antikanker

Pengantar • Antikanker yang ada memiliki mekanisme kerja berbeda terhadap sel

normal dan kanker dari jenis yang berbeda

• Kanker tidak dapat ditangani dengan terapi tunggal karena ada lebih dari 100 jenis kanker yang berbeda. Lagipula, hanya sedikit perbedaan biokimia antara sel kanker dan sel normal

• Efektivitas antikanker dibatasi oleh toksisitasnya terhadap sel normal yang tumbuh cepat pada daerah usus dan sumsum

• Sel kanker dapat menjadi resisten terhadap antikanker yang semula dapat menekannya.

• Kemoterapi dapat terdiri dari kombinasi beberapa obat yang diberikan dalam waktu yang berbeda

Kemoterapi kankerKemoterapi terkadang ditakuti karena efek toksiknya. Kerja antikanker adalah memperlambat dan diharapkan menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker. Ada tiga sasaran terkait dengan penggunaan antikanker

1.Merusak DNA sel kanker target2.Inhibisi sintesis rantai DNA baru untuk menghentikan replikasi sel, karena replikasi sel yang menyebabkan tumbuhnya tumor 3.Menghentikan mitosis. Berhentinya mitosis menghentikan pembelahan sel kanker dan akhirnya perkembangan sel kanker

Kebanyakan obat kanker yang dipasarkan sifatnya tidak spesifik , yang menyebabkan efek samping terkait dengan kemoterapi kanker. Karena pendekatan semua kemoterapi adalah menurunkan laju pertumbuhan sel (pembelahan sel), maka akan berakibat…?

Kategori Obat Kemoterapi

• Secara umum, agen kemoterapi dapat dikelompokkan ke dalam tiga kategori utama berdasarkan mekanisme kerjanya

1. Menghentikan sintesis molekul dasar penyusun DNA

• Penyusun DNA adalah asam folat, basa heterosiklik, dan nukleotida, yang dibuat secara alamiah di dalam sel. Kesemua agen yang masuk kategori ini bekerja dengan menghambat beberapa tahap dalam pembentukan nukleotida atau deoksiribonukleotida (penting dalam pembuatan DNA).

• Contoh obat yang masuk dalam kelas ini:– methotrexate (Abitrexate®),– fluorouracil (Adrucil®), – hydroxyurea (Hydrea®), and – mercaptopurine (Purinethol®).

2. Merusak DNA secara langsung pada inti sel

• Agen ini secara kimia merusak DNA dan RNA. Agen ini mengganggu replikasi DNA yang menyebabkan penghentian total replikasi atau terbentuknya DNA atau RNA yang tidak mengkode zat-zat yang berguna

• Contoh obat dalam kategori ini:– Cisplatin (Platinol®) and– Antibiotics - daunorubicin (Cerubidine®), doxorubicin

(Adriamycin®), and etoposide (VePesid®).

3. Mempengaruhi sintesis atau pemecahan spindel mitotik

• Spindel mitotik berperan sebagai rel molekular bagi kutub-kutub sel saat sel mulai membelah. Spindel ini sangat penting karena membantu memecah DNA yang baru dicopy (satu copy menuju setiap sel baru). Obat-obat ini mengganggu pembentukan spindel ini dan merintangi pembelahan sel

• Contoh obat dalam kelompok ini (mitotic disrupter):– Vinblastin(Velban®), – Vincristine (Oncovin®) and – Pacitaxel (Taxol®).

Methotrexate• Methotrexate menghambat asam folat reductase yang bertanggung jawab

untuk konversi asam folat jadi tetrahidrofolat• Pada dua tahap dari biosintesis purin (adenine and guanine) dan pada satu

tahap dari sintesis pirimidin (thymine, cytosine, and uracil), satu reaksi transfer karbon terjadi yang memerlukan koenzim spesifik yang disintesis dalam sel dari asam tetrahidrofolat

• Asam tetrahidrofolat disintesis dalam sel dari asam folat dengan bantuan enzim asam folat reduktase. Metotreksat menyerupai asam folat, dan menggantikan kedudukan asam folat pada enzim, dengan ikatan yang kuat

• Sintesis DNA tak dapat berlanjut karena koenzim yang diperlukan reaksi transfer satu karbon tidak dihasilkan dari asam tetrahidrofolat karena asam tetrahidrofolatnya tidak ada.

• Tidak ada DNA tidak ada pembelahan sel

5-Fluorouracil• 5-Fluorouracil (5-FU; Adrucil®, Fluorouracil, Efudex®, Fluoroplex®)

merupakan antimetabolit pirimidin efektif

• Fluorouracil disintesis ke dalam nukleotida5-fluoro-2-deoxyuridine. Produk ini bekerja sebagai antimetabolit dengan inhibisi sintesis 2-deoxythymidine karena ikatan carbon - fluorine bond sangat stabil dan mencegah adisi gugus metil pada posisi 5.

