jurnal b.indo alzeimer
Post on 12-Jul-2016
30 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Page 1
Journal of Alzheimer Disease 30 (2012)
559-572
DOI 10,3233 / JAD-2012-111781 IOS
Tekan 559
Darah Tinggi Tingkat Kafein di MCI
Linked untuk Kurangnya Kemajuan
untuk Demensia
Chuanhai Cao A B C D, * , David A.
Loewenstein e, f , Xiaoyang Lin c , Chi
Zhang c , Li Wang c . Ranjan Duara e, f, g,
Yougui Wu h , Alessandra Giannini
d , Ge Bai saya , Jianfeng Cai saya , Maria
Greig
e . Elizabeth Schofield
e , Raj Ashok
c , Brent Kecil
j , Huntington Potter
c, k dan Gary W. Arendash
d, * sebuah
Departemen Farmasi Ilmu, University of
South Florida College of Pharmacy,
Tampa, FL, USA
b Departemen Farmakologi Molekuler dan
Fisiologi, Universitas South Florida
College of Medicine, Tampa,
FL, USA
c USF Kesehatan Byrd Alzheimer Institute,
Tampa, FL, USA
d Departemen Biologi Sel, Mikrobiologi
dan Biologi Molekuler, Universitas South
Florida, Tampa, FL, USA
e Wien Center for Disease Alzheimer dan
Gangguan Memory, Mount Sinai Medical
Center, Miami Beach, FL, USA
f Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku,
Miller School of Medicine, University of
Miami, Miami,
FL, USA
g Departemen Kedokteran dan Neurology,
Miller School of Medicine, University of
Miami, Miami, FL, USA
h Departemen Epidemiologi dan
biostatistik, Fakultas Kesehatan
Masyarakat, Universitas South Florida,
Tampa,
FL, USA
saya
Departemen Kimia, Fakultas Seni dan
Ilmu, University of South Florida, Tampa,
FL, USA
j Sekolah Penuaan Studi, Sekolah Tinggi
Ilmu Perilaku dan Komunitas, University
of South Florida, Tampa,
FL, USA
k Departemen Molecular Medicine,
University of South Florida College of
Medicine, Tampa, FL, USA
Diterima 21 Februari 2012
Abstrak. Meskipun kedua epidemiologi
dan model hewan penelitian pada manusia
telah menyarankan bahwa kafein / kopi
melindungi terhadap
Penyakit Alzheimer, bukti langsung
manusia untuk premis ini telah kurang.
Dalam studi kasus-kontrol ini, dua terpisah
kohort yang terdiri dari 124 jumlah
individu (berusia 65-88 tahun) yang
kognitif dinilai dan sampel darah diambil
untuk caf-
feine / analisis biomarker. Subjek
kemudian dipantau status kognitif selama
periode berikutnya 2-4 tahun untuk
menentukan
sejauh mana tingkat awal kafein plasma /
biomarker akan prediksi perubahan status
kognitif. Kafein Plasma
tingkat di studi awal secara substansial
lebih rendah (-51%) di gangguan kognitif
ringan (MCI) mata pelajaran yang
kemudian berkembang ke
demensia (MCI → DEM) dibandingkan
dengan tingkat pada subyek MCI stabil
(MCI → MCI). Selain itu, tak satu pun
dari MCI → pelajaran DEM
memiliki kadar kafein darah awal yang
berada di atas tingkat kritis 1200 ng / ml,
sedangkan setengah dari stabil pelajaran
MCI → MCI memiliki darah
kadar kafein lebih tinggi dari tingkat kritis.
Dengan demikian, kadar kafein plasma
lebih besar dari 1200 ng / ml (≈6 M) pada
subyek MCI adalah
terkait dengan tidak ada konversi ke
demensia selama masa tindak lanjut 2-4
tahun berikutnya. Di antara 11 sitokin
diukur dalam
plasma, tiga dari mereka (GCSF, IL-10,
dan IL-6) yang menurun di MCI →
pelajaran DEM, tapi tidak di stabil
pelajaran MCI → MCI
*
Korespondensi ke: Chuanhai
Cao,
Ph.D.,
USF / Byrd
Alzheimer Institute, 4001 E. Fletcher
Avenue, Tampa,
FL 33613, USA. Tel .: +1 813 396 0711;
Fax: +1 813 971
6478; E-mail: ccao@health.usf.ed u. Gary
W. Arendash, Ph.D.,
Departemen Biologi Sel, Mikrobiologi dan
Molekuler Biol-
ogy, University of South Florida, Tampa,
FL 33620, USA.
