medicamentos biotecnológicos. ¿esta méxico preparado para … · 2019-11-27 · medicamentos...
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Medicamentos biotecnológicos. ¿Esta México preparadopara innovar en ellos?
Dra.Sonia Mayra Pérez TapiaDirectora EjecutivaInstituto Politécnico Nacional.México
11 Nov 2019
Las opiniones vertidas durante la siguiente presentación representan de manera exclusiva
la opinión de una servidora y han sido generadas a partir de la experiencia y de la
información nacional e internacional disponible en el estado del arte sobre el tema.
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
¿PORQUÉ HABLAR DE BIOTECNOLOLÓGICOS?¿SU DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO ES IGUAL AL DE SM?¿EN NUESTRO PAÍS HAY DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO?
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Evolución de los biofármacos
Proteínas
animales
(Insulina)
1921
Proteínas
humanas
(Hormona de
crecimiento)
1963
Proteínas
humanas
recombinantes
(Insulina)
1982
Fragmentos de
anticuerpos
monoclonales
recombinantes
(Abciximab)
1994
Proteínas humanas
quiméricas
recombinantes
(Etanercept)
1998
Anticuerpos
monoclonales
recombinantes
(Rituximab)
1997
Anticuerpos
monoclonales
recombinantes conjugados
(Gentuzumab
ozogamicin)
2001
Anticuerpos
monoclonales
recombinantes
biespecíficos
(Catumaxomab)
2009 2017 2019
Nanobodis
(Caplacizumab-
yhdp)
T CAR-s
Tisagelencleucel
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
5
Introducción: Medicamentos basados en anticuerpos.
✓ Especificidad
✓ Afinidad
✓ Estabilidad
✓ Solubilidad
✓ Tolerancia clínica
Grilio y Mantalaris, 2019.
76%
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Introducción: Inmunoterapias en México
0
20,000
40,000
60,000
80,000
100,000
120,000
140,000
160,000
2014 2015 2016 2017 2018U
nid
ades
de
med
icam
ento
Medicamentos basados en anticuerpos adquiridos a nivel nacional de 2014 a 2018 .
Rituximab
Trastuzumab
Cetuximab
Bevacizumab
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Medicamento Target
Adalimumab TNF-α
Bevacizumab VEGF
Cetuximab EGFR (ErbB1)
Certolizumab pegol TNF-α
Etanercept TNF-α
Golimumab TNF-α
Infliximab TNF-α
Pembrolizumab(Keytruda)
PDL1
Rituximab CD20
Trastuzumab Her2/c-neu (ErbB2)
Medicamentos basados en anticuerpos incluidos en elCuadro Básico de Medicamentos del Instituto Mexicanodel Seguro Social (IMSS)
Información obtenida del Portal de compras del IMSS el 14 de mayo de 2019. http://compras.imss.gob.mx/?P=principal
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Introducción: Inmunoterapias en México
Información obtenida del Portal de compras del IMSS el 14 de mayo de 2019. http://compras.imss.gob.mx/?P=principal
Ad
alim
um
ab ,
71
8,2
67
,18
5.1
2
Etan
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pt,
12
9,0
44
,37
6.5
5
Infl
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ab ,
18
4,6
61
,92
0.6
7
Rit
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mab
, 1
98
,15
2,0
70
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tuzu
mab
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51
,23
2,7
26
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Cet
uxi
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4,9
58
,41
4.3
2
BEV
AC
IZU
MA
B,
34
,59
5,5
04
.02M
XN
COSTO TOTAL DE INMUNOTERAPIAS EN MÉXICO EN EL 2017.
$ 1 022 645 012.40
3.15% del gasto total en
medicinas del IMSS
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Introducción: Estructura de un anticuerpo IgG humano
Modelo de dos dimensiones de la estructura de una inmunoglobulina G1 (IgG1)y los dominios que la componen.
Tomado de (Boyd, S. y Joshi, S., 2014)
Modelo de la estructura de la fracción variable de un anticuerpo y los dominios determinantes de complementareidad (CDR) que la componen.
Tomado y modificado de (Almagro et. al., 2018).
