medicamentos biotecnológicos. ¿esta méxico preparado para … · 2019-11-27 · medicamentos...

Medicamentos biotecnológicos. ¿Esta México preparadopara innovar en ellos?

Dra.Sonia Mayra Pérez TapiaDirectora EjecutivaInstituto Politécnico Nacional.México

11 Nov 2019

Las opiniones vertidas durante la siguiente presentación representan de manera exclusiva

la opinión de una servidora y han sido generadas a partir de la experiencia y de la

información nacional e internacional disponible en el estado del arte sobre el tema.

Innovación en Ciencias Farmacéuticas y Triple Hélice

¿PORQUÉ HABLAR DE BIOTECNOLOLÓGICOS?¿SU DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO ES IGUAL AL DE SM?¿EN NUESTRO PAÍS HAY DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO?


Evolución de los biofármacos

Proteínas

animales

(Insulina)

1921

Proteínas

humanas

(Hormona de

crecimiento)

1963

Proteínas

humanas

recombinantes

(Insulina)

1982

Fragmentos de

anticuerpos

monoclonales

recombinantes

(Abciximab)

1994

Proteínas humanas

quiméricas

recombinantes

(Etanercept)

1998

Anticuerpos

monoclonales

recombinantes

(Rituximab)

1997

Anticuerpos

monoclonales

recombinantes conjugados

(Gentuzumab

ozogamicin)

2001

Anticuerpos

monoclonales

recombinantes

biespecíficos

(Catumaxomab)

2009 2017 2019

Nanobodis

(Caplacizumab-

yhdp)

T CAR-s

Tisagelencleucel


5

Introducción: Medicamentos basados en anticuerpos.

✓ Especificidad

✓ Afinidad

✓ Estabilidad

✓ Solubilidad

✓ Tolerancia clínica

Grilio y Mantalaris, 2019.

76%


Introducción: Inmunoterapias en México

0

20,000

40,000

60,000

80,000

100,000

120,000

140,000

160,000

2014 2015 2016 2017 2018U

nid

ades

de

med

icam

ento

Medicamentos basados en anticuerpos adquiridos a nivel nacional de 2014 a 2018 .

Rituximab

Trastuzumab

Cetuximab

Bevacizumab

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Medicamento Target

Adalimumab TNF-α

Bevacizumab VEGF

Cetuximab EGFR (ErbB1)

Certolizumab pegol TNF-α

Etanercept TNF-α

Golimumab TNF-α

Infliximab TNF-α

Pembrolizumab(Keytruda)

PDL1

Rituximab CD20

Trastuzumab Her2/c-neu (ErbB2)

Medicamentos basados en anticuerpos incluidos en elCuadro Básico de Medicamentos del Instituto Mexicanodel Seguro Social (IMSS)

Información obtenida del Portal de compras del IMSS el 14 de mayo de 2019. http://compras.imss.gob.mx/?P=principal


Introducción: Inmunoterapias en México

Información obtenida del Portal de compras del IMSS el 14 de mayo de 2019. http://compras.imss.gob.mx/?P=principal

Ad

alim

um

ab ,

71

8,2

67

,18

5.1

2

Etan

erce

pt,

12

9,0

44

,37

6.5

5

Infl

ixim

ab ,

18

4,6

61

,92

0.6

7

Rit

uxi

mab

, 1

98

,15

2,0

70

.00Tras

tuzu

mab

,4

51

,23

2,7

26

.84

Cet

uxi

mab

,2

4,9

58

,41

4.3

2

BEV

AC

IZU

MA

B,

34

,59

5,5

04

.02M

XN

COSTO TOTAL DE INMUNOTERAPIAS EN MÉXICO EN EL 2017.

$ 1 022 645 012.40

3.15% del gasto total en

medicinas del IMSS


Introducción: Estructura de un anticuerpo IgG humano

Modelo de dos dimensiones de la estructura de una inmunoglobulina G1 (IgG1)y los dominios que la componen.

Tomado de (Boyd, S. y Joshi, S., 2014)

Modelo de la estructura de la fracción variable de un anticuerpo y los dominios determinantes de complementareidad (CDR) que la componen.

Tomado y modificado de (Almagro et. al., 2018).