Tel .: +1 813 732 9040; Fax: +1 813 974
1614; Email:
arendash@cas.usf.edu.
ISSN 1387-2877 / 12 / $ 27,50 © 2012 -
IOS Tekan dan penulis. Semua hak
dilindungi
Halaman 2
560
C. Cao et al. /
Kafein dan Kurangnya AD Progresi
dengan kadar kafein plasma tinggi. Kopi
akan muncul menjadi sumber utama atau
mungkin hanya kafein untuk MCI stabil
seperti
pasien. Studi kasus-kontrol ini
memberikan bukti langsung pertama
bahwa asupan kafein / kopi dikaitkan
dengan penurunan risiko
demensia atau tertunda onset, terutama
bagi mereka yang sudah memiliki MCI.
Kata kunci: penyakit, kafein, kopi,
demensia, respon imun, gangguan kognitif
ringan, sitokin plasma Alzheimer
PENDAHULUAN
Ada kebutuhan penting untuk
mengidentifikasi prophylac-
tics yang mengurangi risiko, atau menunda
onset, Alzheimer
Penyakit (AD), khususnya dari sudut
pandang
pilihan gaya hidup. Dalam konteks ini,
sebuah badan meningkat
bukti ilmiah mendukung premis bahwa
caf-
asupan feine / kopi dapat mengurangi
risiko AD dan / atau
menunda timbulnya penyakit itu [lihat
Journal of Alzheimer
Penyakit, Edisi Khusus, Volume 20,
Tambahan 1,
2010] .Thatevidencebeganwithepidemiolo
gichuman
kajian dan telah lebih didukung oleh
sangat
studi terkontrol pada tahun tikus
transgenik. Demikian juga,
studi tikus kemudian ini telah memberikan
wawasan yang jelas
ke dalam mekanisme penyakit-
memodifikasi dimana caf-
feine / kopi muncul untuk memberikan
perlindungan terhadap AD.
Apa yang telah kurang untuk memperkuat
kafein / kopi sebagai
mungkin komponen makanan pertama
yang menjadi profilaksis
terhadap AD dikendalikan studi klinis.
Dalam con- yang
teks, studi kasus-kontrol ini memberikan
pertama
bukti langsung bahwa kafein / kopi
memang dapat mengurangi
risiko dan / atau keterlambatan timbulnya
demensia, terutama pada mereka
yang telah memiliki awal dari AD, kognitif
ringan
gangguan (MCI).
Studi epidemiologi telah sebagian besar
didukung caf-
feine / kopi sebagai pelindung terhadap
gangguan kognitif
dan AD. Studi prospektif awal dilaporkan
signifikan
cantly penurunan kognitif kurang selama
periode 4-10 tahun
pada pria berusia minum 3 cangkir kopi
per hari [1]
dan pada wanita berusia yang sehari kafein
asupan adalah
setara dengan 3+ cangkir kopi [2]. Dua
epi- baru-baru ini
Studi demiologic asupan kopi dievaluasi
paruh baya
dan risiko kemudian AD, dengan satu studi
melaporkan
kuat 65% penurunan risiko AD pada
individu yang
minum 3-5 cangkir kopi setiap hari selama
mereka 40 s-50 s
[3], sedangkan studi lain tidak menemukan
hubungan [4].
Sisipan, mantan studi melibatkan khas
penilaian dalam-klinik AD, sedangkan
studi nanti
dimanfaatkan kuesioner wawancara
telepon. Mungkin
yang paling menarik di antara studi
epidemiologi adalah
Maia dan de Mendonca [5], dimana subjek
AD yang
ditemukan telah dikonsumsi lebih sedikit
kafein (dihitung
dari kuesioner) selama 20 tahun
sebelumnya
diagnosis AD dibandingkan dengan
subyek usia yang sama
tanpa AD. Meskipun wawasan,
epidemiologi ini
Studi tidak dapat memberikan bukti
langsung untuk prophylac- sebuah
Efek tic kafein / kopi terhadap AD karena
mereka
yang sebagian besar didasarkan pada ingat
dan tidak bisa tegas
mengisolasi asupan kafein / kopi dari
faktor-faktor lain yang
mempengaruhi kognisi lebih seumur hidup
(misalnya, mereka tidak con
dikendalikan).
