(review) - kuliah.ftsl.itb.ac.id · = proses masuknya xenobiotik ke dalam tubuh organisme dan...

(Review)

� Interaksi manusia dan lingkungan

� Bahan kimia baru dibuat

Limbah dibuang

� Pengaruh racun terhadap manusia: Kasus bom atom di Hiroshima dan Nagasaki, Minamata, dioksin, Pb, dll.

• Kualitas lingkungan?

• Meningkatkan

kesejahteraan

manusia?

Toksikologi lingkungan

� Mencari substansi yang aman

� Mencegah terjadinya efek yang tidak dikehendaki

� Membuat kriteria dasar untuk standardisasi lingkungan

� Memperbaiki cara pengobatan

� Menilai risiko dan memberikan saran atau rekomendasi untuk minimalisasi efek

= Bahan asing bagi tubuh organisme

Xenobiotik Lingkungan Organisme Efek Biologis

Alami: racun dari benda hidup (Clostridium

botulinum, aflatoksin, tanaman beracun, hewan

beracun)

Buatan/abiotis: racun logam, organik

Sumber

EMISI

EKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKAPEMAPARAN

IMISI

Jenis-jenis xenobiotik

Jenis:-Organik-Inorganik

Emisi:- Point- Area- Mobile

� Proses biotik abiotik (fisik, kimia, dan enzim)

� Transportasi: jarak pendek dan jarak jauh

� Efek regional atau lokal

Tergantung: sumber, distribusi/ transportasi, dan transformasi

� Mudah ditransportasi (gas, partikulat, aerosol dan cairan), kelarutan

� Persistensi di lingkungan� Reaktivitas (interaksi dengan

komponen lain) � toksisitas, degradabilitas, distribusi

� biokonsentrasi, bioakumulasi dan biomagnifikasi

Bioakumulasi - Biomagnifikasi

� Lingkungan: air, udara, tanah, makanan, tempat kerja

� Portal of entry:

- inhalasi

- oral

- kulit

� Berapa yang masuk (intake dose) ?

� Oral: mulut � lambung � usus halus �usus besar

Proses: enzimatik, netralisasi, absorpsi, reaksi dengan senyawa lain

� Inhalasi: nasofaring � trakeo-bronkial �alveoli

Proses: transfer gas dan masuk ke peredaran darah

� Dermal: permukaan kulit

Proses: barrier, reaksi dengan kulit, menembus kulit

Portal of entry

Absorpsi

Distribusi

Metabolisme

Ekskresi

Dosis vs konsentrasi?

� Oral

� Inhalasi (gas dan partikulat)

� Insang

� Dermal

� Parenteral

Efek pada organisme tergantung: -toleransi,-hipersensitivitas, -kumulasi

Pada: sel, enzim, DNA, RNA, organ target (hati, sistem saraf, paru-paru, ginjal, kulit)

Efek berdasarkan gejala:-Fibrosis-Granuloma-Demam-Asfiksia-Alergi-Mutan, kanker, dan teratoma

Keracunan sistemik

Efek akut vs efek kronis

16

� Distribution & Transport

� Transformation

17

� Vulcanic eruption (Mt. Helen’s – USA; M. Pinatubo – Philippines; M. Krakatau-Indonesia)

� enormous dust clouds, reactive carbon, sulphur

oxide � carried vast distance by winds

� Depletion of ozone layer

� increased UV, altered algal & plant growth rates,

change in insects patterns, increased melanoma,

changes in ocean level and flooding if polar ice

melting

� Vulcanic eruption (Mt. Helen’s – USA; M. Pinatubo – Philippines; M. Krakatau-Indonesia)

� enormous dust clouds, reactive carbon, sulphur

oxide � carried vast distance by winds

� Depletion of ozone layer

� increased UV, altered algal & plant growth rates,

change in insects patterns, increased melanoma,

changes in ocean level and flooding if polar ice

melting

18

19

20

� Kuwair-Iraq war

� dense black smoke (particulates), oil mists : Black snow in

Himalaya, deposition in India

� Chernobyl nuclear accident in the Ukraine

� high stable radio active Cesium-137 deposited in Cumbria-

UK (4000 km from the source)