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Innovation in Biologics has led to numerous therapeutic approaches
275
284
338
349
352
357
369
378
628
711
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Cell Therapy
Stem Cell Therapy
Antibody-Drug Conjugates
Gene Therapy
Monoclonal Antibodies
Murine Monoclonal Antibodies
Bispecific Antibodies
Gene Therapy (Adeno-Associated Virus Vector)
Human Monoclonal Antibodies
Humanized Monoclonal Antibodies
Investigational Drugs
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Expanding role of Academia in biologics – Comparison of Top 30 Innovators Small Molecule vs. Biologics
Company or Institution Small Molecule
Patents
Merck Sharp & Dohme Corp 238
Bristol-Myers Squibb Co 191
F Hoffmann-La Roche AG 164
Bayer Corp 156
Hoffmann-La Roche Inc 113
GlaxoSmithKline plc 108
Genentech Inc 74
Janssen Pharmaceutica NV 71
Takeda Biopharmaceutical Co Ltd 71
Boehringer Ingelheim International GmbH
69
Pfizer Inc 65
Novartis AG 65
AbbVie Inc 58
University of California 57
Eli Lilly & Co 55
Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences
53
Medshine Discovery Inc 46
Sunshine Lake Pharma Co Ltd 46
Incyte Corp 43
Dana-Farber Cancer Institute Inc 43
E Merck Patent GmbH 42
WuXi PharmaTech (Cayman) Inc 40
Gilead Sciences Inc 38
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
38
INSERM 35
Syngene International Ltd 34
Shionogi & Co Ltd 34
AstraZeneca AB 33
Vanderbilt University 32
University of Michigan 32
Company or InstitutionBiologics Patents
University of California 183
F Hoffmann-La Roche AG; Hoffmann-La Roche Inc 112
F Hoffmann-La Roche AG; Genentech Inc 109
Regeneron Biopharmaceuticals Inc 99
Johns Hopkins University 91
MedImmune LLC 91
Novartis AG 78
Stanford University 77
Bristol-Myers Squibb Co 72
National Institutes of Health; US Health and Human Services Department
71
Harvard University 66
Agency for Science Technology & Research 61
Samsung Electronics Co Ltd 58
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 58
Texas A&M University System 54
Dana-Farber Cancer Institute Inc 52
Massachusetts General Hospital 50
Massachusetts Institute of Technology 48
University of Pennsylvania 47
Janssen Biotech Inc 47
Mayo Clinic Foundation 47
Amgen Inc 46
SNU R & DB Foundation 44
Chugai Biopharmaceutical Co Ltd 44
University of Washington 43
University of Massachusetts 39
Duke University 39
AbbVie Inc 39
University of Wisconsin-Madison 37
UCL Business PLC 37
Pfizer Inc 37
77%
23%
SMALL MOLECULES
Pharma
Non Commercial
42%
58%
BIOLOGICS
Pharma
Non Commercial
Source: Cortellis
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Top Targets by Total Investigational Drugs in Small Molecules and Biologics
318
328
339
341
425
469
532
533
577
1300
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Carbonic Anhydrase 2
Farnesoid X Receptor (FXR)
Histone Deacetylase 6 (HDAC6)
Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1; B7-H1; CD274)
Programmed Cell Death 1 (PD-1)
Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)
Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)
Bromodomain-Containing Protein 4 (Brd4)
Tyrosine-Protein Kinase BTK
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)
Investigational Drugs
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
¿¿Cómo se descubre y desarrolla un biofármaco…..??
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Proceso Tradicional
DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO
Pre-Drug Discovery…...... Los primeros pasos
• Drug discovery is an important area of biotechnology. This process
involves screening genes, peptides, proteins, or other substances for
their therapeutic potential, and researching promising candidates.
• Many techniques are used in drug discovery, including
immunochemistry, genetic modeling, cell culture, study of animal
models, clinical studies, and much more. New technologies are in
constant development to innovate the way drug discovery is carried
out.
• One of the ways the field of drug discovery is changing is towards
"personalized medicine," which is medical practice that is tailored
towards individuals by taking into account their unique
environmental (family history, medical history, etc.) and biological
(genetics, molecular biology, physical state, etc.) backgrounds.