Innovation in Biologics has led to numerous therapeutic approaches

275

284

338

349

352

357

369

378

628

711

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Cell Therapy

Stem Cell Therapy

Antibody-Drug Conjugates

Gene Therapy

Monoclonal Antibodies

Murine Monoclonal Antibodies

Bispecific Antibodies

Gene Therapy (Adeno-Associated Virus Vector)

Human Monoclonal Antibodies

Humanized Monoclonal Antibodies

Investigational Drugs


Expanding role of Academia in biologics – Comparison of Top 30 Innovators Small Molecule vs. Biologics

Company or Institution Small Molecule

Patents

Merck Sharp & Dohme Corp 238

Bristol-Myers Squibb Co 191

F Hoffmann-La Roche AG 164

Bayer Corp 156

Hoffmann-La Roche Inc 113

GlaxoSmithKline plc 108

Genentech Inc 74

Janssen Pharmaceutica NV 71

Takeda Biopharmaceutical Co Ltd 71

Boehringer Ingelheim International GmbH

69

Pfizer Inc 65

Novartis AG 65

AbbVie Inc 58

University of California 57

Eli Lilly & Co 55

Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences

53

Medshine Discovery Inc 46

Sunshine Lake Pharma Co Ltd 46

Incyte Corp 43

Dana-Farber Cancer Institute Inc 43

E Merck Patent GmbH 42

WuXi PharmaTech (Cayman) Inc 40

Gilead Sciences Inc 38

Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

38

INSERM 35

Syngene International Ltd 34

Shionogi & Co Ltd 34

AstraZeneca AB 33

Vanderbilt University 32

University of Michigan 32

Company or InstitutionBiologics Patents

University of California 183

F Hoffmann-La Roche AG; Hoffmann-La Roche Inc 112

F Hoffmann-La Roche AG; Genentech Inc 109

Regeneron Biopharmaceuticals Inc 99

Johns Hopkins University 91

MedImmune LLC 91

Novartis AG 78

Stanford University 77

Bristol-Myers Squibb Co 72

National Institutes of Health; US Health and Human Services Department

71

Harvard University 66

Agency for Science Technology & Research 61

Samsung Electronics Co Ltd 58

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 58

Texas A&M University System 54

Dana-Farber Cancer Institute Inc 52

Massachusetts General Hospital 50

Massachusetts Institute of Technology 48

University of Pennsylvania 47

Janssen Biotech Inc 47

Mayo Clinic Foundation 47

Amgen Inc 46

SNU R & DB Foundation 44

Chugai Biopharmaceutical Co Ltd 44

University of Washington 43

University of Massachusetts 39

Duke University 39

AbbVie Inc 39

University of Wisconsin-Madison 37

UCL Business PLC 37

Pfizer Inc 37

77%

23%

SMALL MOLECULES

Pharma

Non Commercial

42%

58%

BIOLOGICS

Pharma

Non Commercial

Source: Cortellis


Top Targets by Total Investigational Drugs in Small Molecules and Biologics

318

328

339

341

425

469

532

533

577

1300

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Carbonic Anhydrase 2

Farnesoid X Receptor (FXR)

Histone Deacetylase 6 (HDAC6)

Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1; B7-H1; CD274)

Programmed Cell Death 1 (PD-1)

Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)

Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)

Bromodomain-Containing Protein 4 (Brd4)

Tyrosine-Protein Kinase BTK

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)

Investigational Drugs


¿¿Cómo se descubre y desarrolla un biofármaco…..??


Proceso Tradicional

DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO

Pre-Drug Discovery…...... Los primeros pasos

• Drug discovery is an important area of biotechnology. This process

involves screening genes, peptides, proteins, or other substances for

their therapeutic potential, and researching promising candidates.

• Many techniques are used in drug discovery, including

immunochemistry, genetic modeling, cell culture, study of animal

models, clinical studies, and much more. New technologies are in

constant development to innovate the way drug discovery is carried

out.

• One of the ways the field of drug discovery is changing is towards

"personalized medicine," which is medical practice that is tailored

towards individuals by taking into account their unique

environmental (family history, medical history, etc.) and biological

(genetics, molecular biology, physical state, etc.) backgrounds.