� Kuwair-Iraq war

� dense black smoke (particulates), oil mists : Black snow in

Himalaya, deposition in India

� Chernobyl nuclear accident in the Ukraine

� high stable radio active Cesium-137 deposited in Cumbria-

UK (4000 km from the source)

21

Uncontrolled radioactive emission from uranium mining in Germany for 5 decades

� air, lakes/rivers and groundwater, soil, wild and domestic animals, the homes, the people are contaminated

� adverse health effects (cancer) in miners

Uncontrolled radioactive emission from uranium mining in Germany for 5 decades

� air, lakes/rivers and groundwater, soil, wild and domestic animals, the homes, the people are contaminated

� adverse health effects (cancer) in miners

22

Drinking water quality contaminated with

industrial wastes, with pesticides and petroleum products, etc.

Drinking water quality contaminated with

industrial wastes, with pesticides and petroleum products, etc.

23

24

25

Depends on its source, distribution or transport and transformation.

� ease of transport (gases best, particulates, aerosols and liquids), solubility

� persistence in the environment

� reactivity (interaction with other components � toxicity, degradability, distribution)

� bioconcentration, bioaccumulation and biomagnification

Depends on its source, distribution or transport and transformation.

� ease of transport (gases best, particulates, aerosols and liquids), solubility

� persistence in the environment

� reactivity (interaction with other components � toxicity, degradability, distribution)

� bioconcentration, bioaccumulation and biomagnification

26

27

� Chemicals applied to, or escape into, the environment from a source or input point end up in one or more compartments on the environment

� Compartments: air, soil/sediment, water, biota

� Chemicals applied to, or escape into, the environment from a source or input point end up in one or more compartments on the environment

� Compartments: air, soil/sediment, water, biota

28

29

� Chemicals toxicity

� Physicochemical properties

� Persistence

� Mobility

� Chemicals toxicity

� Physicochemical properties

� Persistence

� Mobility

30

� Hydrolysis (as a function of pH)

� Adsorption/Desorption

� Photolysis

� Degradation

� Hydrolysis (as a function of pH)

� Adsorption/Desorption

� Photolysis

� Degradation

31

� Molecular weight

� Melting/boiling points

� Vapour pressure

� Solubility in water

� Partition coefficient (between water/sediment, water/soil and water/natural lipids)

� Molecular weight

� Melting/boiling points

� Vapour pressure

� Solubility in water

� Partition coefficient (between water/sediment, water/soil and water/natural lipids)

32

� Ionic or ionisable chemical groups differ from that of neutral and non-polar molecules

� Polarity: position of electrons in its molecular structure

� Polar molecule has charge separation (positive & negative; or relative charge δ-charge)

� Polar molecules: hydrophilic (like water), Apolar molecules: hydrophobic (like fats)

� The more non-polar the more likely prefer organic-rich site - strongly adsorbed

� Ionic or ionisable chemical groups differ from that of neutral and non-polar molecules

� Polarity: position of electrons in its molecular structure

� Polar molecule has charge separation (positive & negative; or relative charge δ-charge)

� Polar molecules: hydrophilic (like water), Apolar molecules: hydrophobic (like fats)

� The more non-polar the more likely prefer organic-rich site - strongly adsorbed

33

� High water solubility limits the vapour loss

� Water solubility indicates mobility through a soil profile� predict chemical to reach groundwater

� Volatility/Boiling points- predicts mobility

- indicates chemicals to stay in the soil

� High water solubility limits the vapour loss

� Water solubility indicates mobility through a soil profile� predict chemical to reach groundwater

� Volatility/Boiling points- predicts mobility

- indicates chemicals to stay in the soil

34

Chemicals Vp (Pascal) BP (oC)Ethoxyethane(diethyl ether)

