para protein emi i
Post on 13-Oct-2015
50 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
1/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
2/114
DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LEIg monoclonala
1 singur lant greu
1 singur lant usor 1 singura specificitate idiotipica
Rezultatul uneiproliferari monoclonale limfocitare B,
benigne sau maligne
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
3/114
DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LE
Depistare prin electroforeza proteinelor: Serice
Sistematica/ VSH crescuta/ context clinic
Pic monoclonal (proteina Msau paraproteina) in regiunea ,
sau 2 + imunoelectroforeza si/sau imunofixareamai sensibile; permit
identificarea tipului de paraproteina (IgG sau IgA in > 70%)
Urinare
In fata unei proteinurii recent depistate la un subiect de 50-60 ani
Pic monoclonal; IEF sau IF: Ig monoclonala completasau doar
lanturi usoare monoclonale(sau )
N.B.! Lanturile usoare nu sunt detectate de bandeletele urinare
Proteinuria cu lanturi usoare = proteinuria Bence-Jones
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
4/114
DI GNOSTICULG M P TIILOR MONOCLON LE
CLASIFICARE BENIGNE(70%)
Reactive Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc)
Boli infectioase, in special virale (VHB, VHC< EBV, CMV)
Boli autoimune (Sjogren, PR, LES)
Boli de stocaj (Gaucher)
De cauza (semnificatie) nedeterminata (MGUS) Component M in cantitate redusa
Maduva osoasa normala
Fara leziuni osoase
Fara anemie sau trombocitopenie
Fara afectare renala Evolutie imprevizibila; transformare maligna in 24% din cazuri, in 30 ani
Necesita supravegherebi-anuala
MALIGNE (30%) Mielomul multiplu
Boala Waldenstrom LLC, limfoame maligne
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
5/114
Basis of Disease I - Multiple myeloma JASIWMCOCU
Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathy
MGUS64 %
19 % stable10 % increase in M protein51 % died of unrelated cause24 % developed myeloma or
related disease
22 years
1% >25 years old
3% >80 years old9% >90 years old
19% >100 years old
Median age 62 years old
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
6/114
Basis of Disease I - Multiple myeloma JASIWMCOCU
Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathy
2% Macroglobulinemia2% solitary plasmacytoma
2% CLL2% smoldering myeloma
lymphoma
amyloidosis
Multiple myeloma
6 %
8 %MGUS
64 %
14 %
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
7/114
MIELOMUL MULTIPLU
Proliferare maligna monoclonala de plasmocite inmaduva osoasa, ce secreta o Ig monoclonala
Etiologie necunoscuta
Cea mai frecventa tumora maligna osoasa la adult
si a 2-a hemopatie (dupa LLC)
3-4 cazuri/100.000/an
Varsta medie de diagnostic = 65 ani
Negri > albi
M > F
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
8/114
? Anomalii crs intr-un LB
Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa)
Proliferare continua si acumulare in M.O.
Invazia M.O.
INSUFICIENTA
MEDULARA
Anemie
Leucopenie
Trombocitopenie
sange
Diseminare
medulara
MM
Alte tesuturi
(rinofaringe,
ficat, rinichi)
Leucemie
cu plasmocite
IL-6 IL-1, TNF, TGF
Activarea
osteoclastelor
Inhibarea osteoblastelor
si a osteocalcinei
DISTRUCTIE
OSOASA
osteoporoza
leziuni litice
fracturi, tasarihipercalcemie
Ig
MONOCLONALA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
9/114
Ig
MONOCLONALALanturi grele , , sau Lanturi usoare sau
Completa si functionala sau anormala
Exces de lanturi usoare (50%)
Numai lanturi usoare (20%)
Sange
Hiperproteinemie
Hipervolemie
Hipervascozitate
Ig completa Lanturi usoare
RINICHIDepozite Depozite glomerulareAmiloidoza
BDLUFG
Reabs. tub. prox.Alterari tubulare
Sdr. Fanconi
Precipitare tubulara distala Cilindri
PBJ
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
10/114
MIELOMUL MULTIPLU
MANIFESTARI OSOASE
Durerilombare, costale,ale membrelor,
craniului, bazinului (66%) Fracturi patologicecostale, vertebrale, de col
femural (modalitate de debut in 30%)
Rx
Lacunefara osteocondensare marginala (craniu,coaste, bazin);
Demineralizare osoasa difuza (mai ales rahidiana)
Tasari vertebrale(dorsale, lombare)
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
11/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
12/114
Basis of Disease I - Multiple myeloma
JASIWMCOCU
Myeloma bone pathology
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
13/114
MIELOMUL MULTIPLU
MANIFESTARI NEUROLOGICE
Compresie medularaparaplegie
Neuropatie periferica(amiloidoza, depozite deLU/Ig in vasa nervorum)
Sdr de hipervascozitate: confuzie, obnubilare,
coma
Meningita(prin infiltratie plasmocitara) Sdr de canal carpian(amiloidoza)
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
