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MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE
(177Lu-DOTATATO)
Marina Ferreira Lima y Carlos Henrique de MesquitaINSTITUTO DE PESQUISAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (IPEN)
Av. Professor Lineu Prestes, 2242, São Paulo, CEP 05508-000, Brazilemail: mflima@ipen.br
ANIMAL → HUMANO
MÉTODOS TRADICIONALES PARA EVALUACCIÓN DE DOSIS EM EL DESARROLLO DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS
MONTE CARLO
• Modelo Anatómico y Geométrico• Cinética
• área trapezoidal bajo la curva.• mínimos cuadrados.
HUMANO → HUMANO
EVALUACCIÓN DE DOSIS
Diferentes pesos corporales y una misma fisiología
HUMANO → HUMANO
MONTECARLO: Modelos Matemáticos Antropomórficos (Fantomas)
Geométrico• Modelo Anatómico y
Geométrico
• Simulacción deltransporte de radiacciónen el paciente usando losdatos anatómicos y ladistribucción geométricade actividad em lasregiones de interés (ROI)para el cálculo de dosis.
Compartimental• Modelo Cinético
Compartimental
• Simulacción del transportede radiacción en elpaciente usando loscoeficentes de transferenciafracional entre los órganos ytejidos considerados en elmodelo compartimentalpara el cálculo de dosis .
DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO
Geométrico• Modelo Anatómico y
Geométrico• Modelo Cinético
DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO
• Perfección del modelo:
• Mayor número de órganos medidos.
• Mayor número de medicciones por un rangode tiempo largo.
• Mediciones sequenciales de concentracción de actividad en los órganos y uso de parámetros de muestreo.
• Permiten la evaluacción de la actividad en um órgano mismo cuando no se la puede medir directamente.
• ANACOMP®: Posibilita la evaluacción de dosis en 26 tejidos y órganos.
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
Datos expresos como AI%(t): Porcentaje de la actividad inyectadacomo función del tiempo post inyección .
MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE
• (*) Actividad Inicial Inyectada .
• Compartimentos:
• (1) Bomba de infusión, (2) cuerpo todo,(3) bazo, (4) riñones, (5) resto delcuerpo y (6) vejiga.
• (Δ) Parámetros de muestreo Sigma(si,j). Siendo (i) el nombre de la seriede datos y (j) el nombre delcompartimento:
s1,1; s2,2; s2,3; s2,4; s2,5; s3,2; s4,2;
s4,4; s5,2; s5,5.
• (km,n) Coeficiente de transferenciafracional, del compartimento de salida(m) para el compartimento de entrada(n).
67 pacientes de PRRT (Wehrmann y col., 2007)
• (Δ) Parámetros de muestreo Sigma si,j.
• Permiten la sustracción de la actividad resultante de la
sobre posición de tejidos.
• P. ej.: Contribución de la actividad presente en la sangre
cuando se mide la ROI relativa al hígado.
Importancia: El hígado contiene 10% de la sangre.
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
CONCENTRACIÓN DE ACTIVIDAD VERSUS TIEMPO POST INYECCIÓN
ROI
PIEL
PARÁMETRO SIGMA
http://www.med66.com
Muslos
PARÁMETRO SIGMA
http://www.med66.com
http://www.med66.com
Órganosmás
externos
PARÁMETRO SIGMA
Hígado
Intestinos
Estómago
Órganosmás
internos
PARÁMETRO SIGMA
http://www.med66.com
DÓNDE SE CALCULA LA DOSIS
?
?
Bazo
Vejiga
Riñones
ÓRGANOS VISCERALES
Vasos sanguíneos
PARÁMETRO SIGMA
Páncreas
MATERIAIS Y MÉTODOS•WEHRMANN, C., SENFTLEBEN, S., ZACHERT, C. MÜLLER, D. BAUM, R.Results of individual patient dosimetry in peptide receptor radionuclidetherapy with 177Lu-DOTATATE and 177Lu-DOTA-NOC. Cancer Biother.
Radiopharm., v. 22(3), p. 406-16, 2007.
• 67 pacientes .•Normalización de las ROI ( sin tumores) → Biodistribución Humano Standard.
