Antikoagulan

Obat-obat antikoagulan menghambat perkembangan dan pembesaran bekuan. Seharusnya

sudah jelas berdasarkan nama kelompok ini bahwa obat-obat ini bekerja dengan mengganggu

fase koagulasi hemostatis. Penggolongan obat-obatan ini yaitu :

a. Golongan heparin, mencakup senyawa-senyawa yang diberikan secara parenteral

( heparin dan heparin berbobot rendah) dan senyawa-senyawa yang diberikan secara oral

( warfarin dan dikumarol),

b. Inhibitor thrombin langsung

c. Lain-lain.

Terapi antikoagulan memberikan profilaksis terhadap thrombosis vena dan arteri. Obat-obat

ini tidak dapat melarutkan bekuan yang telah terbentuk, tetapi dapat mencegah atau

memperlambat perluasan bekuan yang sudah ada. Senyawa-senyawa ini berguna untuk

mencegah thrombosis vena dalam dan embolisme paru. Terapi antikoagulan pada pasien-pasien

fibrilasi atrium telah mengurangi resiko embolisme sistemik dan stroke.

a. Warfarin

Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K-yang berperan dalam

pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Ia bekerja di hati dengan

menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursomya. Karena waktu paruh dari

masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu

protrombin sudah memanjang. Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi

deplesi keempat faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu

beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk bukan

terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi. Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap

trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti

efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan,

penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Farmakokinetik :

Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.

Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.

Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.

Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.

Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.

Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik :

99% terikat pada protein plasma terutama albumin.

Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.

Indikasi :

Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi

atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik

setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas

berasal dari problem jantung.

Kontraindikasi .

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh

dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood

dyscrasias dll.

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker,

kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon, kuinolon,

sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin,

sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat,

karbamazepin dll.

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria,

dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.

Hati -hati :

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati bila

digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat melewati

plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI

dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.

Dosis :

Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum

pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek

puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara

umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis

sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis

inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik. Setelah tercapai,

interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita

terhadap obat. Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.

b. Heparin

Heparin adalah bahan alami yang diisolasi dari mukosa intestinum porcine atau dari paru-paru

sapi. Obat bekerja sebagai anti koagulan dengan mempotensiasi kerja anti trombin III (AT-III)

membentuk kompleks yang berafinitas lebih besar dari AT -III sendiri, terhadap beberapa faktor

pembekuan darah, termasuk trombin, faktor IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla. Oleh karena itu heparin

mempercepat inaktifasi faktor pembekuan darah. Heparin biasanya tidak mempengaruhi waktu

perdarahan. Waktu pembekuan memanjang bila diberikan heparin dosis penuh, tetapi tidak

terpengaruh bila diberikan heparin dosis rendah. Heparin dosis kecil dengan AT-III

menginaktifasi faktor XIIIa dan mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil. Penggunaan

hefarin dimonitor dengan memeriksa waktu tromboplastin parsial (aPTT) secara berkala.

Penggunaan heparin untuk stroke akut masih diperdebatkan. Belum ada uji klinis yang

memberikan hasil yang konklusif. American Heart Association merekomendasikan "

penggunaan heparin tergantung pada preferensi dokter yang menanganinya. Harus dimengerti

bahwa penggunaan heparin bisa tidak memperbaiki hasil akhir yang diperoleh pada penderita

stroke iskemik akut ". Heparin dapat diberikan secara IV atau SK. Pemberian secara IM tidak

dianjurkan karena sering terjadi perdarahan dan hematom yang disertai rasa sakit pada tempat

suntikan. aPTT dimonitor ketat agar berkisar 1,5 kali nilai kontrol. Tujuan terapi adalah

meminimalkan resiko transformasi infark menjadi perdarahan dan memaksimalkan

pengurangan resiko serangan ulang. Penderita dengan infark luas (baik secara klinis maupun

basil CT -scan kepala) mempunyai resiko besar untuk mengalami transformasi tersebut,

sehingga pemberian heparin sebaiknya ditunda.

Farmakokinetik :

Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah pemberian SK

Kadar puncak dalam plasma: 2 – 4 jam setelah pemberian SK

Waktu paruh : 30-180 menit.

Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna, harns diberikan secara

parenteral.

Metabolisme : terutama di hati dan sistem retikuloendotelial (SRE) ; bisa juga di ginjal

Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati daD SRE.

Farmakodinamik : terikat pada protein plasma secara ekstensif.

Indikasi :

Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi tromboembolik. Profilaksis trombosis

serebral pada evolving stroke (masih diteliti).

Kontraindikasi :

hipersensitif terhadap heparin, trombositopeni berat, perdarahan yang tidak terkontrol.

Interaksi obat :

antikoagulan oral, aspirin, dextran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin, dipiridamol,

hidroksiklorokuin, digitalis, tetrasiklin, nikotin, anti histamin, nitrogliserin.