14/114
MIELOMUL MULTIPLU
MANIFESTARI HEMORAGICE
Reducerea adezivitatii plachetare
Alungirea timpului de trombina Trombocitopenie (insuficienta medulara)
Deficit de F X
MANIFESTARI RENALE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
15/114
MIELOMUL MULTIPLU
AMILOIDOZA
De tip AL(lanturi usoare de Ig)
Localizare predominant musculara, neurologica,articulara, cutanata, cardiaca
Mai rar hepatica si renala
Sdr de canal carpian, macroglosie, neuropatie
autonoma (hTA ort.), cardiomiopatie non-obstructiva
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
16/114
MIELOMUL MULTIPLUCOMPLICATII INFECTIOASE Secundare defictului de Acsi unui deficit cantitativ
si calitativ al PMN
Imunitatea celulara este conservata, in absenta
trat. imunosupresor
Infectia clasica:pneumonia pneumococica
Alte infectii: cu stafilococ, streptococ,
Haemophillus, herpes zoster
SIMPTOME DE HIPERCALCEMIE
Sete, greata, astenie
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
17/114
MIELOMUL MULTIPLU
MANIFESTARI CUTANATE Infiltratie plasmocitara a pielii (noduli)
Altele: xantomatoza, piodermita gangrenoasa,necroza papuloasa, lichen amiloid
SINDROM DE HIPERVASCOZITATE Rar in MM, frecvent in b. Waldenstrom
Hemoragiipurpura, echimoze, epistaxis,hemoragii digestive
Tulburari neurologicetulburari vizuale, cefalee,insomnie, ischemie cerebrala
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
18/114
MIELOMUL MULTIPLUEX. HEMATOLOGICE Anemie
Leucopenie
Trombocitopenie
Tulburari de coagulare
LB monoclonale circulante
Leucemie cu plasmocite
MIELOGRAMA Procent variabil de plasmocite(repartitie
neomogena a proliferarii)
Plasmocite morfologic normale sau distrofice
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
19/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
20/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
21/114
MIELOMUL MULTIPLUPROTEINOGRAMA Hiperproteinemie totala (80-150 g/l) Pic monoclonalla electroforeza
Imunoelectroforeza si/sau imunofixarea IgG 52%
IgA 21%
IgM 12% (Waldenstrom)
IgD 2%
IgE 0,01%
Lanturi usoare 11%(2/3 , 1/3 ) Lanturi grele < 1%
2 proteine M 2% Nesecretant 1%
Hipoalbuminemie
2-microglobul ina CRP IL-6
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
22/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
23/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
24/114
MIELOMUL MULTIPLU
BILANTUL OSOS
Hipercalcemie si hipercalciurie
FAS Rx schelet:
Osteoporoza difuza (cel mai frecvent)
Leziuni litice multiple (93%) sau solitare (3%)
Tasari vertebrale, fracturi Scintigrafiapt screeningul leziunilor osoase
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
25/114
MIELOMUL MULTIPLU
ANOMALII RENALE
Proteinurie Bence-Jones
Insuficienta renala cronica si/sau acuta Albuminurie (sdr nefrotic)
Sdr. Fanconi
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
26/114
MIELOMUL MULTIPLU
DIAGNOSTIC
2 criterii din 4:1. Plasmocitoza medulara > 20% sau 60 1.2
hypercalcemia
advanced lytic bone diseasehigh M protein
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
29/114
MIELOMUL MULTIPLU
ALTI FACTORI PROGNOSTICI
2-microglobulina> 6 mg/l
CRP > 6 mg/l(se coreleaza direct cu activitatea IL-6) Tipul histologic: plasmocitar, mixt sau plasmoblastic
Varsta pacientului
Cauzele majore de mortalitate sunt infectiilesi insuficientarenala
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
30/114
MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT
Tratamente uzuale Schema Alexanian (1970): Melfalan/Prednison
Tratamentul clasic (standardul de aur pt majoritatea
pacientilor)
MELFALAN 0,2 mg/kg/zi PREDNISON 2 mg/kg/zi
4 zile, 1/luna, 12 luni
Avantaje: simplu, ieftin, ambulator, p.o.
Melfalanul se poate inlocui cu Ciclofosfamida, in aceeasi
doza 60% dintre pacienti raspund, dar numai 3% cu remisiune
completa
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
31/114
MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT
Tratamente uzuale Polichimioterapiile
VMCP-VBAP, ABCM(V = vincristina, C = ciclofosfamida,A= adriamicina, B = BCNU); avantaje discutabile fata de M/P
VAD si VAMP(V = vincristina, A = adriamicina, D = dexametazonain doza mare, MP = metilprednisolon in doza mare) Avantaje: inductie mai rapida a remisiunii, toxicitate
medulara redusa, ce permite ulterior terapiile grele
Nu prelungeste supravietuirea in raport cu M/P
Schema mixta M/D Combina avantajele M/P si VAD
Dexametazona in doza mare determina inductie rapida, nueste mielodepresiva, se poate administra p.o., dar cresteriscul de infectii (necesita antibioterapie profilactica)
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
32/114
MIELOMUL MULTIPLU
TRATAMENT
Tratamente forte
Melfalan 140 mg/m2I.V.