Increasingly, drugs are being developed to target subtypes of

heterogeneous diseases and tailor treatment accordingly.

Ruta básica para el descubrimiento de moleculas biotecnológicas (Abs, péptides, complex-drugs)

TargetResearch

(INVESTIGACIÓNBLANCO)

Lead Optimization(OPTIMIZACION

DIRIGIDA)

CandidateSelection

(SELECCION DE CANDIDATOS)

NewMolecular

Entity

(NME)

Hit &Lead

Generation(SELECCION ,AISLAMIENTO

DIRIGIDO )

Investigaciónbásica para la

identificación y validación del

blanco terapéutico.

Desarrollo de ensayos de tamiz

(screeening)

Selección, aislamiento y

caracterización de anticuerpos y/o proteínas con

capacidad farmacológica para modular el blanco

Terapéutico

Desarrollo de las líneascelulares (GLP),

ensayos de potencia, caracterización de la actividad en modelos “in vitro” mapeo de

epitópos

Manufactura, estudios

toxicológicos, ensayos defarmacología

clínica, caracterización en

modelos de enfermedad

Ingeniería de proteínas,

optimización, generación de una

molécula “desarrollable”,

determinación del MOA, desarrollo de

anticuerpos surrogados etc.

TargetResearch

(INVESTIGACIÓNBLANCO)


Estrategia General: Primera Etapa

ELISA

Citometría de Flujo

Aglutinación

Secuenciación

isótipo hIgG1 (molécula lead )

ELISACitometria de Flujo

ADCC/CDCAglutinación

SECSDS-PAGE

Tm

Inmuno-histoquímica de panel de tejido

humano

Estudio de Toxicidad

In vivo

Validacion delBlanclo terpaeutico

Humanización yselección de lead

Quimerizacióny Toxicología

Paso 1 Paso 2 Paso 3

isótipo mIgG2A (surrogado)

ELISACitometria de Flujo

AglutinaciónSEC

SDS-PAGETm

Diseño y Expresión de librería para humanización

Seleccionar lead

1 a 2 años, más de 20-30 moléculas a evaluar

Consideraciones básicas• Características y propiedades del blano(MOA)

• Preferencia en el formato del diseño

• IgG, scFv, Fab, sdAb, bi-specific, ADC

• Disponibilidad de la plataforma de producción del Ab

• In vivo• Ratones, conejo,llamas

• Donadores humanos, ratones humanizados, rata,pollo.

• In vitro display• Phage, levaduras, Retrocyte, Vaccinia, ribosome

• Virgenes, librerias inmunes

• Desarrollo de las propiedades del fármaco

• Desarrollo del proceso y manufactura


Descubrimiento de anticuerpos innovadores

Linea del tiempo con las tecnologías empleadas para el descubrimiento de anticuerpos.

Tomado de Sormanni et. al., 2018.

1. Producir un “pool” de Abs con diversidad y amplia cobertura de epitopes.

2. Sistema compatible y que permita evaluarfacilmente a la molecula seleccionada.

3. Contar con una rutaclara para la humanización y/o optimización

4. Integrar eficientemente las área de descubrimiento y desarrollo


¿PODEMOS DESCUBRIR EN MEXICO?

Phage Display . Plataforma de despliegue en fagos.

Antígeno

Lavados para remoción de fagos inespecíficos

bajo condiciones controladas

Elución de fago específicos yreinfección en E.coli

Identificación de fagos-scFv

especificos contra TNF-α mediante

ELISA

Producción de scFv monoclonales

Infección con fago helper M13

Amplifiación de fagos-scFv específicos

Librerías de fagos-scFv

3.-4 Rounds

scFv TNF-α

específicos

Expresión en formato

IgG1/kappa

Reevaluación de clonas scFv

TNF-αespecíficos

mediante ELISA

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

1.00E+10 1.00E+11 1.00E+12 1.00E+13 1.00E+14

Titer (pfu/mL)

OD

(450 n

m)

KM13

D1.3

Round 1

Round 2

Tomado y modificado de mAbs. 2016;8(7):1177-1194.

La plataforma de mayor vanguardia yDe más uso…… cuanto cuesta???

