kemoterapi 3
Post on 28-Nov-2015
49 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
KEMOTERAPI 3
dr. Sianny SuryawatiBagian Farmakologi FK UWKS
KEMOTERAPI KANKERKonsep :• Obat CCS (cell cycle specific) bekerja spesifik
pada sel tumor yang sedang membelah, efektifbila fraksi pertumbuhan sedang tinggi
• Obat CCNS (cell cycle non specific) membunuhsel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat
• Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagianpopulasi sel (bukan sejumlah sel)
• Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian selkanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsilogaritmik
• Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapatmenurunkan populasi sel kanker dari 1012 selmanjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)
2
3
STRATEGI KEMOTERAPI KANKER1. TERAPI KOMBINASI• Meningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistik• Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen
dan mencegah klon yang resisten• Kombinasi obat CCS dan CCNS sel kanker
yang membelah dan yang istirahat• Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi :a) Masing-masing obat harus aktif bila digunakan
sendirian melawan sel kanker tertentub) Mekanisme kerjanya berbedac) Resistensi silang antara obat minimal d) Efek sampingnya berbeda
4
2. PULSE THERAPY
• Terapi intermitten, dg pemulihanhematology & imunologi di antaranya
• Obat antikanker dosis sangat besarselama 3-4 minggu untuk mendapatkanefek maksimum pada sel neoplastik
• Baik untuk terapi leukemia, karsinomatestis, dan Wilm’s tumor
3. RECRUITMENT & SYNCHRONY
• Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk
mencapai log-kill yang signifikan
pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah
proliferasi dilanjutkan pemberian obat
CCS (aktif melawan sel yang sedang
membelah) pembunuhan sel kanker
maksimal
5
4. RESCUE THERAPY• Mengurangi efek toksik obat antikanker
• Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam diberi leucovorin(formyl tetrahydrofolate) akumulasi oleh sel normal menghindari tahapan dihydrofolate reductase padasintesa asam folat
• Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebabhaemorrhagic cystitis) dijerat olehmercaptoethanesulfonate (mesna) insidens menurun
• Dexrazoxane menjerat radikal bebas mengurangitoksisitas cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)
6
Mekanisme resistensi :
1.Peningkatan repair DNA• Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin
2.Pembentukan senyawa trapping• Produksi senyawa thiol trapping (mis,
gluthatione) interaksi dengan obatantikanker spesies reactive electrophilic
• Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, cisplatin, anthracycline
3.Perubahan enzim target• Terjadi pada senyawa methotrexate
7
4.Penurunan aktivasi prodrug• Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin,
thioguanine) dan antimetabolit pirimidin(cytarabine, fluorouracil)
5. Inaktivasi obat antikanker• Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin
6.Penurunan akumulasi obat• Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI)
untuk permukaan sel glycoprotein terlibatpada akselerasi efluks obat
ALKYLATING AGENT• Temasuk obat CCNS• Membentuk spesies molekuler reaktif yang
mengalkilasi kelompok nukleofilik padabasa DNA, terutama posisi N-7 padaguanine cross-linking base, pairing base abnormal, pecahnya strand DNA
• Resistensi : peningkatan DNA repair, penurunan permeabilitas obat, pembentukan senyawa trapping
8
1. CYCLOPHOSPHAMIDE– Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik
acrolein– Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca
ovarium, neuroblastoma– ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia,
disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma gangguan sekresi ADH
– Acrolein a haemorrhagic cystitis dptdikurangi dengan hidrasi dan pemberianmercaptoethanesulfonate (mesna)
9
2. MECLORETAMINE– Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif– Regimen MOPP a limfoma Hodgkin– ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia
3. CARMUSTINE (BCNU) danLOMUSTINE (CCNU)– Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat
masuk SSP– Obat tambahan untuk tumor otak– ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan
SSP
4. CISPLATIN dan CARBOPLATIN– Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal
melalui ginjal– Campuran obat untuk Ca testis, kandung
kemih, paru, dan ovarium– ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan,
neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan sarafakustik), nefrotoksik dapat diturunkandengan hidrasi dan pemberian manitol
– Carboplatin kurang bersifat neurotoksiktapi efek mielosupresi lebih besar
10
5. PROCARBAZINE– Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen
peroksida radikal bebas scission DNA strand
– Aktif per oral, dapat mencapai cairanserebrospinal, eliminasi via metabolisme hepatic
– Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease
– ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguanSSP, neuropati perifer, reaksi kulit, disulfiram-like reaction (dgn ethanol)
– Menghambat berbagai enzim MAO, ensim utkmetabolisme obat di hepar
6. BUSULFAN– Leukemia myelogeous kronis– ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner,
pigmentasi kulit
7. DACARBAZINE– Regimen ABVD Hodgkin’s disease– ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT,
mielosupresi, fototoksik, flu-like syndrome
11
ANTIMETABOLIT
• Termasuk obat CCS efek primer padafase S siklus sel
• Punya efek imunosupresan
1. METHOTREXATE– Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam amino mengganggu metabolismeasam nukleat dan protein
– Derivat poliglutamat methotrexate pentingpada efek sitotoksik
– Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan sensitivitas obat, penurunanaktivitas DHFR, penurunan pembentukanpoliglutamat
– Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidakdimetabolisme, ekskresi via renal hidrasiyang adekuat
12
– Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, abortifacient
– ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka panjang hepatotoksik, infiltrate parudan fibrosis
– Leucovorin (folinic acid) menurunkan efektoksik methotrexate pada sel normal Leucovorin rescue
2. MERCAPTOPURINE (6-MP) danTHIOGUANINE
– Antimetabolit purin diaktivasi oleh HGPRTase nukleosida toksik
– Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan produksi alkaline phosphatase menginaktivasi nukleotida toksik
– Bioavailabilitas oral rendah– Allopurinol menghambat metabolisme 6-MP oleh
xanthin oxydase– Leukemia akut, leukemia miositik kronis– ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting),
disfungsi hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)
13
3. CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINEARABINOSIDE
– Antimetabolit pirimidin aktivasi oleh kinase AraCTP inhibitor DNA polymerase
– Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor– Resistensi : penurunan uptake, penurunan
konversi mjd AraCTP– Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai
SSP, metabolisme hepatic– Komponen penting terapi leukemia akut– ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi
neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)
4. FLUOROURACIL (5-FU)– Biotransformasi 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-
monophosphate (5-FdUMP) menghambatthymidilate synthase thymineless death
– Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatanaktivitas thymidilate synthase, penurunansensitivitas obat
– Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme hepatic
– Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, kepala dan leher
– Topikal : keratosis, basal cell Ca superficial– ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia
14
ALKALOID TUMBUHAN1.VINBLASTINE dan VINCRISTINE
– Merupakan racun spindle mencegahpertemuan tubulin dimer menjadi microtubule blok pembentukan mitotic spindle
– Bekerja pd fase M– Resistensi : peningkatan efluks obat via
membrane transporter– Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF,
eliminasi via eksresi bilier– ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia– Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi
serius, tp punya efek neurotoksik arefleksia, neuritis perifer dan paralytic ileus
2. ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE– Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg
topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrial
– Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2– Absorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjal– Kombinasi regimen obat untuk Ca paru,
prostate, dan testis– ES : iritasi GIT, mielosupresi, alopecia
15
3. PACLITAXEL dan DOCETAXEL
– Merupakan racun spindle mencegahpenggabungan tubulus dengan monomer tubulin
– Intravena– Ca mamma dan Ca ovarium lanjut– ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia,
neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif(selama infuse)
– ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul
16
ANTIBIOTIK1.DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN
– Interkalasi antara pasangan basa menghambat topoisomerase II radikalbebas memblok sintesa RNA dan DNA scission strand DNA & disrupsi membran
– Anthracycline, gol. CCNS– Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi
via empedu dan urine (warna merah)– Idarubicine anthracycline baru AML– ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia
berat, kardiotoksik dapat dicegah olehDexrazosane
– Sediaan Doxorubicine liposomal <
2. BLEOMYCIN
– Membuat radikal bebas mengikat DNA memecah strand dan menghambat sintesaDNA
– Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 obat CCS
– ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif(demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksimukokutaneus (alopesia, pembentukanblister, hyperkeratosis)
17
3. DACTINOMYCIN– Mengikat double stranded DNA dan
