik

• Sangat labil dalam suasana asam

• Bioavalabilitas: 40%• Eliminasi di ginjal



3. Zalcitabin

• MK: kompetitif inhibitor reverse transkriptase HIV dan DNAchain terminator

• Resitensi karena perubahan reverse transkriptase

• Kombinasi dengan zidovudin, zalcitabin memperlihatkan efeksinergis melawan HIV

• Diabsorpsi baik di GIT• Bioavalabilitas >80%

• Absorpsi menurun dengan adanya makanan

• Dapat menembus LCS

• Eliminasi di ginjal



4. Stavudin

• Difosforilasi menjadi senyawa aktif oleh enzim kinase• MK: menghambat reverse transkriptase dan DNA chain

terminator

Farmakokinetik• Bioavalabilitas 80-90%• Absorpsi menurun dengan adanya makanan

• Tidak dapat menembus BBB → tidak efektif untukHIV SSP• 40% dieksresi di urin



5. Lamivudin

• Difosforilasi menjadi senyawa aktif oleh enzim kinase

• MK: menghambat reverse transkriptase dan DNA

chain terminator

• Diabsorpsi baik

• Bioavalabilitas 80-90%

• Makanan tidak mempengaruhi absorpsi• Eliminasi di ginjal



Nonnukleosida Reverse

Transkriptase Inhibitor (NNRTI)

Nevirapin

• Terikat dengan reverse transkriptase

• Dapat dikombinasikan dg NRTI

• DNA polimerase manusia tidak dihambat olehnevirapin → ditoleransi dengan baik

• Diabsorpsi cepat dan distribusi baik

• Konsentrasi di LCS 40-50% dari konsentrasi serum• Metabolisme oleh sitokrom P450



Protease Inhibitor

• Saquinavir, Indinavir dan Ritonavir• Menghambat enzim proteolitik yang diperlukan untuk menghasilkan virus

HIV yang infeksius• Sinergis dengan reverse transkriptase inhibitor• Resistensi: karena pemberian tunggal atau intermitten

• Diberikan dalam kombinasi• Diberikan peroral• Absorpsi indinavir menurun 50-75% dengan makanan• Absorpsi saquinavir meningkat dengan makanan• Absorpsi ritonavir tidak dipengaruhi oleh makanan

• Waktu paruh ritonavir (3-5 jam) lebih lama dibandingkan indinavir dansaquinavir (1-2 jam)• Hanya 20% dieksresikan dalam urin, 80% dalam feses



Obat antivirus lain

Idoxuridin

• Nukleosida timidin analog

• MK: menghambat elongasi rantai DNA

• Mempengaruhi sel mamalia, teratogenik, mutagenik,imunosupresif → penggunaan terbatas hanya secaratopikal

• Digunakan untuk infeksi herpes simplek pada kornea

• Resistensi: karena menurunnya aktivitas timidin kinase



Trifluridine

• Analog pirimidin

• MK: menghambat sintesis DNA

• Tidak memerlukan timidin kinase untuk menjadi aktif• Efektif untuk virus yang resisten terhadap asiklovir atau

idoxyridin

• Hanya diberikan secara topikal, terutama sebagai

preparat mata• Absorpsi minimal



Flourourasil

• Menghambat produksi timidilat dan mengganggusintesis DNA dan RNA sel normal

• Menyebabkan defisiensi timidin dan kematian sel• Efeknya terutama pada sel yang sedang membelah

• Aktivitas antiviral karena kemampuannya untukmenghancurkan sel yang terinfeksi (warts)

• Digunakan secara topikal



Interferon

• Merupakan glikoprotein alami yang dihasilkan oleh limfosit, makrofag,fibroblast, dan sel lain

• Interferon ,, dan • MK: menghambat sintesis protein virus, menghambat penyusunan, dan

menstimulasi respon imun• Dapat melindungi sel yang tidak terinfeksi• Digunakan untuk mengobati hepatitis dan papilloma• Karena merupakan glikoprotein, farmakokinetiknya sukar dinilai• Diberikan secara IM atau SC• Efektif bila disuntikan langsung ke kondiloma• Distribusi ke seluruh tubuh• Eliminasi kompleks, melalui hati, ginjal, jantung, paru-paru, dan otot skelet