Untungnya, penciptaan AD tikus
transgenik
telah diizinkan sangat dikontrol studi yang
akan dilakukan
yang dapat menyelidiki AD patogenesis
dan terapi
pembangunan. Model tikus AD ini
menghasilkan
protein yang sama tidak normal manusia
(amyloid-; A) yang
diproduksi dan agregat dalam otak
manusia
ditakdirkan untuk AD [6, 7]. Selama otak
ini A patologis
genesis, yang banyak peneliti percaya
untuk menjadi kritis
di pencetus AD [8], AD tikus transgenik
menjadi
memori-gangguan dan, dengan demikian,
dianggap appropri-
makan (meskipun tidak lengkap) model
untuk penyakit ini. Kita
telah dimanfaatkan "dewasa muda" tikus
AD di yang didemonstrasikan
ing bahwa pemberian jangka panjang dari
tingkat fisiologis
kafein dalam air minum melindungi
mereka dari lain-
bijaksana gangguan memori yang tak
terelakkan di usia yang lebih tua [9],
sebagai
serta membalikkan gangguan memori yang
sudah ada
di "usia" tikus AD [10]. Kafein mungkin
disebabkan ini
efek protektif dan pengobatan melalui unik
kemampuan untuk menekan kedua enzim
yang dibutuhkan untuk A pro
duksi (- dan -secretase), sehingga jauh
lebih rendah
Otak agregasi / deposisi [9, 10]. Selain itu,
ada mekanisme pelengkap lainnya kafein
tindakan yang telah kita diidentifikasi yang
dapat berkontribusi
manfaat kognitif kafein terhadap AD.
Specif-
turun tajam, jangka panjang pengobatan
kafein dalam AD transgenik
tikus: 1) mengurangi tingkat otak pro-
inflamasi
sitokin seperti TNF dan IFN- [11], dan 2)
menginduksi efek menguntungkan pada
transduksi sinyal-faktor
tor penting untuk plastisitas saraf dan
kelangsungan hidup [12].
Dengan demikian, studi kami pada tikus
menunjukkan bahwa kafein AD
mungkin akan multi-mekanistik, penyakit-
memodifikasi
terapi terhadap pengembangan AD. Sejauh
yang adenosine reseptor antagonis oleh
kafein
terlibat dalam mekanisme tersebut telah
belum
ditentukan.
Halaman 3
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
561
Selain kafein, kopi kaya banyak lainnya
komponen (misalnya, antioksidan, anti-
inflamasi
senyawa) yang juga dapat melengkapi
kafein
tindakan untuk mengurangi risiko AD [13-
17]. Dalam hal ini,
kami baru-baru ini melaporkan bahwa
tikus AD diperlakukan dua kali-
mingguan dengan kopi berkafein (tapi
bukan mereka diperlakukan
dengan kopi tanpa kafein) menunjukkan
peningkatan gota
ory [18]. Sejak pengobatan diberikan
setiap 72 jam,
kemampuan kognitif-meningkatkan kopi
berkafein
melibatkan mekanisme yang keluar-hidup
kehadiran
komponen kopi (termasuk kafein) dalam
plasma.
Dalam studi yang sama, kami
menunjukkan bahwa oral tunggal
administrasi kopi berkafein diinduksi
dramatis
peningkatan dalam tiga sitokin plasma
(granulocyte-
colony stimulating factor (GCSF), IL-10,
dan IL-6)
beberapa jam setelahnya, dengan semua
sitokin yang tersisa
terpengaruh. Profil sitokin plasma ini tidak
terlihat
administrasi berikut baik cof- tanpa kafein
Biaya atau kafein, yang menunjukkan
bahwa beberapa yang belum teridentifikasi
componentofcoffeesynergizeswithcaffeinet
ogreatly
meningkatkan kadar plasma dari tiga
sitokin menguntungkan
[18]. Tanggapan sitokin ini, terutama
untuk GCSF,
tampaknya memicu mekanisme
menguntungkan jangka panjang
terhadap AD (misalnya, perekrutan sel-sel
sumsum tulang untuk
menghapus Otak, ditingkatkan
synaptogenesis, meningkat
neurogenesis) yang keluar-hidup kopi
berbagai plasma
komponen. Dengan demikian, kopi
tampaknya akan memberikan pro-
efek tective terhadap AD yang tidak
mungkin dengan
kafein atau kopi tanpa kafein saja.