Increasingly, drugs are being developed to target subtypes of
heterogeneous diseases and tailor treatment accordingly.
Ruta básica para el descubrimiento de moleculas biotecnológicas (Abs, péptides, complex-drugs)
TargetResearch
(INVESTIGACIÓNBLANCO)
Lead Optimization(OPTIMIZACION
DIRIGIDA)
CandidateSelection
(SELECCION DE CANDIDATOS)
NewMolecular
Entity
(NME)
Hit &Lead
Generation(SELECCION ,AISLAMIENTO
DIRIGIDO )
Investigaciónbásica para la
identificación y validación del
blanco terapéutico.
Desarrollo de ensayos de tamiz
(screeening)
Selección, aislamiento y
caracterización de anticuerpos y/o proteínas con
capacidad farmacológica para modular el blanco
Terapéutico
Desarrollo de las líneascelulares (GLP),
ensayos de potencia, caracterización de la actividad en modelos “in vitro” mapeo de
epitópos
Manufactura, estudios
toxicológicos, ensayos defarmacología
clínica, caracterización en
modelos de enfermedad
Ingeniería de proteínas,
optimización, generación de una
molécula “desarrollable”,
determinación del MOA, desarrollo de
anticuerpos surrogados etc.
TargetResearch
(INVESTIGACIÓNBLANCO)
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Estrategia General: Primera Etapa
ELISA
Citometría de Flujo
Aglutinación
Secuenciación
isótipo hIgG1 (molécula lead )
ELISACitometria de Flujo
ADCC/CDCAglutinación
SECSDS-PAGE
Tm
Inmuno-histoquímica de panel de tejido
humano
Estudio de Toxicidad
In vivo
Validacion delBlanclo terpaeutico
Humanización yselección de lead
Quimerizacióny Toxicología
Paso 1 Paso 2 Paso 3
isótipo mIgG2A (surrogado)
ELISACitometria de Flujo
AglutinaciónSEC
SDS-PAGETm
Diseño y Expresión de librería para humanización
Seleccionar lead
1 a 2 años, más de 20-30 moléculas a evaluar
Consideraciones básicas• Características y propiedades del blano(MOA)
• Preferencia en el formato del diseño
• IgG, scFv, Fab, sdAb, bi-specific, ADC
• Disponibilidad de la plataforma de producción del Ab
• In vivo• Ratones, conejo,llamas
• Donadores humanos, ratones humanizados, rata,pollo.
• In vitro display• Phage, levaduras, Retrocyte, Vaccinia, ribosome
• Virgenes, librerias inmunes
• Desarrollo de las propiedades del fármaco
• Desarrollo del proceso y manufactura
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Descubrimiento de anticuerpos innovadores
Linea del tiempo con las tecnologías empleadas para el descubrimiento de anticuerpos.
Tomado de Sormanni et. al., 2018.
1. Producir un “pool” de Abs con diversidad y amplia cobertura de epitopes.
2. Sistema compatible y que permita evaluarfacilmente a la molecula seleccionada.
3. Contar con una rutaclara para la humanización y/o optimización
4. Integrar eficientemente las área de descubrimiento y desarrollo
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
¿PODEMOS DESCUBRIR EN MEXICO?
Phage Display . Plataforma de despliegue en fagos.
Antígeno
Lavados para remoción de fagos inespecíficos
bajo condiciones controladas
Elución de fago específicos yreinfección en E.coli
Identificación de fagos-scFv
especificos contra TNF-α mediante
ELISA
Producción de scFv monoclonales
Infección con fago helper M13
Amplifiación de fagos-scFv específicos
Librerías de fagos-scFv
3.-4 Rounds
scFv TNF-α
específicos
Expresión en formato
IgG1/kappa
Reevaluación de clonas scFv
TNF-αespecíficos
mediante ELISA
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
1.00E+10 1.00E+11 1.00E+12 1.00E+13 1.00E+14
Titer (pfu/mL)
OD
(450 n
m)
KM13
D1.3
Round 1
Round 2
Tomado y modificado de mAbs. 2016;8(7):1177-1194.
La plataforma de mayor vanguardia yDe más uso…… cuanto cuesta???
Plataforma de vanguardia en México y accesible en el IPN!!!!