dapat menginaktivasi senyawa ini



Imunoglobulin

• Digunakan sebagai antiviral, terutama untukpencegahan infeksi

• Hepatitis B dan rabies

• Diberikan secara SC, IM dan IV

• Distribusi ke seluruh tubuh• Waktu paruh 20-30 hari



Indikasi pemberian antivirusantivirus Indikasi

Amantadin

Rimantadin

Asiklovir, valasiklovir, famsiklovir

Gansiklovir

Foscarnet

Ribavirin

Zidovudin

Didanosin

Zalsitabin

Lamivudin

Stavudin

Nevirapin

SaquinavirIndinavir

Ritonavir

Idoxuridin

Fluorourasil

Interferon

imunoglobulin

Profilaksis dan terapi Influenza A

Profilaksis dan terapi Influenza A

Infeksi herpes simpleks dan herpes zoster

CMV retinitis

CMV retinitis

Severe respiratory syncytial virus pneumonia, lassa fever

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDSinfeksi HIV, AIDS

infeksi HIV, AIDS

Infeksi kornea herpes simpleks

Condyloma acuminatum

Condyloma acuminatum, hepatitis B dan C

Profilaksis untuk hepatitis A dan B, rabies, measles, varicella



Efek samping antivirus

antivirus Efek samping Amantadin

Rimantadin

Asiklovir, valasiklovir, famsiklovir

Gansiklovir

Ribavirin

Zidovudin

Didanosin

Zalsitabin

Lamivudin

Stavudin

NevirapinSaquinavir

Indinavir

Ritonavir

GIT, CNS effects (nervousness, insomnia), anticholinergic effects

GIT, CNS effects

CNS effects (nervousness, headache), decreased renal function

Bone marrow supression, CNS effects, rash, fever

Headache, GIT, dyspnea, teratogenic

Bone marrow supression, granulocytopenia, myositis

Pancreatitis, neuropathy

Neuropathy

Bone marrow suppression, neuropathy, malaise

Neuropathy, GIT

RashDrugs-drugs interaction

Renal stones, Drugs-drugs interaction

Drugs-drugs interaction



ANTIKANKER

1. Inhibitor mitosis

a. kolkhisin

• MK: menghambat terbentuknya kumparanpembelahan sehingga terjadi inti poliploida

• Luas terapeutiknya kecil → tidak digunakan

lagi sebagai sitostatika



b. Turunan podofilin

• Etoposid dan teniposid

• Inhibitor mitosis• Indikasi: limfoma ganas, karsinoma bronkhus,

tumor otak ganas, karsinoma kandung kemih



c. Alkaloid vinca

• Vinblastin dan Vinkristin• MK: menghambat pembelahan sel dalam metafase dengan berikatan pada

tubulin• Waktu paruh vinblastin 24 jam, vinkristin 85 jam

• Eliminasi melalui empedu• Indikasi utama vinblastin: linfoma Hodgkin, limfosarkoma, tumor testis, serta

khorionepitelioma ganas• Vinkristin digunakan untuk LLA, limfoma Hodgkin dan non Hodgkin,

neuroblastoma dan tumor Wilms• Berbeda dengan vinblastin, vinkristin tidak merusak sumsum tulang, tetapi

kerja neurotoksiknya (neuropati perifer) membatasi penggunaan dosis tinggi



2. Sitostatika pengalkilasi (alkylating agent)

kerja sitostatiknya terutama didasarkan padaalkilasi asam nukleat → perubahan DNA di

beberapa tempat → reduplikasi asam nukleat

dan pembelahan sel terganggu



a. Turunan diklordietilsulfida

• Gas mustar ( diklordietilsulfida ) digunakan dalam perang dunia I,pada otopsi ditemukan kerusakan semua jaringan ygberproliferasi dgn cepat terutama sumsum tulang →kemoterapi

• Karena terlalu toksik diganti dg senyawa analognya: mustarnitrogen ( diklordietilmetilamina )

• Zat yang paling terkenal dan juga paling banyak digunakan darikelompok ini: siklofosfamid

• Dosis: 200-300mg iv atau oral setiap hari• Indikasi: limfoma Hodgkin, non Hodgkin, karsinoma

bronkhus, Ca payudara, Ca ovarium



b. Turunan etilenemin (Aziridin )• Mekanisme kerja dan indikasi sama dg

diklordietilsulfida, tetapi hasilnya tidak sebaik senyawatsb

• Dosis: 15mg iv 1-2 kali /mingguc. Busulfan • Kerja hambatan yang spesifik pada sistem mieloid• Indikasi: leukemia mieloid kronis• Dosis: 4mg/hari p.o selama beberapa bulan



d. Turunan N-Nitrosurea

• Karmustin, lomustin, dan nimustin• Dapat menembus BBB → tumor otak • Indikasi lain: limfoma Hodgkin

e. Sisplatin• MK: membuat jaringan antar untai-untai DNA → menghambat

pembelahan sel• Indikasi: Ca ovarium, Ca serviks, Ca endometrium, Ca testis, Ca

prostat, Ca kandung kemih, Ca bronkhus, karsinoma epitel pipih,

karsinoma di daerah kepala dan leher, melanoma dan sarkoma• ES: gagal ginjal ireversibel



3. Antimetabolit

• MK: mengusir secara kompetitif senyawa dasarmetabolisme alami (metabolit) atau memblokenzim → menghambat metabolisme dan

pertumbuhan sel

• Sangat tidak spesifik → toksik → pemakaian

dibatasi



a. Antagonis asam folat

• Dengan mengubah secara kimiawi asam folat, akandidapat antagonis asam folat yg mempunyai afinitasyang jauh lebih tinggi tehadap dihidrofolatreduktase

dibandingkan dengan asam folat sendiri → sintesisasam nukleat terganggu

• Metotreksat

• Indikasi: leukemia akut, khorionepitelioma dan

berbagai karsinoma, dan dipakai juga pada penyakitautoimun



b. Antagonis basa purin dan pirimidin

Analog purin: merkaptopurin, tioguanin

Analog pirimidin: fluorourasil, sitarabin

Merkaptopurin

• Bekerja secara kompetitif menghambat biosintesis purin

• Menghambat berbagai enzim a.l adenilosuksinat

sintetase dan fosforibosil-pirofosfatamido-transferase→ sintesis DNA dan RNA ditekan