•ANACOMP +
Primera parte
Solamente cinética: concentración x tiempo
(vida media biológica)
SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
ANACOMP
DESCRIPCIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LAS TOMAS DE MUESTRAS (PARÁMETRO SIGMA ) CONSIDERADOS EN LAANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)
MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲)
COMP (FCOMP) (%SANGRE/ORG) (PORG/PCT)VALORES DE
SIGMA (s) Bomba de infusion (s1,1) 1 1 0 0 1Sangre (s2,2) 2 1 0 0 1
Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0 0,014 0 0,014
Bazo (s3,3) 3 1 0 0 1
Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 1 00,0011+0,0021
40,00324
Resto del cuerpo (s5,5) 5 1 0 0 1
Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0 0,0124 0 0,0124
Riñones (s4,4) 4 1 0 0 1
Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4)
5 1 0 0,0077+0,0004430 0,0123
Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0 0,075 0 0,075
Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0 0,0002 0 0,0002
Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5)
5 1 0 0,00015+0,0007 0,00023
Vejiga (s6,6) 6 1 0 0 1(COMP) Compartimentos considerados en el estudio: 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y6 vejiga. (FCOMP) Fracción del órgano/tejido en su mismo compartimento. (%SANGRE/0RG) Concentración de sangre enlos órganos/tejidos como % del volumen total. (PORG/PCT) Razón entre los pesos de los órgano/tejidos y el peso del cuerpotodo (ICRP89)8 añadido de la concentración mediana de sangre en los tejidos sobrepuestos que contribuyenproporcionalmente en el computo de las ROI.
SIGMAS CONSIDERADOS EN LA ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)
MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲) COMPVALORES DE SIGMA
(s) Bomba de infusion (s1,1) 1 1Sangre (s2,2) 2 1
Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0,014
Bazo (s3,3) 3 1
Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 0,00324
Resto del cuerpo (s5,5) 5 1
Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0,0124
Riñones (s4,4) 4 1
Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4) 5 0,0123
Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0,075
Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0,0002
Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5) 5 0,00023
Vejiga (s6,6) 6 1
(COMP) Compartimentos : 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y 6 vejiga.
Bomba de inducción
BazoRiñones
Resto del cuerpo
Vejiga
1E-01
1E+00
1E+01
1E+02
0 20 40 60 80
Co
nce
ntr
ació
n d
e ac
tivi
dad
(%
AI)
Tiempo post inyección (h)
BIODISTRIBUCIÓN NORMALIZADA DEL LUTATE PARA HUMANOS SANOS
Constantes de transferencia fracional (k) para a biodistribución de LUTATE en el Humano adulto
Constantes de transferencia fracional (ki,j) (horas-1)
tiempo=0-3,25h post inyección
tiempo=3,25-68.5h post inyección
k5,0 (de la vejiga para la excreción) 1,43E+00 4,15E-02
k2,1 (del bazo para la sangre) 4,00E+02 4,44E-02
k3,1 (fde los riñones para la sangre) 1,25E-02 9,99E-03
k4,1 (del resto del cuerpo para la sangre) 8,36E-02 2,11E+01
k5,1 (de la vejiga para la sangre) 4,87E+00 1,00E-06
k1,2 (de la sangre para el bazo) 6,00E-06 2,86E-03
k1,3 (de la sangre para los riñones) 1,25E-02 1,13E-02
k1,4 (de la sangre para el resto del cuerpo 2,13E-01 2,00E-06
de la sangre para la vejiga) 1,87E-01 0,00E+00
k3,5 (de los riñones para la vejiga) 2,00E-06 1,23E-01
CONSTANTES CINÉTICAS
Segunda parte
Características físicas y químicas del 177Lu
SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
ANACOMP
MONTE CARLO
ANACOMP: METODOLOGÍA DE CÁLCULO DE DOSIS
DOSIS EN LOS ORGANOS (mGy) o (mSv)
FRACIONE ESPECIFICAS DE IRRADIACAO s (Gy/Bq.h)│