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Our Discovery Platform
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Biblioteca Semisintética con diversidad de 200 donadores mexicanos!!
200 donorsAge < 40 years
100 males & 100 females
RT-PCR
with specific
primers
Diverse H3J fragments
Natural H3J fragments
Carefully designed scaffolds with
neutral CDR-H3 fragments, displayed
as scFvs
Heat shock
Highly stable scFv library
Rescue with Protein A
10 min @ 700C
Primary Libraries
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Plataforma para el descubrimiento de anticuerpos innovadores
Esquematización lineal de las construccionesA) de la biblioteca SL1; B) de la biblioteca SL2.
Ribbon representation of ALTHEA Gold Library™ scaffolds. Left: scaffold 3-20/3-23 has a short L1 loop creating a flat paratope favorable to protein epitopes. Right: scaffold 4-01/3-23 has a long CDR-L1 loop (L1) creating a groove suitable for peptide binding.
Tomado de Valadon et. al 2019.
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
26
Our Discovery Platform
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Our Discovery Platform
ALTHEA Gold Libraries™Highly functional human libraries for
therapeutic antibody discovery
Validated with 6 targets in 4 laboratories
TargetSpecific
scFvsHighlights
HEL (UDIBI) 2 --
HSA (ADL) 3 Selections only performed with SL2
TNFa (UDIBI) 5 Low- Medium nM as scFv, compete with Adalimumab
MHC/peptide (TDI) 1 scFvs highly specific for the peptide
Enzyme (TDI) 2 No antibodies from other platforms, medium nM as scFv
hECD (Bluefin) 8 Successfully converted to IgG1, high pM - low nM KDs
¿ Podemos innovar en el descubrimiento de AT?
¿ Podemos emplear Althea® para descubrir anticuerpos que cubran las necesidades específicas de nuestra población?
¿ Cómo encontramos los blancos adecuados?
¿Cómo convertimos nuestros descubrimientos en productos?
¿Podemos descubrir y desarrollar Anticuerpos terapéuticos en México?
¿ Cómo buscamos el financiamiento para hacerlo?
¿Y el apoyo regulatorio ?
Las preguntas necesarias…..
INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
UDIBI-ENCB-IPN
La Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos, UDIBI, nace en el año 2010 dentro de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional, atendiendo tanto a la necesidad de la academia como de la industria farmacéutica, de contar con un laboratorio altamente especializado en la innovación, desarrollo, validación e implementación de servicios analíticos fisicoquímicos y biológicos para el análisis de medicamentos farmoquímicos y biotecnológicos y en sus diferentes fases de desarrollo.
MISION
La UDIBI desde sus inicios ha mantenido su misión de
generar servicios de calidad certificados y autorizados por
instancias regulatorias, enfocados a contribuir a la
solución de diversos problemas de salud y mejorar la
calidad de vida de nuestra sociedad, logrando al día de
hoy ser uno de los líderes nacionales en la evaluación de
biocomparablidad y en el descubrimiento de anticuerpos
para uso humano. UDIBI es un laboratorio tercero
autorizado por la COFEPRIS para realizar estudios de
biocomparabilidad preclínica y tercero autorizado como
laboratorio de prueba. Aunado a lo anterior forma parte
del Laboratorio Nacional del CONACyT LANSEIDI-
FarBiotec.
La operación y servicios de la UDIBI tienen dos característicasprincipales: la primera es que se encuentran soportadas un Sistema deGestión de la Calidad con base en los estándares de las Buenas Prácticasde Laboratorio de la OCDE, Normas Mexicanas y el “Guideline onBiological Medicinal Products” de la EMA, FDA, Farmacopea Mexicana ycon apego al marco jurídico legal institucional y nacional. La segundacaracterística es su capital humano, conformado por un grupo deprofesionales multidisciplinario altamente especializado que cuenta conla experiencia, conocimientos técnicos de investigación, innovación ydesarrollo que nos permiten apoyar en el desarrollo y evaluación deterapéuticos de vanguardia.