Efek samping :

perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan, hematom, ulserasi, menggigil, demam, urtikaria,

asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala, mual, muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark

miokard, emboli paru, stroke, priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada

tungkai. Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan dapat

menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan.

Dosis :

dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis evolving stroke. Pada

pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000 U tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau

sampai penderita sudah dapat dimobilisasi (mana yang lebih lama). Bila diberi IV, sebaiknya

didrips dalam larutan Dekstrose 5% atau NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/jam. Hindari

pemberian dengan bolus. Sesuaikan dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal).

Pada anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan sebesar 100

U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan infus.

Trombolitik

Ini merupakan perbedaan penting yang harus diketahui untuk penggunaan klinis obat-

obat tersebut. Fibrinolisis adalah proses pemecahan fibrin yang menyatukan bekuan. Peristiwa

tersebut dimulai dengan aktivasi plasminogen menjadi plasmin. Aktivasi plasminogen normalnya

diinisiasi oleh activator plasminogen. Obat-obat trombolitik adalah activator plasminogen.

Obat-obat anti trombolitik telah terbukti melisiskan bekuan dalam arteri-arteri dan vena-

vena dan membentuk kembali perfusi jaringan. Senyawa-senyawa ini digunakan untuk

penanganan embolisme paru, thrombosis vena dalam, dan tromboembolisme arteri. Obat-obat

trombolitik terbukti sangat berguna untuk penanganan serangan jantung akut yang disebabkan

oleh suatu bekuan dalam arteri koroner.

Singkatnya, Penggunaan obat anti trombotik bertujuan mempengaruhi proses trombosis

atau mempengaruhi pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang melibatkan platelet

dan fibrin. Obat anti platelet bekerja mencegah perlekatan (adesi) platelet dengan dinding

pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet lainnya, yang merupakan langkah awal

terbentuknya trombus. Obat anti koagulan mencegah pembentukan fibrin yang merupakan bahan

esensial untuk pembentukan trombus. Obat trombolitik mempercepat degradasi fibrin dan

fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah.

Anti Agregasi Trombosit (Anti Platelet)

Anti trombosit (anti platelet) adalah obat yang dapat menghambat agregasi trombosit sehingga

menyebabkan terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem

arteri. Beberapa obat yang termasuk golongan ini adalah aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol,

dekstran, tiklopidin, prostasiklin ( PGI-2 ). Obat anti trombosit yang telah terbukti efektifitasnya

dalam pencegahan stroke maupun penyakit yang mengalami agregasi trombosit adalah :

a. Aspirin (asetosal, asam asetil-salisilat).

Aspirin bekerja mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan enzim

cyclic endoperoxides. Aspirin juga menghambat sintesa tromboksan A-2 (TXA-2) di dalarn

trombosit, sehingga akhirnya menghambat agregasi trombosit. Aspirin menginaktivasi enzim-

enzim pada trombosit tersebut secara permanen. Penghambatan inilah yang mempakan cara kerja

aspirin dalam pencegahan stroke dan TIA (Transient Ischemic Attack). Pada endotel pembuluh

darah, aspirin juga menghambat pembentukan prostasiklin. Hal ini membantu mengurangi

agregasi trombosit pada pembuluh darah yang rusak. Penelitian akhir-akhir ini menunjukkan

bahwa aspirin dapat menurunkan resiko terjadinya stroke, infark jantung non fatal dan kematian

akibat penyakit vaskular pada pria dan wanita yang telah pernah mengalami TIA atau stroke

sebelumnya.

Farmakokinetik :

Mula kerja : 20 menit -2 jam.

Kadar puncak dalam plasma: kadar salisilat dalarn plasma tidak berbanding lurus

dengan besamya dosis.

Waktu paruh : asam asetil salisilat 15-20 rnenit ; asarn salisilat 2-20 jam tergantung

besar dosis yang diberikan.

Bioavailabilitas : tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH

lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya.

Metabolisrne : sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna absorbsi dan

didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma,

hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru.

Ekskresi : dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta

konyugasi metabolitnya.

Farmakodinamik :

Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya ; pemberian bersama antasida

dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan dan absorbsinya. Sekitar

70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma.

lndikasi :

Menurunkan resiko TIA atau stroke berulang pada penderita yang pernah menderita iskemi otak

yang diakibatkan embolus. Menurunkan resiko menderita stroke pada penderita resiko tinggi

seperti pada penderita tibrilasi atrium non valvular yang tidak bisa diberikan anti koagulan.

Kontra indikasi .

hipersensitif terhadap salisilat, asma bronkial, hay fever, polip hidung, anemi berat, riwayat

gangguan pembekuan darah.

lnteraksi obat:

obat anti koagulan, heparin, insulin, natrium bikarbonat, alkohol clan, angiotensin -converting

enzymes.