Avantaje: RC la 20-30% din pacienti; ameliorarea calitatii vietii;
remisiuni acceptabile la pacientii ce nu raspund la CHT uzuala
Dezavantaje: mielodepresie severa, adesea ireversibila
(mortalitate 10-20%); la majoritatea pacientilor nu se obtine RC,
ceea ce face improbabila prelungirea supravietuirii
Nu se stie daca durata RC este superioara fata de regimurileuzuale.
Iradierea corporala totala (ICT)
Se foloseste impreuna cu CHT forte inainte de grefa
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
33/114
MIELOMUL MULTIPLUGrefa de M.O./celule-susa medulare
Se practica dupa CHT de inductie rapidaVAD/VAMP, la responderi,
sau dupa CHT forte + ICT Autogrefa= autotransplant de (a) celule-susa medulare sau (b)
celule-susa colectate din sg. periferic prin citafereza
Allogrefa= transplant de M.O. de la un donator sanatos inrudit saunu (dar compatibil HLA); se practica la subiecti < 50 ani; are toxicitate
si mortalitate ridicate: 20-30%; daca se face precoce (MM std I), seobtin rezultate bune: 30% dintre pacienti raman in RC dupa 6 ani
In general, grefa este un tratament scump, dificil de realizat (necesitaechipe specializate), aplicabil doar la anumiti pacienti (< 55 ani, custare generala buna, fara IR)
Avantaje:
Grefa dupa CHT forte permite
Accelerarea restaurarii hematopoiezei
Utilizarea unor CHT foarte grele (M 200 mg/m2) sau CHT forte +ICT
CHT de inductie + CHT forte + autogrefa 30-50% RC si prelungirea
supravietuirii Se poate adauga G-CSF/GMCSF dupa grefa
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
34/114
MIELOMUL MULTIPLUALTE TRATAMENTE Interferonul alfa este folosit
In faza de platou dupa terapia de inductie, la pacientiiresponderi
In faza de inductie, impreuna cu CHT
In monoterapie, ca tratament de inductie la pacientii cu MMindolent, std I
Radioterapia locala pentru controlul durerii si al leziunilor osoase locale
Bifosfonatii
Sunt inhibitori puternici ai resorbtiei osoase
Pamidronat (Aredia) I.V., 1/luna
Pentru tratamentul leziunilor osoase deja constituite,prevenirea formarii de noi leziuni si prevenirea hipercalcemiei
Antibioticele
Tratamentul anemiei
Eritropoietina
Transfuzii
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
35/114
LEZIUNI RENALE IN MALADIILE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
36/114
LEZIUNI RENALE IN MALADIILE
LIMFOPROLIFERATIVE
LEZIUNI RENALEMielom
multiplu
Boala
Waldenstrom
LLC
Limfoame B
TUBULARE
Tubulopatia mielomatoasa
Leziuni tubulare proximale
Sdr. Fanconi
+++
+
+
-
-
-
-
-
-
GLOMERULAREAmiloidoza AL (sau AH)
Boala depozitelor de lanturi de
Ig monoclonale
Glomerulopatii cu depozite
organizate (fibrilare si
imunotactoide)
Crioglobulinemii de tip I si IIDepozite intracapilare de IgM
Altele (GNEC, GNLM)
++
++
-
+-
+
+
+
-
+++
+
+
-
+
++-
+
INTERSTITIALE
Infiltrate de celule tumorale
Nefrocalcinoza
Pielonefrite
+ (exceptional)
+
+
++
-
-
++
-
-
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
37/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
38/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
39/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
40/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
41/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
42/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
Sin.Myeloma kidney; Light-chain cast nephropathy
Cea mai importanta si frecventa forma de afectare renala in
MM
45% dintre pacientii cu MM
63-87% dintre pacientii cu MM si insuficienta renala
(~ 100% daca IR se asociaza cu albumniurie < 1 g/24 h)
Riscul de TMdepinde de:
Stadiul clinic (masa tumorala)
Nivelul proteinuriei BJ
Tipul de paraproteina secretata: IgD > ~ > IgA > IgG
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
43/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
MM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara
Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal
Capacitate depasita/redusaLeziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza
Debit crescut de LU in tubii distali
Agregarea LU cu THP
THP sintetizata de celulele tubulareale ramului ascendent al ansei Henle
Precipitare si formarea de cilindrimielomatosi
Obstructie tubulara
INSUFICIENTA RENALA
Leziuni tubulare Leziuni interstitiale
Deshidratarea
(flux tubular )
Hipercalcemia
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
44/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
45/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
ANATOMIE PATOLOGICA
Cilindrii
M.O.: voluminosi, adesea numerosi, predomina in tubii distali si
colectori; policromatofili la coloratia tricromica Masson, densi,