BIOPHARMACEUTICAL SERVICES • Physicochemical characterization• In vitro and in vivo non-clinical studies• Immunogenicity studies• Design and development of recombinant therapeutic mAbs.• Discovery platform from phage display• Consulting services
MANUFACTURING OF TRANSFERON®
SPECIALIZED CLINICAL SERVICE
CLINICAL RESEARCH
Instituto Politécnico Nacional
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas
ORGANIZACIÓN
DESCUBRIMIENTO
SELECCIÓN Y
OPTIMIZACION
PRODUCCIÓN A
ESCALA
LABORATORIO
ANÁLISIS
PRECLINICO Y
DE SEGURIDAD
GENERACIÓN DE
LÍNEAS
ESTABLESFASES CLÍNICAS
I,II Y III APROBACIÓN
REGULATORIA
Infraestructura multicéntrica y
multidisciplinaria
Experiencia académica-empresarial a lo largo de la cadena para la
innovación
Laboratorio certificado y tercero autorizado por la
COFEPRIS
Experiencia regulatoria Nacional e
internacional
Laboratorio Nacional de COANACyT
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
YA DESCUBRIMOS…¿Y AHORA? ¿HASTA DONDE PODRÍAMOS LLEGAR LA
ACADEMIA?
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
Stable
cell lin
e
Preclinical
Development
Clinical Studies
Phase I, Phase II,
Phase III
Farmacovigilance/Post-
marketing Studies
Safety studies,
establishment of dose.
Efficacy and
immunogenicity
Estimated time
36 months.
Toxicology
Pharmacology
Formulation
Generation of
documents for the
regulatory agency
Estimated time
18 months
Stable cell line
development
Formulation
CQA
Stability
Estimated time
18 months
Improvement of affinity
Identification and
selection through in vitro
activity relevant for
development
Estimated time
12 months
Phage libraries
Identification and selection
through binding assays
Estimated time
6 months
Identification of new
therapeutic applications,
pharmacovigilance and
immunogenicity
Permanent.
3 Optimized candidate Pharmaceutical candidate
Candidato farmacéutico
Pharmaceutical product/Pilot batches GMP
Licensed pharmaceutical product / GMP
Manufacturing in Production Plant
Lead selection
Regulatory strategy Vigilance
Approved product Commercial stage
Discovery OptimizationProcess
Development
$4 M MXP $8 M MXP$1 M MXP $2 M MXP
$4 M
MXP
$3 M
MXP
Scaling-u
p an
dG
MP
Submission/Regulatory Evaluation
Pharmaceutical candidate
Laboratory scale
SERA POSIBLE DESARROLLAR NUESTROS INNOVADORES??
Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice
DISCOVERY
SELECTION
AND
OPTIMIZATI
ON
TARGET
VALIDATION
LEAD
IDENTIFICATIO
N
PRE-CLINICAL
AND SAFETY
ANALYSES
CLINICAL TRIALS
I,II Y III REGULATOR
Y APPROVAL
CANDIDATE
OPTIMIZATION
TRANSFERON®(DLE)
ANTI TNF ALFAINNOVATOR
ANTI CHIKUNGUYA
ANTI ZIKA
ADALIMUMABBIOSIMILAR
UDIBI
2 programas nacionales estratégicos5 Bioterapéuticos
Collaborative model
Partners
AcademyRegulatory agency
Suitable enviroment
Industry
Stakeholders & Players
Proof of concept (50 L bioreactor scale)
UpstreamProcess
Cell line development
Downstream Process
ComparabilityFormulation Fill & Finish
Collaborative model
• Presupuesto Federal• Conacyt• Autogenerados• Propiedad intelectual con modelo a
transferir por producto
• Positive impact• Health impact• Social impact• Economic impact
Value chain
• Process development• Biosynthesis• Purification• Formulation
• Characterization & Non-clinical• Physicochemical
• Functional
• Process transfer• Drug substance
• Drug product
• Discovery
• Phage display
• Clinical trials• Safety • PK/PD• Efficacy
• Biotherapeutic registration• SEPB
• CMN
CROContract Research Organization
INDUSTRY
THIRD-PARTY LAB
R&D
6º CONGRESO NACIONAL DE PROFESIONALES EN REGULACIÓN SANITARIA I AMEPRES
¡¡¡¡ GRACIAS!!!!
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