Konsisten dengan
premis ini penelitian epidemiologi
menunjukkan bahwa
asupan kopi berkafein (tapi teh tidak
berkafein atau
asupan kafein secara keseluruhan)
dikaitkan dengan cog- baik
fungsi kognitif pada manusia berusia [19],
sementara paruh baya
kopi berkafein (tapi asupan teh tidak
berkafein) adalah
terkait dengan kemudian dikurangi risiko
AD [3].
Meskipun AD dimulai di otak beberapa
dekade
sebelum diagnosis AD, melakukan calon
(Longitudinal) penelitian pada manusia
selama beberapa dekade untuk menguji
terapi untuk mereka "pelindung" potensial
terhadap AD
akan sangat menantang. Pasien dengan
cog- ringan
gangguan kognitif (MCI) sudah cukup
AD neuropatologi disertai dengan
hilangnya ringan
memori jangka pendek [20]. Sejauh 12-
15% dari MCI
pasien akan terus mengembangkan
demensia per tahun di
populasi mencari evaluasi untuk gangguan
memori
[21, 22], mereka adalah penduduk yang
baik untuk menguji kemampuan
calon prophylactics untuk melindungi
terhadap AD atau
konversi ke AD selama periode penelitian
yang relatif singkat.
Penelitian ini kasus-kontrol link
epidemiologi
bukti yang menunjukkan kafein / kopi
sebagai profilaksis
terhadap AD temuan terbaru kami dari
tikus AD
dalam melaporkan bahwa: 1) pasien MCI
dengan darah tinggi
kadar kafein pada awal dari 2-4 tahun
Assessment
ment periode memiliki kesempatan 100%
menghindari konversi
demensia selama periode tersebut, dan 2)
kafein / kopi
mungkin telah memberikan perlindungan
ini, sebagian, oleh pra
ventilasi penurunan kekebalan selektif
yang kami temukan untuk
terjadi pada pasien MCI beberapa tahun
sebelum demensia
konversi. Meskipun temuan kami adalah
asosiatif dan
memerlukan verifikasi melalui uji klinis
terkontrol dengan
kafein / kopi diadministrasikan selama
beberapa tahun ke
Pasien MCI, penelitian ini menetapkan
sebuah hubungan
antara asupan kafein / kopi lebih tinggi
pada pasien MCI
dan pencegahan atau menunda
perkembangan demensia.
BAHAN DAN METODE
Populasi penelitian
Subyek yang sebelumnya direkrut melalui
Florida Alzheimer Disease Research
Center
(FADRC) sebagai bagian dari studi
multisite orang berusia
65 tahun ke atas dari daerah Miami dan
Tampa.
Studi kasus-kontrol ini melibatkan total
124
subjek yang dipilih secara acak antara 65
dan 88 tahun
usia di studi awal, dengan kohort Miami
terdiri
dari 81 mata pelajaran dan kelompok
Tampa terdiri dari
43 mata pelajaran. Asli FADRC protokol
penelitian, untuk
longitudinal memonitor status kognitif dan
darah
biomarker, telah disetujui oleh kedua
Universitas
Miami dan University of South Florida
Kelembagaan
Ulasan Dewan. Sebelum awal penelitian,
semua
peserta memberi persetujuan tertulis
diinformasikan mereka.