╠═══════════════════════════╗║Use as Setas ─→↓←─↑ para localizar. Tecle [Enter] para selecionar o nuclideo ║╠══════════════════════════════════════════════════════════════════════════════╣║ I-124 I-125 I-126 I-128 I-129 I-130 I-131 I-132 ║║ I-133 I-134 I-135 I-136 In-111 In-113m In-114 In-114m ║║ In-115 In-115m In-116m In-117 In-117m Ir-190 Ir-190m1 Ir-190m2 ║║ Ir-192 Ir-193m Ir-194 Ir-194m K-40 K-42 K-43 Kr-79 ║║ Kr-81 Kr-83m Kr-85 Kr-85m Kr-87 Kr-88 Kr-89 Kr-90 ║║ La-140 La-141 La-142 Lu-177 Lu-177m Mg-27 Mg-28 Mn-52 ║║ Mn-52m Mn-53 Mn-54 Mn-56 Mn-57 Mn-57 Mo-93 Mo-99 ║║ Mo-101 N-13 N-16 Na-22 Na-24 Nb-90 Nb-91 Nb-91m ║║ Nb-92 Nb-92m Nb-93m Nb-94 Nb-94m Nb-95 Nb-95m Nb-96 ║║ Nb-97 Nb-97m Nd-147 Nd-149 Ni-56 Ni-57 Ni-59 Ni-63 ║║ Ni-65 Np-235 Np-236 Np-236m Np-237 Np-238 Np-239 Np-240 ║║ Np-240m O-15 Os-185 Os-186 Os-190m Os-191 Os-191m Os-193 ║║ P-32 P-33 Pa-230 Pa-231 Pa-233 Pa-234 Pa-234m Pb-203 ║║ Pb-204m Pb-205 Pb-209 Pb-210 Pb-211 Pb-212 Pb-214 Pd-103 ║║ Pd-107 Pd-109 Pm-143 Pm-144 Pm-145 Pm-146 Pm-147 Pm-148 ║║ Pm-148m Pm-149 Pm-151 Po-209 Po-210 Po-211 Po-212 Po-213 ║║ Po-214 Po-215 Po-216 Po-218 Pr-142 Pr-143 Pr-144 Pr-144m ║║ Pt-191 Pt-193 Pt-193m Pt-195m Pt-197 Pt-197m Pu-236 Pu-237 ║║ Pu-238 Pu-239 Pu-240 Pu-241 Pu-242 Pu-243 Pu-244 Pu-245 ║║ Pu-246 Ra-222 Ra-223 Ra-224 Ra-225 Ra-226 Ra-228 Rb-81 ║║ Rb-82 Rb-83 Rb-84 Rb-86 Rb-87 Rb-88 Rb-89 Rb-90 ║╚══════════════════════════════════════════════════════════
CARTA DE RADIONUCLEÍDOS INTERNA AL ANACOMP PARA SELECCIÓN
PARTÍCULAS BETA
Intensidad relativa (%) Energía Mediana (MeV) Energía Máxima (MeV)
1er. 12,300000 0,04730000 0,17578000
2º. 9,000000 0,11130000 0,38415000
3er. 79,699997 0,14890000 0,49710000
4º. 0,04600 0,07820000 0,24740000
ELÉCTRONES
Intensidad relativa (%) Energía (MeV) Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV)
1er. 8,803800 0,00618000 6º. 0,498300 0,11241000
2º. 7,018000 0,10168000 7º. 0,273900 0,04480000
3er. 5,244400 0,04760100 8º. 0,115800 0,00629500
4º. 1,735400 0,11035000 9º. 0,100100 0,19709000
5º. 0,594000 0,14301001
FOTONES
Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV) Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV)
1er. 11,000000 0,20836000 6º. 1,197000 0,06320000
2º. 6,380000 0,11295000 7º. 0,218900 0,32131001
3er. 3,256200 0,00790000 8º. 0,212300 0,24969000
4º. 2,853700 0,05579000 9º. 0,160600 0,07164600
5º. 1,629500 0,05461100 10º. 0,050600 0,13673000
Espectro característico de radiaciones y energías del 177Luconsideradas por el ANACOMP para cálculos de deposición de dosisusando EL Código de Monte Carlo
ANACOMP- ELECCIÓN DE FANTOMAS PARA CÁLCULO DE DOSIS POR MONTE CARLO
Adulto - Homem standard.........................: 73.7kg
Niño - 1 año..... ............................................: 9,7kg
Adulto – Mujer standard..............................: 56.8kg
Niño - 15 años ..............................................: 56.8kg
Bebe recién nato ........................................: 3,6kg
Niño - 10 años .............................................: 33.2kg
Niño - 5 años ...............................................: 19.8kg
DOSIS RADIOACTIVA INCORPORADA AL PACIENTE Bq = Bequerelios
kBq = x10^3 BequereliosMBq 1 =x10^6 BequereliosGBq = x10^9 BequereliosTBq = x10^12 BequereliosuCi = x10^-6 Bequerelios
mCi = x10^-3 CuriesCi = Curie
ANACOMP- ELECCIÓN DE LAS ACTIVIDADES INICIALES INYECTADAS
│
│f1=Comp. Extra Corporeo │ │ ││f2=Corpo Inteiro │ │ ││f3=Baco │ │ ││f4=Rins │ │ ││f5=Corpo Inteiro │ │ ││f6= │ └
Bexiga
CORRESPONDENCIAS ENTRE COMPARTIMENTOS [f(i)] DO MODELO E OS ORGAOS ALVOS
─┤Setas ↑↓ seleciona Orgao Dosimetrico [Enter]= Confirma [Esc/End]= Ok
ANACOMP- ELECCIÓN DE LOS ÓRGANOS BLANCOS CONSIDERADOS EN EL MODELO PARA CÁCULO EN
0-Comp.Extra Corporeo 9-Coraçao 18-Osso cortical 1-Adrenais 10-Parede Coracao 19-OssoTrabecular 2-Cerebro 11-Rins 20-Baço 3-Mamas 12-Figado 21-Testiculos 4-Vesicula Biliar 13-Pulmoes 22-Timo 5-Intest Grosso Inferior 14-Outros (Musculos) 23-Tireoide 6-Instestino Delgado 15-Ovarios 24-Bexiga 7-Estomago 16-Pancreas 25-Utero 8-Intest Grosso Superior 17-Medula Ossea 26-Corpo Inteiro
DOSIS CALCULADA DIRECTAMENTE POR EL ANACOMP
Comparación de resultados de dosimetría delLUTATE para el Humano adulto (70kg), paciente dePRRT calculados por análisis compartimental y losresultados publicados por Wehrmann ycolaboradores.