Tioguanin ≈ merkaptopurin

Fluorourasil

MK: memblok timidilat sintetase →menghambat metilasi asam disoksiuridilatmenjadi asam timidilat → hambatan sintesis DNA

Sitarabin

MK: menghambat ribonukleotidareduktase

Merkaptopurin, tioguanin dan sitarabin digunakan pada leukemia akut daneksaserbasi akut leukemia kronisFluorourasil digunakan sebagai terapi paliatif

Dosis: merkaptopurin 2,5mg/kgBB/hari, tioguanin 1-2 mg/kgBB/hari,

fluorourasil 12 mg/kgBB/hari selama 5 hari, dan sitarabin 2-3 mg/kgBB/hariselama 5-6 hari



4. Antibiotika yg bekerja sitostatik Aktinomisin (daktinomisin), antrasiklin (aklarubisin,daunorubisin, doxorubisin, epirubisin), dan bleomisin

a. Daktinomisin

• Diisolasi dari Actinomycetes• Digunakan untuk terapi tumor Wilms, Rhabdomiosarkoma, danCa testis

b. Antrasiklin

• Diisolasi dari jenis Streptomyces

• MK: mempengaruhi sintesis DNA maupun RNA a.l terjadipemutusan untai tunggal dan ganda DNA yg diakibatkan olehadanya pembentukan radikal bebas

• Kardiotoksik



b.1. Aklarubisin• Diisolasi dari Streptomyces galilaeus

• Indikasi: leukemia mielositik akutb.2. Daunorubisin• Diisolasi dari Streptomyces coeruleorubidus dan peucetius • Indikasi: leukemia mielositik akut dan leukemia limfositik akutb.3. Doksorubisin ≈ daunorubisin

Indikasi: leukemia akut, limfogranolumatosis, serta berbagai karsinoma dan sarkomab.4. Epirubisin• Kardiotoksik lebih kecil dari doksorubisin• Indikasi: limfoma non Hodgkin, sarkoma, melanoma, Ca payudara ovarium, gaster,

dan rektumc. Bleomisin

• Didpt dari Streptomyces verticillus

• Karsinoma epitel pipih• Toksisitas pd sumsum tulang dan kerja imunosupresifnya relatif kecil• ES: skleroderma dan fibrosis paru



5. Hormon dan antagonis hormon

Digunakan pd tumor yg pertumbuhannya tgt pd hormon (Caprostat, Ca payudara, Ca uterus)

a. Hormon hipotalamus

• Analog GnRH : buserelin dan leuprorelinasetat• Digunakan untuk Ca prostat

• Keuntungan dibanding estrogen: feminisasi <<<, komplikasiCV ↓

• Dosis buserelin 0,5mg sc sehari 3X selama 7 hari• Dosis leuprorelinasetat 0,2mg setiap hari

• ES: libido ↓, impotensi, perubahan kulit dan mukosa



b. Estrogen

• Dulu digunakan untuk Ca prostat

• ES: komplikasi CV (retensi air, tromboemboli,

insufisiensi jantung, infark jantung),ginekomastia, keluhan lambung, dan kholestasis

• Indikasi lain: Ca payudara pd pasien usia lanjut

yg mengalami menopause 5 th atau lebih



c. Antiestrogen• Indikasi: Ca payudara dg reseptor hormon (+), Ca korpus yg resisten

progerteron• Remisi 55-60%• Tamoksifen dan aminoglutetimida

Tamoksifen

• MK: memblok kerja perifer estrogen dg cara berikatan dg reseptor estrogen• Pd pemberian p.o: absorpsi lambat• Eksresi melalui empedu• Dosis 20-40mg /hari• ES: ggn GIT, sakit kepala, pruritus, retensi air, perdarahan pd vagina,

trombositopenia



Aminoglutetimida

• MK: menghambat biosintesis hormon steroid

• Absorpsi p.o cepat

• Eksresi di ginjal

• Dosis 4 X 250mg (ditambah 2X20mg kortisol)

• ES: lesu, pusing, ataksia, nausea, eksantema



d. Senyawa androgen

• Indikasi: Ca payudara

• Turunan androgen yg mempunyai kerjamenghambat tumor yg sama kuat dg testosterontetapi kerja androgen jauh lebih kecil : drostanolo-

propionat dan testolakton

• Keuntungan: maskulinisasi <<<



e. Antiandrogen

• Ca prostat

• Siproteronasetat dan flutamida

• Dosis 750mg

• ES: ginekomastia, ggn CV, nausea, nafsu makan

↓, libido <<, produksi sperma <<, kerusakanhati



f. Hormon korteks adrenal

• Kerja antiproliperatif

• Leukemia akut dan sub aku pd anak-anak danleukemia kronis pd dewasa

• Kombinasi dg sitostatika lain

antivirus & antikanker

Documents