434 34

Pentane 422 36Ethanol 42 78Benzene 75 80Octane 10 124Diazinon 1.4 x 10-4 mm

Hg83 - 84

Parathion 3.8 x 10-5 mmHg

157 - 162

35

Factors affecting chemicals to bound or release from soil:◦ particle size◦ type of soil (e.g. sandy or clay)◦ organic matter◦ cation exchange◦ water solubility◦ octanol water partition coefficient

Factors affecting chemicals to bound or release from soil:◦ particle size◦ type of soil (e.g. sandy or clay)◦ organic matter◦ cation exchange◦ water solubility◦ octanol water partition coefficient

36

The presence of dissolve organic carbon in water

phase

� reduce the adsorption of liphophilic chemicals onto sediment

Dissolve organic molecules occupy a proportion of the binding sites

The presence of dissolve organic carbon in water

phase

� reduce the adsorption of liphophilic chemicals onto sediment

Dissolve organic molecules occupy a proportion of the binding sites

37

� most important physicochemical parameter to predict the fate and behaviour of chemical

� includes: n-octanol/water, soil/sediment, sedimat/water and air/water

� determined by relative solubility in water and hydrocarbon

� molecules prefer:

water � unlikely to concentrate in lipids

organic solvent � seek out the lipids

38

Pesticides Log Kow

DDT 6.2

Cypermethrin 6.3

Tributylin oxide (TBTO) 3.2 – 3.8

Atrazine 2.6

39

� half-life > 25 weeks in hydrolysis test

� half-life in soil > 2-3 week

� half-life > 1 week in photolysis studies

40

Mobile chemical (likely to leach from soil into water)

� Water solubility > 30 mg/dm3

� Soil/water distribution coefficient (Kd) < 2

� Organic carbon binding constant (Koc) < 500

� Henry’s Law Constant (KH) < 10-2 atm.m3.

mol-1 (volatile chemicals)

� Ionic forms : negatively charged

Mobile chemical (likely to leach from soil into water)

� Water solubility > 30 mg/dm3

� Soil/water distribution coefficient (Kd) < 2

� Organic carbon binding constant (Koc) < 500

� Henry’s Law Constant (KH) < 10-2 atm.m3.

mol-1 (volatile chemicals)

� Ionic forms : negatively charged

41

Data on physicochemical properties, persistence and mobility, partition coefficients has not taken into account:

- the biotransformation

- physical variation (e.g. climatic condition)

42

• chemical remains where it originally entered the environment

• chemical is carried into soil, sediment, water or atmosphere

• chemical is transformed or broken down by chemical, physical or biological processes

43

� Biological� Physical� Chemical

Breakdown of substance resulting in Breakdown of substance resulting in

detoxification detoxification harmless or more toxicharmless or more toxic

Transformation varies greatly between Transformation varies greatly between

different environmentdifferent environment

Processes

44

The most significant degradation process:� microbial degradation� photo degradation

The main abiotic factors to enhance The main abiotic factors to enhance

degradation:degradation:

�� elevated temperatureelevated temperature

�� increased sunlightincreased sunlight

�� aerobic conditionaerobic condition

45

� Intrinsic properties of chemicals

� Biotic and abiotic properties of: ◦ soil or sediment,

◦ water,

◦ sunlight,

◦ acid or basic pH,◦ organic carbon content of soil

46

� Oral: xenobiotik yang masuk tidak akan mudah mencapai peredaran darah

SUMBER, BagianSUMBER, BagianSUMBER, BagianSUMBER, Bagian ENZIMENZIMENZIMENZIM ZAT TERHIDROLISISZAT TERHIDROLISISZAT TERHIDROLISISZAT TERHIDROLISIS

Kelenjar ludah mulut Alfa amilase, ptyalin Tepung, glukosida

Kelenjar lambung Pepsin Protein peptida

Kelenjar usus halus -Tripsin-Khimotripsin-Karboksipeptidase-Elastase-DNAse-RNAse-Lipase-Fosfatase