Plataforma de vanguardia en México y accesible en el IPN!!!!


Our Discovery Platform


Biblioteca Semisintética con diversidad de 200 donadores mexicanos!!

200 donorsAge < 40 years

100 males & 100 females

RT-PCR

with specific

primers

Diverse H3J fragments

Natural H3J fragments

Carefully designed scaffolds with

neutral CDR-H3 fragments, displayed

as scFvs

Heat shock

Highly stable scFv library

Rescue with Protein A

10 min @ 700C

Primary Libraries


Plataforma para el descubrimiento de anticuerpos innovadores

Esquematización lineal de las construccionesA) de la biblioteca SL1; B) de la biblioteca SL2.

Ribbon representation of ALTHEA Gold Library™ scaffolds. Left: scaffold 3-20/3-23 has a short L1 loop creating a flat paratope favorable to protein epitopes. Right: scaffold 4-01/3-23 has a long CDR-L1 loop (L1) creating a groove suitable for peptide binding.

Tomado de Valadon et. al 2019.


26




ALTHEA Gold Libraries™Highly functional human libraries for

therapeutic antibody discovery

Validated with 6 targets in 4 laboratories

TargetSpecific

scFvsHighlights

HEL (UDIBI) 2 --

HSA (ADL) 3 Selections only performed with SL2

TNFa (UDIBI) 5 Low- Medium nM as scFv, compete with Adalimumab

MHC/peptide (TDI) 1 scFvs highly specific for the peptide

Enzyme (TDI) 2 No antibodies from other platforms, medium nM as scFv

hECD (Bluefin) 8 Successfully converted to IgG1, high pM - low nM KDs

¿ Podemos innovar en el descubrimiento de AT?

¿ Podemos emplear Althea® para descubrir anticuerpos que cubran las necesidades específicas de nuestra población?

¿ Cómo encontramos los blancos adecuados?

¿Cómo convertimos nuestros descubrimientos en productos?

¿Podemos descubrir y desarrollar Anticuerpos terapéuticos en México?

¿ Cómo buscamos el financiamiento para hacerlo?

¿Y el apoyo regulatorio ?

Las preguntas necesarias…..

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL


UDIBI-ENCB-IPN

La Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos, UDIBI, nace en el año 2010 dentro de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional, atendiendo tanto a la necesidad de la academia como de la industria farmacéutica, de contar con un laboratorio altamente especializado en la innovación, desarrollo, validación e implementación de servicios analíticos fisicoquímicos y biológicos para el análisis de medicamentos farmoquímicos y biotecnológicos y en sus diferentes fases de desarrollo.

MISION

La UDIBI desde sus inicios ha mantenido su misión de

generar servicios de calidad certificados y autorizados por

instancias regulatorias, enfocados a contribuir a la

solución de diversos problemas de salud y mejorar la

calidad de vida de nuestra sociedad, logrando al día de

hoy ser uno de los líderes nacionales en la evaluación de

biocomparablidad y en el descubrimiento de anticuerpos

para uso humano. UDIBI es un laboratorio tercero

autorizado por la COFEPRIS para realizar estudios de

biocomparabilidad preclínica y tercero autorizado como

laboratorio de prueba. Aunado a lo anterior forma parte

del Laboratorio Nacional del CONACyT LANSEIDI-

FarBiotec.

La operación y servicios de la UDIBI tienen dos característicasprincipales: la primera es que se encuentran soportadas un Sistema deGestión de la Calidad con base en los estándares de las Buenas Prácticasde Laboratorio de la OCDE, Normas Mexicanas y el “Guideline onBiological Medicinal Products” de la EMA, FDA, Farmacopea Mexicana ycon apego al marco jurídico legal institucional y nacional. La segundacaracterística es su capital humano, conformado por un grupo deprofesionales multidisciplinario altamente especializado que cuenta conla experiencia, conocimientos técnicos de investigación, innovación ydesarrollo que nos permiten apoyar en el desarrollo y evaluación deterapéuticos de vanguardia.