Protokol umum
Pada kunjungan awal (antara Februari
2006-Juli
2007), semua mata pelajaran yang dinilai
neurologis
melalui evaluasi berikut: 1) his klinis
penuh
tory, yang diperoleh dari peserta dan
dikuatkan
oleh informan terpercaya; 2) Evaluasi
neurologis; 3)
evaluasi psikiatri, termasuk administrasi
Skala Depresi Geriatri [23] dan
Neuropsychi-
Inventarisasi atric [24]; 4) Demensia
Klinis Penilaian skala
(CDR) [25]; 5) Mini-
MentalStateEvaluation (MMSE)
[26]; dan 6) baterai tes neuropsikologi,
sebagai out-
dilapisi oleh Koordinator Pusat Alzheimer
Nasional
Penyakit Penelitian Nasional Alzheimer
dan Clin-
ical Pusat (NACC) protokol [27], yang
meliputi
ukuran standar memori, bahasa,
visuospatial
dan fungsi eksekutif. Juga termasuk adalah
tambahan
tes, termasuk tiga Percobaan Fuld Obyek
Memory
Evaluasi [28] dan Hopkins Verbal
Learning Test-
Revisi [29]. Selain itu, scan MRI diperoleh
Halaman 4
562
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
menggunakan 3-D (volumetrik) protokol
khusus pada
Siemens Symphony, 1,5 mesin Tesla
(Iselin, NJ).
Berdasarkan evaluasi neurologis atas di
kunjungan awal, subyek didiagnosis
sebagai salah berusia
normal, MCI (amnestic baik dan non-
amnestik), atau
demensia (DEM). Pada kunjungan yang
sama, darah puasa
sampel diambil melalui pungsi vena
selama
jam pagi. Plasma segera dipisahkan oleh
sentrifugasi, dibekukan, dan disimpan pada
-80
◦
C sampai assay.
Overtheensuing2-4yearperiod,
subjectscameinona
secara tahunan untuk kembali penilaian
status kognitif. Lima
kelompok hasil analisis tindak lanjut:
N → N
Awalnya normal dan tetap demikian dur-
ing 2-4 tahun tindak lanjut
N → MCI
Initiallynormal, butconvertedtoMCI
selama 2-4 tahun tindak lanjut
MCI → MCI Awalnya MCI dan tetap
demikian selama
2-4 tahun tindak lanjut
MCI → DEM Awalnya MCI, tapi
dikonversi ke
demensia selama 2-4 tahun tindak lanjut
DEM
Awalnya demensia dan tetap
demensia selama masa tindak lanjut
Prosedur diagnostik
Dokter awalnya diberi diagno- kognitif
sisofN, MCI, ordementia,
basedonthesubject'sentire
riwayat klinis menggunakan informan
terpercaya, termasuk
/ status fungsional nya (yang berasal dari
sejarah itu sendiri dan dari rating CDR dan
fungsi yang
kuesioner aktivitas nasional), serta MMSE
mencetak dan sub-skor. Semua tes
neuropsikologi
diberikan dalam bahasa asli subyek '
(Inggris atau Spanyol), dan usia dan
pendidikan disesuaikan
Data normatif berlaku untuk kedua
kelompok bahasa
digunakan untuk menilai poin dipotong
untuk penurunan
di setiap tes, berdasarkan co-bernorma
normatif besar
database yang digunakan dalam penelitian
sebelumnya [30]. Memori itu
dinilai, dengan 3-sidang Fuld Obyek
Memory for-
uation [28] dan Tertunda Reproduksi
Visual dari
Wechsler Memory Skala-R [31].
Pengujian non-memory
Fungsi termasuk kategori kelancaran
(bahasa) [32],
Surat kelancaran (bahasa) [33],
Rancangan-WAIS-
III (visuospatial) [31], Lintasan B
(Executive) [34], dan
Kesamaan-WAIS-R (Eksekutif) [31].
Neuropsycho-
klasifikasi logis dicapai menggunakan
metode
dikembangkan oleh Loewenstein et al.
[30]. Ambang
yang digunakan adalah: (a) skor tes 1,5 SD
atau lebih bawah
diharapkan nilai-nilai normatif pada setiap
tes tunggal untuk MCI
sindrom dan (b) 2,0 SD atau lebih besar di
bawah yang diharapkan
nilai-nilai normatif dalam satu memori dan
satu non-memori
tes untuk demensia (sesuai dengan
NINCDS-ADRDA
Kriteria).