- Protein, peptida-DNA-RNA,-Ester gliserol asam lemak-Ester fosfatase

� Inhalasi: mudah masuk ke peredaran darah karena tipisnya dinding paru-paru (selapis sel alveoli) yang berhadapan dengan dinding kapiler darah:

- nasofaring, yang teratas

- trakeo-bronkial

- alveoli

� Xenobiotik masik dalam bentuk:

- gas

- partikulat

� Insang

- Pada ikan dewasa mempuanyai luas permukaan terbesar di seluruh tubuhnya.

- racun mudah masuk ke tubuh via insang

- Mekanisme pada insang yang membatasi masuknya xenobiotik:

1. limitasi pernafasan

2. limitasi difusi

3. limitasi perfusi

� Dermal: lebih mudah masuk peredaran darah dibandingkan lewat oral, karena luas kulit orang dewasa ±2 m2

- Efek tergantung luas kulit terpapar

- Apabila ada kontak dengan kulit, dapat:

1. tidak terjadi apa-apa (kulit sbg barier)

2. bereaksi dengan kulit setempat � iritan primer

3. menembus kulit dan berkonyugasi dengan protein jaringan � sensitizer

4. menembus kuit atau transdermal, dapat memasuki peredaran darah

� Parenteral: masuk lewat suntikan, dapat langsung masuk ke dalam darah (intravena), atau tidak langsung lewat otot (intra moskuler), dll.

DOSIS

DISINTEGRASI, DISOLUSI

ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, EKSKRESI

INTERAKSI ANATARA XENOBIOTIK DG RESEPTOR ORGANISME------------------------------------Jaringan Target: Spesifik/tidak spesifik

EFEK BIOLOGIS

Fase:

Pemaparan

Toksokinetik

Toksodinamik

Akut: mendadak, parah, absorpsi cepat, dosis tunggalSub akut: pemaparan berulangKronis: pemaparan kontinu, akumulai, ireversibel

= proses masuknya xenobiotik ke dalam tubuh organisme dan tersedia untuk aksi atau menimbulkan efek secara efektif

� Absorpsi tergantung:

- portal of entry

- daya larut

- sifat kimia fisika zat

- konsentrasi

- luas area kontak

- kondisi sirkulasi pada organisme

� Mekanisme absorpsi:

- difusi (pasif)

- Difusi katalitis

- Transpor aktif

� Difusi = mekanisme transpor racun yang mengikuti aliran cairan dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi rendah

- mekanisme transpor dari sel ke sel lain melalui membran sel

- zat lipofilik lebih cepat diserap

- kecepatan sebanding dengan gradien konsentrasi ( semakin besar konsentrasi semakin besar kecepatan)

� Difusi katalitik = zat racun dapat berpindah tempat akibat terikatnya pada permease (protein) atau ionofore yang berada pada dinding sel

- ikatan bersifat kompetitif dengan zat lain seperti nutrien � sehingga dapat mengganggu pasokan nutrien pada sel

- faktor yang berpengaruh: suhu, pH, dan interaksi kimia fisik

� Transpor aktif: kebalikan difusi �memerlukan energi dalam organisme (ATP)

ATP perlu hidrolisis oleh enzim permease yang memecah ATP � ADP + energi

- diperlukan zat pengikat � jumlah zat yang ditranspor per satuan waktu tergantung kapasistas sistem

- ikatan dapat jenuh � kecepatan maksimum

- konsentrasi xenobiotik kecil, zat tetap berada dalam sel (zat diakumulasi)

� Setelah absorpsi � distribusi

� Tergantung afinitas xenobiotik terhadap organ dan spesifitas

� Distribusi cepat bila masuk peredaran darah

� Mekanisme transpor sama dengan absorpsi

- lipofilik � ke jaringan lemak (bawah kulit, sumsum tulang belakang, dan otak)