fracturati, inconjurati de o reactie giganto-celulara(f. sugestivapt MM); unii au o structura cristalina sau stratificata
I.F.: lanturi usoare monoclonale sau + THP
Tubii (distali si proximali)
Leziuni degenerative, atrofie , rupturi ale MBT
Interstitiul
Reactie inflamatorie, edem, fibroza
Glomerulii sunt de regula normali
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
46/114
Myeloma casts are characterised by a fractured appearance, polychromatismas shown by the red and green staining with Masson'strichrome and the presence of multinucleated giant cellsof macrophagic origin (upper left). By immunofluorescence, these casts aremostly composed of the light chain produced in excess by the plasma cells of the patient, shown here with an anti-lambda light chainantibody (upper right), and as expected, by Tamm-Horsfall protein. A very interesting finding is the presence of crystals, which can beconfirmed by electron microscopy examination (lower). The presence of crystals in casts is a typical feature of myeloma casts, aspreviously shown more than 20 years ago by Corrado Pirani.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
47/114
These 2 photographs, one a Jones stain and the other a PAS stain, really summarise the findings quite well. Here'sthe tubule in which the basement membrane is discontinuous, while here are some casts in another tubule that arefragmented. In the PAS stain, the casts are PAS negative, and here are multi-nucleotidase giant cellssurrounding
these casts. There is really very little of the tubule basement membrane that remains.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
48/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
49/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
50/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
MANIFESTARI CLINICE
Simptomatologia MM: scadere ponderala,
dureri osoase, infectii etc Insuficienta renala silentioasa
Proteinurie cu lanturi usoare (BJ)
Albuminurie redusa < 1g/24 hAbsenta hematuriei
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
51/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
FACTORI PRECIPITANTI
Hipercalcemia
Deshidratareprin varsaturi si diabet insipid nefrogen
Nefrocalcinoza
Cresterea toxicitatii tubulare a lanturilor usoare si a agregarii
acestora cu THP
Deshidratarea
Prin varsaturi, diaree, febra
Infectiile urinare
Substantele de contrast
Medicamente nefrotoxiceAINS, aminoglicozide
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
52/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASAF CTORI PROGNOSTICI
Pentru functia renala Sexul F
Leziunile interstitiale
Atrofia tubulara
Numarul cilindrilor
Creatininemia la debut
Raspunsul la CHT
Pentru supravietuire Stadiul MM
Fibroza interstitiala
Atrofia tubulara
Ireversibilitatea IR
Raspunsul la CHT
Hipercalcemia
Infectiile
Global:IR este reversibila in 50% din cazuri
Supravietuirea medie = 17 luni (vs. 30-40 luni fara IR)
2 ani daca IR este reversibila
5 luni daca IR este ireversibila
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
53/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
TRATAMENT
Obiective
1. Diminuarea precipitarii urinare a L.U.
2. Reducerea productiei de L.U.
3. Prevenirea complicatiilor uremiei (dializa)
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
54/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
1. Diminuarea precipitarii urinare a L.U.
Rehidratarea(diureza > 3 l/24 h)
Tratamentul hipercalcemiei: rehidratare, bifosfonati
Alcalinizarea urinii(pH > 7) creste solubilitatea THP si
reduce agregarea LU/THPOprirea medicamentelor nefrotoxiceAINS, aminosideetc
Tratamentul infectiilor urinare
Colchicina?
Aceste masuri sunt suficiente pentru a obtine ameliorareafunctiei renale la majoritatea pacientilor care se prezintacu IR.
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
55/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
2. Reducerea productiei de L.U.
Chimioterapia M/P: tratament de electie; dezavantaje: efect antitumoral lent, necesitatea
reducerii dozei de Melfalan, care se elimina pe cale renala
VAD:
remisiune mai rapida si metabolizare hepatica a medicamentelor
procent mai mare de remisiuni, dar durata remisiunii si supravietuirea = M/P
eficace in tratamentul recaderilor si a MM refractare mai toxica
IFN 2b recombinant Impreuna cu CHT sau ca tratament de intretinere
Toxicitate renala rara, dar posibila
Terapiile forte CHT in doze mari ICT grefa de M.O./celule-susa Pacienti tineri, fara IR sau cu IR ameliorata dupa CHT conventionala
Plasmafereza Impreuna cu CHT si celelalte masuri
Reduce rapid concentratia sangvina a LU
Eficacitate?