SEGMENTACIÓN DE LA CURVA DE BIODISTRIBUCIÓN EN 5 PARTES PARA ESTUDIO DE LA CONTRIBUCCIÓN DE DOSIS SEGÚN EL RANGO DE TIEMPO
POST INYECCIÓN
COMPARACIÓN DE RESULTADOS DE DOSIMETRÍA DEL LUTATE
BIODISTRIBUCIÓN
ESTE TRABAJOWEHRMANN
Y COL.TIEMPO POST INYECCIÓN (HORAS)
DOSIS ABSORBIDA MEDIANA
0-3,25 3,25-20,25 20,25-68,25 3,25-68,25 †D ‡D
ÓRGANO/TEJIDO ←---------------------------DOSIS ABSORBIDA (mGy/MBq)--------------------------------------------→Adrenales 0,008 0,165 0,051 0,069 0,077 0,077
Cerebro 0,006 0,151 0,046 0,062 0,068 0,068
Mamas 0,006 0,149 0,045 0,061 0,067 0,067
Vesícula 0,007 0,161 0,049 0,067 0,074 0,074
Intestino Grueso Inferior 0,007 0,162 0,051 0,074 0,081 0,077
Intestino Delgado 0,007 0,161 0,05 0,069 0,038 0,038
Estómago 0,009 0,164 0,05 0,068 0,0385 0,038
Intestino Grueso Superior 0,007 0,16 0,049 0,068 0,0375 0,037
Corazón 0,007 0,157 0,048 0,064 0,0355 0,036
Riñones 0,081 2,368 1,163 1,525 0,803 0,803 1,625±0,576Hígado 0,006 0,157 0,048 0,065 0,0355 0,036
Pulmones 0,007 0,155 0,047 0,063 0,035 0,035
Muslos 0,006 0,154 0,047 0,065 0,0355 0,036
Ovarios 0,007 0,162 0,051 0,073 0,04 0,04
Páncreas 0,011 0,172 0,053 0,071 0,041 0,041
Medula Ósea 0,008 0,188 0,057 0,078 0,043 0,043
Oso Superior 0,007 0,161 0,049 0,067 0,037 0,037
Piel 0,006 0,148 0,045 0,061 0,0335 0,033
Bazo 1,735 4,529 1,402 1,884 1,8095 1,81 1,300±0,212
Testículos 0,006 0,154 0,048 0,068 0,037 0,037
Timo 0,006 0,154 0,047 0,063 0,0345 0,035
Tiroides 0,006 0,154 0,047 0,063 0,0345 0,034
Vejiga 0,144 1,751 1,261 3,438 1,791 1,791
Úteros 0,007 0,168 0,055 0,085 0,046 0,046
Cuerpo Todo 0,011 0,175 0,056 0,078 0,0445 0,045 0,0775±0,008
† ‡
•Las dosis medianas estimadas fueron las mismasrepartindo la curva de biodistribución en 2 o 5partes.
•La segmentación en 5 partes mostró que lamayor contribución de dosis ocurre en el tiempopost inyección entre 3,25h y 24,25h, cuando losaminoácidos ya fueron excretados, pero todavía noocorrió el completo clareamento del LUTATE nocaptado por la lesiones tumorales.
CONCLUSIONES
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