Efek samping:

nyeri epigastrium, mual, muntah , perdarahan lambung.

Perhatian!

Tidak dianjurkan dipakai untuk pengobatan stroke pada anak di bawah usia 12 tahun karena

resiko terjadinya sindrom Reye. Pada orang tua harus hati- hati karena lebih sering menimbulkan

efek samping kardiovaskular. Obat ini tidak dianjurkan pada trimester terakhir kehamilan karena

dapat menyebabkan gangguan pada janin atau menimbulkan komplikasi pada saat partus. Tidak

dianjurkan pula pada wanita menyusui karena disekresi melalui air susu.

Dosis :

FDA merekomendasikan dosis: oral 1300 mg/hari dibagi 2 atau 4 kali pemberian. Sebagai anti

trombosit dosis 325 mg/hari cukup efektif dan efek sampingnya lebih sedikit. Perhimpunan

Dokter Spesialis Saraf merekomendasikan dosis 80-320 mg/hari untuk pencegahan sekunder

stroke iskemik.

b. Tiklopidin

Tiklopidin adalah inhibitor agregasi platelet yang bekerja menghalangi ikatan antara platelet

dengan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP (Adenosin Di Pospat) secara irreversibel, serta

menghalangi interaksi antara platelet yang mengikutinya. Proses ini menyebabkan

penghambatan pada agregasi platelet dan pelepasan isi granul platelet. Penderita yang diberi

Tiklopidin harus dimonitor jumlah netrofil dan trombositnya setiap dua minggu selama 3

bulan pertama pengobatan. Netropeni berat dapat terjadi dalam waktu 3 minggu sampai 3 bulan

sejak pengobatan dimulai. Karena waktu paruhnya panjang, maka penderita yang berhenti

mendapat Tiklopidin dalam waktu 90 hari sejak dimulai harus tetap dimonitor darah lengkap clan

hitung jenis lekositnya. Kadang-kadang dapat terjadi trombositopeni saja atau kombinasi

dengan netropeni.

Tiklopidin adalah obat pilihan pertama untuk pencegahan stroke pada wanita yang pemah

mengalami TIA serta pada pria dan wanita yang pemah mengalami stroke non kardioembolik.

Walaupun Tiklopidin telah terbukti efektif pada pria yang pernah mengalami TIA, tetapi obat ini

merupakan pilihan kedua bila tidak ada intoleransi terhadap aspirin.

Farmakokinetik :

Mula kerja : diabsorbsi cepat.

Kadar puncak dalam plasma: 2 jam.

Waktu paruh : 4-5 hari.

Bioavailabilitas : > 80%.

Metabolisme : terutama di hati .

Ekskresi : 60% melalui urine daD 23% melalui feses

Farmakodinamik :

bioavailabilitas oral meningkat 20% bila diminum setelah makan ; pemberian bersama

makan dianjurkan untuk meningkatkan toleransi gastrointestinal.

98% terikat secara reversibel dengan protein plasma terutama albumin dan lipoprotein.

Indikasi :

Mengurangi resiko stroke trombotik pada penderita yang pemah mengalami prekursor stroke

atau pemah mengalami stroke merupakan pilihan bila terjadi intoleransi terhadap aspirin.

Kontraindikasi :

Hipersensitivitas terhadap Tiklopidin, kelainan darah (misalnya netropeni, trombositopeni),

gangguan pembekuan darah, perdarahan patologis aktif (misalnya perdarahan lambung,

perdarahan intrakranial), gangguan fungsi hati berat.

Interaksi obat

aspirin, antasida, simetidin, digoksin, teofilin, fenobarbital, fenitoin, propanolol, heparin,

antikoagulan oral, obat tibrinolitik.

Efek samping :

Paling sering : diare, mual, dispepsia, rash, nyeri gastrointestinal, netropeni, purpura,

pruritus, dizziness, anoreksia, gangguan fungsi hati.

Kadang-kadang ecchymosis, epistaksis, hematuria, perdarahan konjunktiva, perdarahan

gastrointestinal, perdarahan perioperatif, perdarahan intraserebral, urtikaria, sakit kepala,

asthenia, nyeri, tinnitus.

Perhatian!

Pada usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Tidak dianjurkan pada

penderita gangguan fungsi hati berat. Penggunaan selama kehamilan hanya bila sangat

dibutuhkan. Bila diberi pada wanita menyusui harus dihentikan menyusuinya.

Dosis :

Dewasa dan orang tua : 2 x 250 mg/hari diminum bersama makanan. Tidak dianjurkan untuk

usia di bawah 18 tahun. Dosis yang direkomendasikan Perdossi adalah 250-500 mg/hari pada

penderita yang tidak tahan dengan aspirin.