• Kegagalan sintesis timidin nukleotida menyebabkan produksi DNA sedikit atau tidak ada produksi sama sekali

• Obat lain dengan mekanisme serupa: – gemcitabine (Gemzar®) – arabinosylcytosine (araC). They all work through similar mechanisms.

Hydroxyurea

• Hydroxyurea menghambat suatu enzim yang mengkonversi cytosine nucleotide menjadi turunan deoxy. Dan, sintesis DNA lebih jauh dihambat karena hydroxyurea menghambat inkorporasi thymidine nucleotide ke dalam rantai DNA

Mercaptopurine• Mercaptopurine, suatu analog adenin purin,

menghambat bionistesis adenine nucleotides dengan berperan sebagai antimetabolit

• Dalam tubuh, 6-MP dikonversi jadi ribonukleotida yang sesuai. 6-MP ribonukleotida merupakan inhibitor poten konversi asam inosinat ke adenin

• 6-MP juga bekerja dengan diinkorporasikan ke dalam asam nukleat sebagai thioguanosine, menyebabkan asam nukleat yang dihasilkan (DNA, RNA) tidak mampu mengarahkan sintesis protein normal

Thioguanine

Thioguanine is an antimetabolite in the synthesis of guanine nucleotides

Alkylating Agents• Alkylating agents melibatkan reaksi dengan guanin pada DNA. Obat-obat ini mengadisi methyl atau

gugus alkil lain pada molekul yang tidak memilikinya. Hal ini menginhibisi penggunaan gugus ini secara tepat melalui pemasangan basa dan menyebabkan miscoding of DNA.

• Pertama, alkylating agent menempelkan gugus alkil pada basa DNA.

• DNA terfragmentasi karena kerja enzim dalam usahanya menggantikan basa teralkilasi

• Mekanisme kedua, alkylating menebabkan pembentukan jembatan silang, ikatan antara atom dalam DNA. Dalam proses ini, dua basa terikat oleh alkylating agent yang memiliki dua tempat ikatan DNA.

• Ikatan silang mencegah pemisahan DNA untuk sisntesis atau transkripsi.

• Mekanisme ke tiga: alkylating agents menyebabkan mispairing nucleotida yang menyebabkan mutasi

• Ada 6 kelompok alkylating agents: nitrogen mustards; ethylenimes; alkylsulfonates; triazenes; piperazines; and nitrosureas.

Antibiotics• Sejumlah antibiotik berikatan dengan DNA dan menginaktivasinya,

sehingga sintesis RNA dapat dicegah• Secara umum sifat obat ini termasuk:

– Interaksi dengan DNA termasuk dengan cara interkalasi – Pemecahan dan inhibisi rantai DNA dengan enzim topoisomerase II.

• Kelompok anthracyclines merupakan yang paling penting. Doxorubicin digunakan meluas untuk penanganan tumor solid. Daunorubicin dan idarubicin secara khusus digunakan untuk penanganan leukemia.

• Dactinomycin (Actinomycin D):pada konsentrasi rendah menghambat sintesis RNA yang diarahkan oleh, pada konsentrasi tinggi sintesis DNA juga dihambat. Semua tipe RNA dipengaruhi, tapi RNA ribosom lebih sensitif. Dactinomycin berikatan pada rantai ganda DNA , yang memungkikan inisiasi rantai RNA tapi memblok perpanjangannya. Ikatan pada DNA tergantung dari adanya guanin

Mitotic Disrupters• Vincristine berikatan dengan tubulin, yang merupakan suatu

protein yang membantu proses pembentukan mikrotubul. Mikrotubul merupakan penyusun spindel. Spindel adalah struktur penting pada metafase dari pembelahan sel

• Taxol:– Paclitaxel (taxol) pertama kali diisolasi dari kulit batang tanaman

Taxus brevifolia. Docetaxel merupakan analog yang lebih penting yang dibuat secara semisintetik

– Taxol menggangu kesetimbangan antara tubulin bebas dan mikrotubul dengan mengarahkan ke arah pembentukan daripada penguraian. Akibatnya, taksol menyebabkan stabilisasi mikrotubul dan pembentukan bundel abnormal mikrotubul. Efek akhirnya adalah gangguan mitosis

Intercalating Agents

• Intercalating agents terhimpit diantara basa sepanjang DNA. Molekul obat yang terinkalasi mempengaruhi struktur DNA, mencegah fungsi normal polimerase dan protein pengikat DNA lainnya. Hal ini menghambat sintesis DNA, inhbisi transkripsi dan induksi mutasi.

• contoh Carboplatin and Cisplatin:Obat ini terikat secara kovalen pada DNA dengan pada posisi N-7 dari guanin dan adenin.