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
56/114
TUBULOPATIA MIELOMATOASA
3. Dializa
Indicata pentru toti pacientii cu MM si IRacuta sau cronica,
cu exceptia cazurilor refractare la CHT
Trebuie inceputa precoce, pentru a evita complicatiile
uremiei si starea hipercatabolica indusa de corticoterapia in
doze mari
DPare eficacitate egala HD; riscul de peritonita este crescut
(leucopenia secundara CHT); teoretic, capabila sa epureze
mai bine LU
Supravietuireain dializa: 45-54% dupa 1 an; 25% dupa 2 ani
(vs 66% la pacientii HD non-MM si non-DZ)
O ameliorare a functiei renale este posibila chiar dupa
cateva luni (6 luni) de dializa
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
57/114
SINDROMUL FANCONI
DEFINITIE(SF complet):Disfunctie tubulara proximala caracterizata prin:
Glucozurie normoglicemica
Aminoacidurie generalizata
Hiperfosfaturie cu hipofosfatemieosteomalacie Mai rar: acidoza tubulara tip II (pierdere de
bicarbonati, hipouricemie, hipokaliemie,
hipocalcemieRar in MM(< 50 cazuri raportate in ultimii 50 ani), incontrast cu prevalenta mare a alterarilor tubulareevidentiate necroptic sau in studii experimentale
SINDROMUL FANCONI
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
58/114
SINDROMUL FANCONI
FIZIOPATOLOGIEL.U. cu proprietati fizico-chimice particulare
(regiunea V rezistenta la proteoliza)
endocitoza endosomala si lisosomala in TP
rezistenta la proteaze
acumulare si formare de cristale
alterari tubularestructurale si functionale
sdr Fanconi
N.B.!cristale alterari tubulare sdr Fanconi
(exista alterari tubulare severe fara SF sau SF in absenta cristalelor)
SINDROMUL FANCONI
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
59/114
SINDROMUL FANCONI
ANATOMIE PATOLOGICAM.O. Cristalele
Se coloreaza cel mai bine cu albastru de toluidina
Se gasesc in celulele TP, care sunt marite de volum
Uneori apar in lumenul tubular, in celulele TD sau in cilindri
De asemenea, se gasesc in plasmocitele medulare si tisulare
Leziuni degenerative ale celulelor TP: vacuolizare, pierdereamarginii in perie, descuamare partiala
Atrofie tubulara segmentara. Infiltratie celulara si fibroza focala.
I.F.a cristalelor Adesea negativa
LU monoclonale, in special de tip
M.E. Cristale romboide, hexagonale sau in forma de ace
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
60/114
Lesions are characterised by the presence of small dense, rod-like structuresthat can be detected by lightmicroscopy in the cytoplasm of the proximal tubule epithelium (upper left). Crystals are associated withdegenerative changes of proximal tubules and severe interstitial fibrosis(upper left). In the same tubule sections,unaffected cells may coexist with enlarged cells that are stuffed with crystals (upper right), as confirmed byelectron micrograph examination. The electron micrograph shows the presence of numerous crystals, of varioussizes and shapes, in the cytoplasm of proximal tubule cells where crystals are mostly located in phagolysosomes(lower left). By immunofluorescence, the anti-kappa light chain antibodystrongly stains the cytoplasm of thecrystal-containing proximal tubule cells including of the cells sloughing off to the lumen that can be found in the
urinary sediment (lower right).
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
61/114
Indeed, crystals should also be searched for in the urinary sediment by phase-contrast microscopy(left). Crystals are located in the cytoplasm of shedded necrotic proximal tubule cells, (see the electronmicrographof the urinary sediment, right).
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
62/114
These 2 photographs really capture the essence of the morphology or the biopsy findings or the renalstructural findings of this disorder. This is a stain for kappa light chain, and note there are multiple smallgranular structures staining the cytoplasm of most but not all the tubular epithelial cells. This is a low powerelectron micrograph of distal tubules. Here some of them have few crystalline structures and some have
many.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
63/114
At high magnification, the more typical picture in the renal tubular epithelial cells is crystals, which most of the
time, at least in my experience, are long and at times sharp-edged. Here you can see they are actually quite small,
while sometimes they are a lot larger.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
64/114
SINDROMUL FANCONI
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
65/114
SINDROMUL FANCONI
MANIFESTARI CLINICE
Tipic, dg. SF precededg. de gamapatie monoclonalade obicei unsmoldering myeloma(mielom cu evolutie lenta)
Depistare: glucozurie normoglicemica + leziuni de
osteomalacie/demineralizare osoasa difuza + proteinurie BJ
Adesea SF este incomplet
Varsta > 50 ani Simptomele initiale principale: dureri osoasesi fracturi datorate
osteomalaciei
Insuficienta renala asociata in cca. 50% din cazuri, lent progresiva
TRATAMENT raspunsul la CHT al SF?
BOALA DEPOZITELOR DE Ig
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
66/114
MONOCLONALEDescrisa de Antonovich si Randall (1973-76) boala
RandallFixarea non-imunologicaa paraproteinelor pe toate
membranele bazale (boala sistemica)
Afectarea renalaclinic cea mai importanta
Afectare cardiaca si hepaticaClasificare:
Boala depozitelor de lanturi usoare similare
Boala depozitelor de lanturi grele (exceptionala) clinic si
Boala depozitelor mixte, de lanturi usoare si grele histologic Amiloidoza
Cu lanturi usoare (AL)
Cu lanturi grele (AH)
Cu lanturi usoare si grele (AL + AH)
}
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
67/114
BOALA DEPOZITELOR DE
LANTURI USOARE
Discrazii plasmocitare MM ~ 50% (5% dintre MM)
Boala Waldenstrom, limfoamerar
GM benigne
Plasmocite medulare in numar normal sau usor crescut, daranormale functional
In 15-30%: absenta unei Ig monoclonale serice sau urinare
detectabile (secretie redusa? depozitare tisulara f. rapida?)