menghambat sintesa DNA-dependent RNA– Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi
melalui empedu– Untuk melanoma dan Wilm’s tumor– ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit,
iritasi GIT
4. MITOMYCIN
– Obat CCNS metabolisme enzim liver senyawa alkilating meng-cross link DNA
– Pemberian iv, ekskresi melalui metabolismehepatic
– Melawan sel tumor hipoksik adenoCacervix, lambung, pancreas, paru
– ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, liver, paru, ginjal
18
SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL1.GLUCOCORTICOID
– Prednison paling sering– Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkin’s
disease, limfoma lain
2.HORMON SEX– Untuk kanker yang tergantung pada hormon– Fluoxymesterone steroid androgenic
wanita dg Ca mamma stadium lanjut– Diethylstilbestrol steroid estrogen pria
dengan Ca prostat
3. ANTAGONIS HORMON SEX– Tamoxifen agonis parsial reseptor estrogen
memblok ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma dipakaiuntuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis padawanita resiko tinggi
– Tamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium ygresisten thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptorestrogen hyperplasia dan neoplasia
– ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, hiperkalsemia, disfungsi okuler, edema perifer
– Toremifen antagonis reseptor estrogrn yg baru Ca mamma lanjut
– Flutamide antag. Rec. androgen Ca prostat ES : ginekomasti, hot flushes, disfungsi hepar
19
4. ANALOG GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE
– Leuprolide, Goserelin, Nafarelin agonisGnRH pemberian dosis tetap menghambat rilis LH dan FSH pitutary txCa prostat
– ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti, hematuria, impotensi, atrofi testis
AROMATASE INHIBITOR
– Aromatase enzim yang mengkatalisakonversi androstenesdione mjd estrone
– Anastrozole, Letrozole aromataseinhibitor kanker mamma lanjut
– ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulangdan punggung, dispnea, edema perifer
20
ANTIBODI MONOKLONAL
1.RITUXIMAB– Antibodi monoclonal protein permukaan pada
sel limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendaha digunakan bersama antikankerkonvensional
– ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi
2.TRASTUZUMAB– Pada Ca mamma yg overexpress protein
HER2– ES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi
SENYAWA ANTIKANKER LAINNYA1.ASPARAGINASE
– Enzim yang mengosongkan asparaginaseserum terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) memerlukanasparaginase eksogen utk pertumbuhannya
– Pemberian iv– ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis,
perdarahan
21
2. MITOXANTRONE– Menyebabkan alkilasi basa DNA leukemia
akut refrakter, Ca mamma– ES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmia
3. INTERFERON– Glikoprotein endogen antineoplastik,
imunosupresi, antiviral interferon hairy cell leukemia, std. awalleukemia myelogenous kronis, T cell lymphoma
– ES : mielosupresi, disfungsi neurologist
22
IMUNOFARMAKOLOGI
• Senyawa Imnusupresan• Senyawa Imnumodulator
IMMUNE CELLS
23
IMMUNE RESPONS
SENYAWA IMUNOSUPRESAN
1.CORTICOSTEROID– Bkj pd multiple cellular site efek luas pd
proses inflamasi dan imun– Biokimia gene expression penurunan
sintesa prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg berpartisipasi pd responimun
– Seluler menghambat proliferasi limfosit T supresi imunitas seluler
– Supresi limfosit B mengurangi imunitashumoral
24
– Pd dosis imunosupresan sitotoksik thdsubset tertentu sel T
– Terapi kontinyu katabolisme IgG meningkat kadar menurun
– Mampu menginduksi apoptosis tx bbrpjenis kanker
– Menekan reaksi imunologis pd px penerimatransplantasi
– ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, penurunan massa otot, osteoporosis, retensigaram, diabetogenesis, psikosis
5. CYCLOPHOSPHAMIDE– Prodrug senyawa alkilating sitotoksik thd
sel limfoid proliferatif efek thd sel B > sel T– Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik),
Ab-induced red cell aplasia, transplantasiorgan
– Transplantasi sumsum tulang tdkmencegah graft-host rejection
– ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic cystitis, alopecia, sterilitas
25
2. CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, dan SIROLIMUS
– Antibiotika peptida mengikat imunophyllin mengganggu fungsi sel T
– Siklosporin mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat FK Binding Protein (FKBP)
– Kedua kompleks tersebut menghambatcalcineurin berfungsi meregulasi kemampuannuclear factor activated T cell (NF-AT) translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksisitokin hasil : produksi sitokin menurun
– Sirolimus mengikat FKBP menghambatrespon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdkterpengaruh
– Sirolimus inhibitor poten thd proliferasi selB, produksi Ab, respon sel mononuclear thdcolony-stimulating factor
– Faktor utama keberhasilan transplantasiorgan solid
– Pemberian po, metab. hepatic lambat olehsitokrom P450, T1/2 panjang
– ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, hiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasis
– Sirolimus > sering menyebabkanhiperlipidemia dan toksisitas selhematopoietik
26
3. MYCOPHENOLATE MOFETIL
– Konversi mycophenolic acid menghambat inosine monophosohatedehydrogenase (enzim utk sintesa purin) menekan aktivasi limfosit B & T
– Transplantasi ginjal, liver, jantung– Transplantasi ginjal dg siklosporin dosis
kecil menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity
– ES : gangguan GIT
4. AZATHIOPRINE
– Prodrug antimetabolit mercaptopurin menghambat enzim metabolisme purin sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoid
– Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresanpd homograft renal
– ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidenskanker
27
6. ETARNECEPT
– Protein chimeric bentuk recombinant reseptor TNF mns mengikat TNF- penurunan pembentukan interleukin danadhesi molekul utk aktivasi lekosit
– Digunakan utk RA– ES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksi
7. LEFLUNOMIDE– Menghambat dihydroorotic acid
dehydrogenase menahan limfosit di faseG1 siklus sel
– Untuk terapi RA– ES : alopecia, rash, diare
8.THALIDOMIDE– Supresi produksi TNF reaksi leprosy, SLE,
antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDS
– Terkenal karena efek teratogeniknya
28
9. LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN (LIG)
– Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG), dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia
– Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen memblok imunitas seluler menekan penolakanorgan transplant
– Digunakan pd transplantasi sutul menekan reaksiGvH
– Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksikatau keduanya
– Menginduksi remisi pada px anemia aplastik– ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness,
10. Rh0(D) IMMUNOGLOBULINE– Preparat IgG mns yg mengandung Ab
utk antigen Rh0(D) eritrosit pd ibuRh0(D) neg, bayi Rh0(D)+ memblokrespon imun primer mencegahpenyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahir
– Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan padakehamilan berikutnya
29
11. MUROMONAB-CD3
– Mengikat antigen CD3 pd permukaantimosit mns dan sel T matur memblok efek membunuh sel T danmengganggu fungsi sel T lainnya mengatasi renal homograft rejection crisis
– Pemberian dosis I demam, dispnea, edema paru, efek hipersensitif
12. DACLIZUMAB– Mengikat subunit a reseptor IL-2
mencegah aktivasi oleh IL-2– Transplantasi ginjal tidak digunakan utk
episode penolakan akut
13. INFLIXIMAB– Mekanisme kerja = etanercept– Menginduksi remisi pd Chron’s dis. yang
resisten thd terapi– Kombinasi dg methotrexate mengurangi
keluhan pd px RA– ES : reaksi infus, peningkatan kecepatan
infeksi
30
SENYAWA IMUNOMODULATOR
1.ALDESLEUKIN– Rekombinan IL-2 mendorong produksi
sitotoksik T-cell dan mengaktivasi NK cell– Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan
fungsi imun
2. INTERFERON– Interferon -2a menghambat proliferasi sel hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, Kaposi’s sarcoma, hepatitis B danC
– Interferon -1b multiple sclerosis yg relaps– Interferon -1b meningkatkan sintesa TNF efek imunomodulator > px chronic granulomatous disease penurunaninsidens dan keparahan infeksi
31
3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)
– Aktivasi makrofag peningkatan responsimun
– Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder superficial
4.THYMOSIN– Hormon protein dari kelenjar thymus
stimulasi maturasi pre T-cell dan mendorongpembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasa
– Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia)
MEKANISME ALERGI OBAT
1.ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)– Reaksinya diperantarai oleh IgE– Anafilaksis, urtikaria, angioedema– Molekul obat + protein karier hapten
proliferasi sel B + pembentukan IgE mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringandan basofil darah
– Paparan berikutnya obat berikatan dg IgEpd permukaan mast cell & basofil rilismediator (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) respon vaskuler danjaringan
– Sering penicillin, sulfonamide
32
2. ALERGI OBAT TIPE II
– Melibatkan IgG atau IgM mengikat seldarah sirkulasi
– Paparan ulang lisis sel krn komplemen
– Contoh : anemia hemolitik krn methyldopa, SLE krn hydralazine/procainamide, Thrombocytopenic purpura krn quinidine, Agranulositosis krn berbagai obat
3. ALERGI OBAT TIPE III
– Tipe kompleks melibatkan IgM atau IgGcomplement-fixing, mgk IgE
– Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Steven-Johnson syndrome
4.ALERGI OBAT TIPE IV– Cell mediated reaction– Pemberian obat topikal dermatitis kontak
33
MODIFIKASI ALERGI OBAT
• Kortikosteroid menghambatproliferasi sel limfoid dan menurunkankerusakan jaringan dan edema
• Epinephrine, theophylline, dopamine reaksi tipe I memblok rilis mediator atausbg antagonis fisiologis mediator
top related