BIOPHARMACEUTICAL SERVICES • Physicochemical characterization• In vitro and in vivo non-clinical studies• Immunogenicity studies• Design and development of recombinant therapeutic mAbs.• Discovery platform from phage display• Consulting services

MANUFACTURING OF TRANSFERON®

SPECIALIZED CLINICAL SERVICE

CLINICAL RESEARCH

Instituto Politécnico Nacional

Escuela Nacional de Ciencias Biológicas

ORGANIZACIÓN

DESCUBRIMIENTO

SELECCIÓN Y

OPTIMIZACION

PRODUCCIÓN A

ESCALA

LABORATORIO

ANÁLISIS

PRECLINICO Y

DE SEGURIDAD

GENERACIÓN DE

LÍNEAS

ESTABLESFASES CLÍNICAS

I,II Y III APROBACIÓN

REGULATORIA

Infraestructura multicéntrica y

multidisciplinaria

Experiencia académica-empresarial a lo largo de la cadena para la

innovación

Laboratorio certificado y tercero autorizado por la

COFEPRIS

Experiencia regulatoria Nacional e

internacional

Laboratorio Nacional de COANACyT

YA DESCUBRIMOS…¿Y AHORA? ¿HASTA DONDE PODRÍAMOS LLEGAR LA

ACADEMIA?


Stable

cell lin

e

Preclinical

Development

Clinical Studies

Phase I, Phase II,

Phase III

Farmacovigilance/Post-

marketing Studies

Safety studies,

establishment of dose.

Efficacy and

immunogenicity

Estimated time

36 months.

Toxicology

Pharmacology

Formulation

Generation of

documents for the

regulatory agency

Estimated time

18 months

Stable cell line

development

Formulation

CQA

Stability

Estimated time

18 months

Improvement of affinity

Identification and

selection through in vitro

activity relevant for

development

Estimated time

12 months

Phage libraries

Identification and selection

through binding assays

Estimated time

6 months

Identification of new

therapeutic applications,

pharmacovigilance and

immunogenicity

Permanent.

3 Optimized candidate Pharmaceutical candidate

Candidato farmacéutico

Pharmaceutical product/Pilot batches GMP

Licensed pharmaceutical product / GMP

Manufacturing in Production Plant

Lead selection

Regulatory strategy Vigilance

Approved product Commercial stage

Discovery OptimizationProcess

Development

$4 M MXP $8 M MXP$1 M MXP $2 M MXP

$4 M

MXP

$3 M

MXP

Scaling-u

p an

dG

MP

Submission/Regulatory Evaluation

Pharmaceutical candidate

Laboratory scale

SERA POSIBLE DESARROLLAR NUESTROS INNOVADORES??


DISCOVERY

SELECTION

AND

OPTIMIZATI

ON

TARGET

VALIDATION

LEAD

IDENTIFICATIO

N

PRE-CLINICAL

AND SAFETY

ANALYSES

CLINICAL TRIALS

I,II Y III REGULATOR

Y APPROVAL

CANDIDATE

OPTIMIZATION

TRANSFERON®(DLE)

ANTI TNF ALFAINNOVATOR

ANTI CHIKUNGUYA

ANTI ZIKA

ADALIMUMABBIOSIMILAR

UDIBI

2 programas nacionales estratégicos5 Bioterapéuticos

Collaborative model

Partners

AcademyRegulatory agency

Suitable enviroment

Industry

Stakeholders & Players

Proof of concept (50 L bioreactor scale)

UpstreamProcess

Cell line development

Downstream Process

ComparabilityFormulation Fill & Finish

Collaborative model

• Presupuesto Federal• Conacyt• Autogenerados• Propiedad intelectual con modelo a

transferir por producto

• Positive impact• Health impact• Social impact• Economic impact

Value chain

• Process development• Biosynthesis• Purification• Formulation

• Characterization & Non-clinical• Physicochemical

• Functional

• Process transfer• Drug substance

• Drug product

• Discovery

• Phage display

• Clinical trials• Safety • PK/PD• Efficacy

• Biotherapeutic registration• SEPB

• CMN

CROContract Research Organization

INDUSTRY

THIRD-PARTY LAB

R&D

6º CONGRESO NACIONAL DE PROFESIONALES EN REGULACIÓN SANITARIA I AMEPRES

¡¡¡¡ GRACIAS!!!!

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