- transpor katalitis dengan ikatan protein sepertu serum albumin, kompettitif dengan metabolit: asam keton, asam lemak, bilirubin, dll. � metabolit tidak bisa ditranspor normal ke pembuangan

� Tergantung sifat kimia fisik zat dan reaksi tubuh terhadapnya

= transformasi xenobiotik akibat proses seluler

� Paling sering terjadi di hati, kulit, ginjal, paru-paru, sebagian kecil pada organ lain

� Melakukan transformasi agar xenobiotik menjadi lebih polar sehingga mudah diekskresikan lewat ginjal atau empedu

� Perbedaan metabolisme dalam tubuh organisme � menentukan efek biologis

� Variasi species sangat besar, masih banyak yang belum diketahui

� Proses mencakup: detoksikasi, hidrolisis, reduksi, oksidase, dan/atau konyugasi

� Akibat metabolisme:

- diakumulai/disimpan

- dikeluarkan/disekskresikan dengan atau tanpa transformasi

- mengalami perubahan biokimia (termetabolisme dalam sel)

PAPARAN

ABSORPSI

DISTRIBUSI

METABOLISME

INTERAKSI

EFEK TOKSIK

EKSKRESI

PERGANTIAN PERBAIKAN

AKUMULASI

SKEMA URUTAN KEJADIAN SETELAH IMISI

= transformasi mikrosomal yang terjadi karena ada enzim mikrosom

= proses utama metabolisme

� Seharusnya membuat racun lebih tidak toksik, tapi sering sebaliknya: Karena menjadi lebih polar sehingga lebih reaktif

� Terjadi pada sistem enzim mikrosom P450

� Enzim mikrosomal: bagian dari sistem sitokrom P450 disebut mixed funtion oxidase

� Komponen sistem P450

- NADP (nikotiamid adenin dinukleotida fosfat

- Non haem iron protein

- flavoprotein

� terdapat pada vertebrata dan invertebrata (pada vertebrata terestrial jauh lebih aktif daripada vertebrata akuatik

� Dapat diinduksi oleh berbagai senyawa (terutama yang larut dalam lemak dan laju metabolisme rendah)

� Aktivitas enzim dapat mempercepat, memodifikasi, dan men-deaktivasi sintesa steroid

� Dapat meningkatkan biosintesa asam askorbik dan porfirin

Penggolongan biotransformasi:

� Reaksi Fase I: penguraian, membuat zat lebih reaktif

� Reaksi Fase II: konyugasi dengan grup yang membuatnya hidrofilik (hasil reaksi Fase I) agar mudah diekskresikan

REAKSI KIMIAWIREAKSI KIMIAWIREAKSI KIMIAWIREAKSI KIMIAWI

Fase I Oksidasi

ReduksiHidrolisis

Retiklum endoplasma (sitokrom P450 monooxigenase)Mitokondria (monoamin oksidase)Sitoplasma (dehidrogenase)Retikulum endoplasmaSitoplasma

Fase II Konyugasi Retikulum endoplasmaSitoplasma

ReaksiReaksiReaksiReaksi DeskripsiDeskripsiDeskripsiDeskripsi

Oksidasi Atom C terikat pada -OH/=O � COOH

Reduksi Sulfat � sulfit

Hidrolisis Menyisihkan O2/menambah H2; lisis/pemecahan dengan bantuan H2O

Dealkilasi Menyusihkan grup alkil dari atom N2, O2, S

Deaminasi Menyisihkan grup amino

Dehalogenasi Menyisihkan halogen (Cl, Br, F)

Formasi ring Membuat formasi siklik dari yang no siklik

Pemutusan ring Pemutusan rantai siklik

Konyugasi Ikatan kovalen dengan molekuk lain

� Oleh enzim yang berada dalam sel dalam retikulum endoplasma

� Yang dioksidasi: alkohol, aldehida, asam karboksilat, senyawa amina alifatik, senyawa rantai samping alifatik yang tidak bercabang