Hiperproductie de lanturi usoare anormale (glicozilare
anormala si/sau anomalii structurale)
Fixare difuza, liniara a lanturilor usoare pe toate MB
> (4/1)
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
68/114
LANTURI USOARERinichi: fixarea LU pe MBde la nivelul
Capilarelor glomerulare
Tubilor
Capilarelor peritubulare
Musculaturii netede vasculare
M.O.
Leziuni tubulare: constante
Ingrosarea MBT. Depozite liniare, eozinofile, PAS+, pe versantul extern al MBT (inspecial la nivelul tubilor distali si ai ansei Henle)
Leziuni glomerulare
Glomeruloscleroza nodularacea mai caracteristica, dar inconstanta; seaseamana cu cea diabetica
Accentuarea matricii mesangiale si ingrosarea moderata a MBG
Leziuni vasculare
Depozite in peretii vaselor (artere, arteriole, capilare peritubulare etc). IngrosareaMB a musculaturii netede
I.F.
Lanturi usoare de Ig monoclonale (= 80%)M.E.
Depozite dense, granulare, fine sau grosiere
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
69/114
This slide shows the biopsy of a patient with a kappa light chain deposition disease. Lesions are characterised by amarked thickening of the tubule basement membrane, a constant feature of light chain deposition disease, and by amarked interstitial fibrosis (upper left). These lesions are associated with nodular glomerulosclerosis, characterisedby dramatic accumulation of extracellular matrix resembling diabetic glomerulosclerosis (upper right). Such nodularglomerular lesions are found in approximately 60% of patients with LCDD. By immunofluorescence, both the tubularbasement membrane (lower left) and the glomerular nodules (lower right) are brightly stained with anti-kappa light
chain antibody, the kappa light chain isotype being twice more frequent than the lambda light chain isotype.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
70/114
This photo-micrograph, which is from a patient whose biopsy is affected by an abnormal kappa light chain, reallysummarises the findings quite well. There is linearor continuous staining in most but not all basement membranesof the glomerular capillaries. There is, in this particular instance and we will soon see why, also binding of theabnormal light chain to mesangial matrix, to the basement membrane of Bowman's capsule, to tubular basementmembrane, to peritubular capillary membranes, and here in an arteriole, to basement membranes surrounding all
of these smooth muscle cells.
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
71/114
BOALA DEPOZITELOR DE
LANTURI USOARE
Afectare glomerulara polimorfa:
Noduli mezangiali/scleroza
Proliferare mezangiala difuza
Scleroza segmentara Aspect de GNMP tip I
Crescents
Glomeruli normali
IF cu Ac anti- / pe orice biopsie renala
Dg. de BDLU nu se poate baza pe istoric,
manifestari clinice ori aspectul glomerulilor in M.O.
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
72/114
LANTURI USOARE
Manifestari clinice renale
Proteinurie variabila Sdr nefrotic in 23-67%
Proteinurie < 1 g/24 h (tubulara) in 25%
Frecvent, hematuriesi HTA
Insuficienta renala frecventa, precoce si cu evolutierapida
Manifestari extrarenale Hepatice: de obicei usoare/moderatehepatomegalie,
teste functionale alterate; rarinsuficienta hepatica, HTP
Cardiace: cardiomegalie, insuficienta cardiaca, tulburaride ritm/de conducere
Altele: SNC/P, adenopatii, tub digestiv, pancreas, tiroida,suprarenale
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
73/114
Here is a patient who has a biopsy with a typical nodular lesion, and here is patient who had a nephrotic range
proteinuria with some degree of renal insufficiency and glomeruli with very mild mesangial abnormalities. This is
what all the glomeruli in this biopsy look like, and this what all the glomeruli look like in this one. So, the light
microscopy and all the different stains that we talked about don't, in my experience, do the trick
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
74/114
here in the glomerular basement membrane we could see this linear or continuous
density with either side of it
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
75/114
Here is the tubular cell, tubular basement membrane external to it is this verythick dense granular material that corresponds to the abnormal light chain.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
76/114
By electron microscopy, lesions are characterized by electron-dense, non-fibrillary smallgranulesin the mesangium (see above) and in the glomerular and tubular basement
membranes
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
77/114
BOALA DEPOZITELOR DE
LANTURI USOARE
PROGNOSTIC Supravietuire variabila: 1 luna10 ani; la 5 ani ~
70%
TRATAMENT MMCHT
In absenta malignitatii - ? IR moderataCHT (pt prevenirea/ incetinirea evolutiei
IR)
IR severaCHT doar in prezenta manifestarilorextrarenale
Transplant renalcateva cazuri; recidiva bolii perinichiul transplantat este regula
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
78/114
BOALA DEPOZITELOR DE
LANTURI GRELE
Depozite de lanturi grele in toate MB renale
Glomerulopatie nodularaIgG cel mai frecvent (in special IgG3) Deletia domeniului CH1 a regiunii constante a
lantului greu gama
Hipocomplementemie
Proteinurie importanta, insuficienta renala
BOALA DEPOZITELOR DE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
79/114
BOALA DEPOZITELOR DE
LANTURI GRELE
. A fascinating finding in all patients with heavy chain deposition disease studied so far is the deletion of
the first constant domain.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
80/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
81/114
This slide shows typical nodular glomerular sclerosisin a patient with gamma heavy chain deposition disease(upperleft). The nodules are brightly stained with the anti-gamma heavy chain antibody(upper right), as are the tubularbasement membranes (lower left). No staining is observed with either anti-immunoglobulin light chain antibody
(lower right).