Diagnosis konsensus
Konsensus akhir diagnosis kognitif dibuat
menggunakan algoritma komputasi yang
dikembangkan dan vali-
tanggal di Florida ADRC yang
menggabungkan AlgDx
ditugaskan setiap diagnosis NACC dengan
menggabungkan
diagnosa dokter dengan for-
neuropsikologi
uation.SubjectsdiagnosedwithaMCIornon-
amnestic
MCI (naMCI) di FADRC-CC yang dinilai
memiliki
memenuhi kriteria Petersen untuk MCI
[21], serta crite-
ria untuk diagnosis Penurunan kognitif
tanpa
Demensia [35]. Subyek dinilai memenuhi
kriteria untuk
demensia mengalami gangguan pada
pengujian neuropsikologi
dan dinilai oleh dokter untuk memiliki
memori yang memadai,
atau gangguan kognitif dan fungsional
lainnya, untuk memenuhi
kriteria demensia dengan kriteria DSM-IV
[36].
Perkembangan dari waktu ke waktu
Kemajuan dari diagnosis normal AMCI
atau
naMCI diperlukan diagnosis MCI oleh
evaluasi klinis
tion yang dibuat oleh dokter pasien,
dengan konfirmasi
defisit kognitif oleh neuropsikolog yang
yang
digunakan ambang batas 1,5 SD atau di
bawah tingkat yang diharapkan
kinerja pada satu atau tindakan memori
lebih,
dengan atau tanpa gangguan non-memori
(AMCI) atau
satu atau lebih tindakan-tindakan non-
memori (naMCI). Sementara
diagnosis tindak lanjut oleh dokter dan
neutrofil yang
ropsychologist dibuat secara independen,
mereka
tidak buta terhadap diagnosis sebelumnya
atau dasar, seperti
halnya dengan kebanyakan studi
longitudinal. Clini- ini
ciansweredirectedtoadheretoasstrictlyaspos
sibleto
pedoman atau aturan dalam membuat
diagnosis konsensus
pada awal dan semua mereka tahunan
tindak lanjut evaluasi
tions. Subyek dianggap telah berkembang
ke
demensia jika dalam penilaian dokter
mereka, sosial dan
Fungsi kerja yang cukup terganggu keras
memenuhi
mengisi kriteria DSM-IV untuk sindrom
demensia [3] dan
pasien sudah defisit pada memori
pengujian yang sama atau
lebih besar dari 1,5 SD di bawah tingkat
yang diharapkan. Untuk beberapa
pasien yang didiagnosis dengan demensia
pada tahun pertama 01
tindak lanjut, kemudian klinis tindak lanjut
tidak dilakukan.
Analisis Plasma
Kafein
Konsentrasi kafein plasma diukur melalui
bersaing ELISA Kit dari Neogen (WI,
USA), fol-
melenguh protokol pabrik. Singkatnya,
enzim
solusi konjugasi disiapkan oleh
menipiskan 180 ×
enzim saham konjugasi 1-180 dalam
buffer EIA
Halaman 5
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
563
disediakan. Kafein kemudian diencerkan
dengan EIA penyangga di
pengenceran dua kali lipat dari 200 ng / ml
ke 0,39 ng / ml. Kemudian
20 l standar masing-masing pengenceran
ditambahkan ke dalam
piring dilapisi. Sampel plasma kemudian
diencerkan dengan
EIA penyangga, dengan 20 l pengenceran
ini ditambahkan ke dalam
piring dilapisi. Kedua sampel standar dan
dijalankan di
duplikat di piring. Kontrol positif dan
negatif
20 l yang dimuat ke masing-masing piring.
Kemudian 180 l
diencerkan konjugasi obat-enzim
ditambahkan ke dalam masing-masing
baik dan dicampur dengan lembut gemetar
piring. Pelat
ditutupi dengan plastik film dan diinkubasi
pada ruang
Suhu selama 45 menit. Selama inkubasi,
10 ×
mencuci penyangga terdilusi menjadi 1 ×
dengan air DI dan campuran
secara menyeluruh. Setelah inkubasi
selesai, cairan
dibuang dari sumur. Pelat kemudian
ditempelkan
pada handuk bersih bebas serat untuk
menghapus yang tersisa
cair dalam sumur. Kemudian masing-
masing dengan baik dicuci dengan
300 l diencerkan mencuci penyangga 3
kali. Setelah complet-
ing langkah mencuci lalu, bagian bawah
sumur itu
dilap dengan handuk bebas serat untuk
menghapus cairan apapun pada
luar sumur. Kemudian 150 l dari K-Biru
Substrat ditambahkan ke setiap baik
dengan multi-channel
pipet. Piring itu kemudian dicampur
dengan lembut shak-
ing, diikuti dengan inkubasi pada suhu
kamar selama
5 sampai 20 menit. Untuk menghentikan
reaksi enzim, 50 l
stop solution merah ditambahkan ke
masing-masing dengan baik dan gender
tly dicampur. Absorbansi itu kemudian
diukur dengan
pembaca plat (Synergy HT, Biotek, VT)
pada wavelength
panjang 650 nm. Absorbansi dikonversi
menjadi
Konsentrasi menggunakan software Gen5.