� Xenobiotik lipofilik akan dioksidasi enzim dengan satu atom oksigen � enzim monooksigenase (sitokrom P450)

� Dikenal juga famili sitokrom P450 monooksigenase yang berbeda sifat proteinnya � cyp

� Melibatkan berbagai ensimCytochrome P-450 (CYPCYPCYPCYP, P450P450P450P450, CYP450) CYP450) CYP450) CYP450) –dependent mixed function oxidase system � terjadi di mitokondria atau retikulum endoplasma

� Reaksi: ◦ Oksidasi,

◦ Reduksi

◦ Hidrolisis

Reaksi yang dikatalisa: monooksigenase

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

� Oksidasi alifatik/aromatik � alkohol

� N-dealkilasi bila ada gugus R-N-CH3 � R-NH + HCHO

� O-dealkilasi bila ada gugus R-O-CH3 � R-OH + HCHO

� S-dealkilasi: paration � parokson

� Oksidatif deaminasi bila ada gugus R-N-CH3 � R-NH + HCHO

� Senyawa fenil alkil karboksilat fenil akil amin (rantai samping panjang tidak bercabang) dioksidasi menjadi asam benzoat bila rantai samping dengan jumlah karbon ganjil

Bila genap � terbentuk asam fenil asetat

� Penyisipan gugus OH-fenolik ke dalam senyawa aromatik: oksidasi Benzena � Fenol

� Oksidasi menghasilkan Hidrogen Peroksida (H2O2) � menyerang substrat � luka kimia (reaksi pembentukan methemoglobinemia

� Relatif lebih jarang terjadi daripada oksidasi

� Terjadi terhadap senyawa amina, azo, keton, aldehida yang tahan oksidasi

� Contoh: nitrobenzena menjadi anilin

� Memecah molekul menjadi dua molekul karena pengambilan satu molekul air: ester � alkohol dan asam

� Ensim: ◦ esterase dan amidase � terdapat di luar sel (dalam plasma atau cairan ekstraseluler � amidase dlm plasma < esterase)

◦ Pseudokolinesterase

◦ Glukosidase (melepas glukosa dari glukosida)

◦ Glukuronidase (menghidrolisis glukoonida)�berperan thd karsinoma kandung kemih

� Merupakan Fase II dari metabolisme atau detoksikasi

� Hasil Fase I membuat xenobiotik lebih mudah dikonyugasi

� Konyugasi terbanyak dilakukan dengan:

- asam glukoronat,

- glisin (asam amino),

- asam sulfat, dan

- asam asetat

Metabolisme FASE I

Karboksil

Hidroksil

Halogen

Epoxida

Amino

O

OH

F, Cl, Br

COOH

NH2

FASE II

Konyugan endogenus

Sifat Produk konyugasi:-Polaritas tinggi-Lebih solubel dalam air-Lebih mudahdieliminasi

Grup fungsional hasil Fase I yang akan berkonyugasi

+

Metabolisme lipofilik Fase I dan II

Hasil konyugasi:

•Polaritas tinggi

•Lebih terlarut dalam air

•Lebih mudah dieliminasi (ekskresikan)

� Mengeluarkan metabolit

� Organ ekskresi:◦ Ginjal

◦ Paru-paru

◦ Kelenjar keringat, air susu, ludah, empedu

◦ Usus (logam)

◦ Urogenital

◦ Rambut, kuku � logam (Hg ata As)

� Biological Effect Indicator

� Perbaikan kerusakan pada individual sel sampai DNA atau protein pada tingkat molekular, jaringan dan organ.

� Jika suatu sel terpapar secara teratur oleh senyawa toksik � mekanisme perbaikan.

� Kulit, lapisan epitel saluran pencernaan, pembuluh darah, paru-paru: laju reproduksi selular tinggi utk mengganti sel rusak � pertumbuhan tdk terkendali � kanker/tumor