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
82/114
The above biopsy was taken from a patient with a gamma 1 heavy chain deposition diseas (lower right). When the biopsy specimen wasanalysed with monoclonal antibodies specific for the 3 constant domains of the gamma 1 heavy chain, it turned out that CH1 epitopescould not be demonstrated in the biopsy (upper left), whereas a bright staining was observed with antibodies specific for the secondconstant domain (upper right) and the third constant domain (lower left). In this peculiar case, the deletion of the CH1 could be confirmed
by molecular biology analysis of the messenger RNA isolated from the plasma cells.
AMILOIDOZA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
83/114
Depozite extracelulare de proteine insolubile: amiloidul
Distributie tisulara foarte variataCaracteristici:
In M.O.
Substanta extracelulara, omogena si eozinofila
Puternica afinitate pentru colorantul rosu de Congo Dupa impregnare cu rosu de Congo rezulta o birefringenta
dicromica galben-verde in lumina polarizata (patognomonica)
In M.E.
Fibrile cu diametrul de 10-15 nm, de lungime variabila, cu aspect
dezorganizat, formate din lanturi polipeptidice cu conformatie -plsata
Structura chimica
Un precursorvariabil, polimerizat si rezistent la proteoliza
Un component glicoproteic comun (componentul P)
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
84/114
This slide shows abundant congophilic deposits, in the glomerulus and also in the vascular walls(upper left).Typically, these deposits give an apple green fluorescence when examined by polarised light microscopy(upperright). The deposits are stained with the anti-lambda light chain antibodyin 2/3 of the patients (lower left), and bythe anti-kappa light chain antibody in the remaining third. Randomly oriented fibrils, spreading from themesangium, are usually easily detectable by electron microscopy (lower right). They can also be found in the
glomerular basement membrane.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
85/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
86/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
87/114
AMILOIDOZA
Amilodoza AL
Amiloidoza AAAmiloidozele ereditare
Amiloidoza 2-microglobulinica
AMILOIDOZA AL
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
88/114
Amiloidoza imunoglobulinica
Precursorii = lanturi usoare de Ig (intregi sau fragmente)
> (2-3/1)
Foarte rarlanturi grele (amiloidoza AH)
Etiologie
MM(5-10% dintre pacientii cu MM) B. Waldenstrom, LLC, limfoame Brar
primitivafara proliferare plasmocitara maligna detectabilacel
mai frecvent
Clinic
afectare renalasi cardiacapredominante
Altele: tub digestiv, piele, aparat respirator, nervi periferici, canal
carpian, limba, aparat osteo-articular, ficat, splina
Supravietuire medie = 415 luni
AMILOIDOZA RENALA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
89/114
Histologie
Depozite predominant glomerulare
In mezangiudepozite amorfe noduli In peretele capilarobliterarea progresiva a glomerulilor
Depozite tubulare (MBT), interstitiale, vasculare
Clinica
Proteinurie non-selectiva sdr nefrotic Fara hematurie
HTA moderata
Frecventtromboza venelor renale
Evolutie spre IRCTin cateva luniani
Particularitati ale IRCT
Persistenta unei proteinurii importante (chiar nefrotice)
Rinichii raman de dimensiuni normale/mari
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
90/114
Here in periodic acid-Schiff (PAS) and trichrome stain of glomeruli, you can see the PAS-positive basementmembranes that are devoid of amyloid, and the mesangium here, which is infiltrated by slightly PAS positive, butcertainly not the same degree of positivity of the normal basement membrane replacing and infiltrating themesangium. Here the peculiar staining with trichrome stain, not the deep blue that normal extracellular matrix atthe glomerulus usually stains, but this muddy blue/orange color.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
91/114
Of course, amyloid is defined by its congo red positivitywith very characteristic but very pain in the neck todocument apple-green birefringence with polarised optics. We can see amyloid here in the glomerular mesangium
here, basement membrane and the wall of this arterioleas well.