Aβ
1-40
dan Aβ
1-42
Plasma A
1
-
40
dan A
1
-
42
tingkat terdeteksi
dengan menggunakan ELISA kit
(Invotrogen, Camarilla, CA).
Standar dan sampel dicampur dengan
deteksi anti
tubuh dan dimuat di antibodi pra-dilapisi
pelat sebagai
sumur yang ditunjuk setelah tiga jam
inkubasi
pada suhu kamar. Antibodi HRP-
terkonjugasi adalah
ditambahkan setelah mencuci, dan substrat
yang ditambahkan untuk colori-
Reaksi metrik, yang kemudian berhenti
dengan sulfat
AC id. Densitas optik diperoleh dan
konsentrasi
dihitung menurut kurva standar.
Sitokin / kemokin / faktor pertumbuhan
Untuk kedua sampel plasma manusia, serta
plasma
sampel dari studi tikus sebelum [18]
disajikan dalam
Diskusi, total delapan sitokin dan kemokin
diukur dengan Lumenix multiplex assay
(GCSF,
IL-10, IL-6, TNF, IL-1, IL-17, IFN-, dan
IP-10).
Tambahan faktor empat sitokin /
pertumbuhan (ENA-
78, PDGF BB, NGF, dan MCP-1)
dianalisis
dari sampel plasma manusia. Ekspresi
profil dan
tingkat terdeteksi menggunakan Bio-Rad
Bio-Plex, dengan
reagen yang dipesan dari Millipore sebagai
pelanggan
kit (Millipore, CA). Semua sampel dan
standar yang
disusun dengan menggunakan protokol
perusahaan. Sampel plasma
disiapkan untuk analisis dengan
mengencerkan 1 volume
sampel serum dengan 3 volume mouse
Bio-Plex atau
pengencer sampel manusia. Prosedur rinci
yang per-
dibentuk dengan mengikuti protokol yang
disediakan oleh mandat yang
ufacture. Akhirnya, piring yang dibaca.
Setiap sitokin
tingkat dihitung berdasarkan kurva standar
sendiri.
Immunoglobulin isotyping assay
Kadar plasma dari IgG1, IgG2, IgG3, dan
IgG4 yang
ditentukan dengan Beadlyte Manusia IgG
subclass isotyp-
ing kit (Millipore, CA) dengan
menggunakan deteksi Luminex
assay dan mengikuti protokol yang
disediakan oleh pabrikan
facturer. Secara singkat, masing-masing
sampel plasma diencerkan dengan
dilutionbufferina96wellsample-
preparingplate.Iso-
manik mengetik kemudian ditambahkan ke
dalam masing-masing dengan baik,
campuran
dan diinkubasi selama 1 jam pada suhu
kamar pada
piring pengocok. Kemudian sampel
dipindahkan ke pra-
piring membran basah dan dicuci di bawah
dikontrol
sistem vakum. Antibodi deteksi kemudian
ditambahkan
ke setiap baik, diikuti dengan inkubasi di
ruang tem-
perature selama 30 menit. Pelat kemudian
dicuci dengan
controlledvacuumandsubmittedtoLuminex-
100after
suspensi di cuci penyangga. Konsentrasi
masing-masing
IgG subtipe dihitung sesuai dengan standar
kurva.