AMILOIDOZA RENALA
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
92/114
AMILOIDOZA RENALA
Diagnostic: histologic
Biopsie
Organe accesibile(rect, gingii, glande salivare, grasimea s.c.
abdominala, stomac)
Rinichirisc hemoragic; PBR pozitiva in 90-100%
M.O., I.F. (lanturi usoare > )
Tratament
Tratamentul MM etc
CHT M/P a fost propusa si in amiloidoza AL primitiva
In IRCT:
HD - prost tolerata din cauza afectarii cardiace si/sau aneuropatiei autonome
DP
Transplant: risc de recurenta 30%
GLOMERULOPATIILE CU
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
93/114
GLOMERULOPATIILE CU
DEPOZITE ORGANIZATE
MONOTIPICEGN caracterizate prin depozite fibrilare saumicrotubulare non-amiloidein mezangiu si inperetii capilarelor glomerulare
GN fibrilarefibrile reticulare, de 12-20 nm GN imunotactoidemicrotubule paralele, de 30-
50 nm
Difera de amiloidoza prin
lungimea mai mare a fibrilelor absenta structurii -plisate rosu de Congo negative
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
94/114GLOMERULONEFRITELE
FIBRILARE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
95/114
FIBRILARE
Rare(1% din biopsiile renale)
Rareori asociate unei maladii limfoproliferative
Histologie
M.O.: depozite mezangiale, hipercelularitate mezangiala, ingrosarea
peretilor capilarelor glomerulare, MBG ingrosata si/sau cu dublu contur
I.F.: depozite liniare sau granulare de IgG si C3 in mezangiu si in MBG;
foarte rar, depozitele sunt constituite din lanturi usoare monoclonale () M.E.:depozitele sunt constituite din fibrile de 12-20 nm, cu dispozitie
dezordonata, reticulara
Clinica
Proteinurie adesea nefrotica
hematurie, HTA IRCT in 50%
Recurenta pe rinichiul transplantat
Foarte rarafectare extraglomerulara: tubulara sau extrarenala (ficat,
plamani, piele)
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
96/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
97/114
Here is a typical glomerulus with some mesangial wideningand a similar glomerulus from the same biopsy
shows that some of the capillary walls have single contours but quite a number of them have double
contoursand widened mesangium
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
98/114
It's in the mesangium, and here we have something in capillary walls - it is reallycontinuous but it is also really granular.
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
99/114
GLOMERULONEFRITELE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
100/114
GLOMERULONEFRITELE
IMUNOTACTOIDE
Asociate adesea cu o maladie limfoproliferativa (LLC sau limfom
B)
Histologie:
M.O.: depozite mezangiale, hipercelularitate mezangiala,
ingrosarea peretilor capilari
I.F.: depozite granulare de IgG si C3, subendoteliale sau
subepiteliale si in mezangiu; Ig sunt cel mai adesea monoclonale
M.E.: depozite cu structura microtubulara (diametru mult mai mare
decat al fibrilelor, de 20-80 nm), cu dispozitie paralela
Clinica: Proteinurie masiva, nefrotica
Microhematurie, HTA, insuficienta renala
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
101/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
102/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
103/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
104/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
105/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
106/114
ALTE GLOMERULONEFRITE
Cateva cazuri izolate:
GN extracapilare
GN membrano-proliferative GN cu leziuni minime etc
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
107/114
AFECTARI ASOCIATE
In general, rare:
Tubulopatie + BDLU sau tubulopatie +
amiloidoza (mai rar) Sdr Fanconi + amiloidoza (exceptional)
BDLU + amiloidoza (7% din cazurile de
BDLU)
Tubulopatie + sdr Fanconi (exceptional)
GLOMERULONEFRITA CU
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
108/114
DEPOZITE INTRACAPILARE DE
IgMSpecifica bolii Waldenstrom
Cea mai frecventa forma de afectare renala in
aceasta boala, alaturi de amiloidoza
Depozite subendoteliale constituite dintr-un materialamorf, PAS + si rosu Congointr-un numar variabil
de capilare
In IF: IgM
Uneori depozitele sunt foarte abundente sivoluminoase, formand trombi ce obstrueaza
lumenele capilare
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
109/114
CRIOGLOBULINEMIILE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
110/114
CRIOGLOBULINEMIILE
Crioglobulinele = Ig care precipita la rece3 tipuri
In gamapatiile monoclonale: tipul I si II
MM (5-10%)
B. Waldenstrom (15-20%) LLC si limfoame B
Tipul I = crioglobulinemia monoclonala pura
Ig completa
Lanturi usoare
Tipul II = crioglobulinemia mixta, cu:
Un component monoclonal: IgM IgG sau IgA (Factor reumatoid)
Un component policlonal: IgG
CRIOGLOBULINEMIILE
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
111/114
AFECTAREA RENALA
M.O.: GNMP sau GN endocapilara Infiltrat mononuclear Depozite de-a lungul MBG si intraluminali
Ingrosarea MBG
Proliferare extracapilara foarte discreta
vascularita a vaselor miciin tipul II
I.F. Tipul I: depozite constituite din Ig monoclonale
Tipul II: depozite de IgM, IgG si C3
M.E.: depozitele = structuri organizate sau cristaline
Tipul I: fibrile, tubuli sau cristale Tipul II: structuri tubulare sau anulare
Clinic: Proteinurie/ sdr nefrotic
HTA, microhematurie, insuficienta renala
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
112/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
113/114
-
5/22/2018 Para Protein Emi i
114/114
top related