Analisis statistik
Analisis statistik profil subjek dan plasma
biomarker antara kelompok klinis awalnya
per-
dibentuk dengan menggunakan ANOVA,
yang kemudian diikuti oleh
Tes Tukey HSD atau ANOVAs tambahan
untuk merencanakan
Pasangan-by-pair perbandingan. Sangat
jarang, outlier
analisis (uji Grubb dunia) data kelompok
untuk diberikan
biomarker menunjukkan penghapusan
subjek tunggal
Data dari analisis statistik yang melibatkan
khususnya untuk para yang
penanda lar, yang kemudian dilakukan.
Semua data klinis
disajikan sebagai mean ± SEM, dengan
kelompok signifikansi
perbedaan yang ditunjuk di p <0,05 atau
lebih tinggi tingkat.
HASIL
Tabel 1 menunjukkan profil subjek untuk
kedua Miami
dan kohort Tampa gabungan (n = 125),
serta untuk
setiap kohort secara terpisah. Untuk usia di
studi awal, tiga sebuah
kelompok pembanding (N, MCI, dan
DEM) untuk Miami
dan kohort Tampa secara terpisah
mengungkapkan tidak ada secara
keseluruhan
Perbedaan
melalui
ANOVA
untuk
salah satu
kelompok
Halaman 6
564
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
Tabel 1
Profil subjek kohort Miami + Tampa
gabungan, serta untuk setiap kelompok
secara terpisah
Miami + Tampa Kohort dikombinasikan
Miami kohort
Tampa kohort
Subyek dan jenis kelamin
(M / F)
Usia
Tindak lanjut (thn)
Subyek
Usia
Subyek
Usia
N
69
20/49
73,4 ± 0,7
2,75 ± 0,08
45
73,3 ± 0,8
24
73,5 ± 1,2
MCI
32
17/15
76,5 ± 1,1
2.51 ± 0.11
24
76,7 ± 1,4
8
75,9 ± 2,0
DEM
23
12/11
77,1 ± 1,3
*
2.35 ± 0.14
12
77,5 ± 2,1
11
76,7 ± 1,4
N → N
60
18/42
72.9 ± 0.7
2.73 ± 0.09
38
72,7 ± 0,9
22
73,1 ± 1,2
N → MCI
9
2/7
76,6 ± 1,3
2.88 ± 0.20
7
76,3 ± 1,4
2
78,0 ± 4,0
MCI → MCI
21
15/6
75,0 ± 1,5
2.62 ± 0.15
15
74,7 ± 1,9
6
75,7 ± 2,7
MCI → DEM
11
2/9
79,4 ± 1,4
*
2.33 ± 0.14
9
80,0 ± 1,6
2
76,5 ± 2,5
DEM
23
12/11
77,1 ± 1,3
2.35 ± 0.14
12
77,5 ± 2,1
11
76,7 ± 1,4
*
p <0,05 dibandingkan N atau [N → N].
[F (2,78) = 2,40; p = 0,10 dan F (2,40) =
1,72; p = 0,19,
masing-masing]. Untuk kedua kohort
digabungkan, ada
perbedaan keseluruhan signifikan dalam
usia untuk
tiga kelompok pembanding [F (2.121) =
3,83; p <0,03)],
dengan mata pelajaran DEM yang
signifikan lebih tua dari
normals di inisiasi studi (p <0,05). Jika
usia
Studi awal dibandingkan dalam hal lima
kelompok
yang dihasilkan dari 2-4 tahun follow-up
(misalnya, N → N,
N → MCI, MCI → MCI, MCI → DEM,
DEM), sebuah
keseluruhan perbedaan kelompok usia
hadir untuk
kedua kelompok gabungan [F (4119) =
3,56; p <0,004],
dengan post hoc analisis menunjukkan
bahwa hanya N → N
dibandingkan MCI kelompok → DEM
berbeda secara signifikan di
usia (p <0,05). Untuk setiap kelompok
secara terpisah, tidak ada usia
perbedaan hadir di antara lima kelompok.
Saya T
Penting untuk menggarisbawahi bahwa,
untuk penting
Pasangan-by-pair perbandingan [N → N
dibandingkan N → MCI]
dan [MCI → MCI dibandingkan MCI →
DEM], ada
tidak ada perbedaan umur terlepas dari
gabungan atau
analisis kohort terpisah. Untuk semua
subjek dalam penelitian ini,
rata-rata masa tindak lanjut setelah
kognitif awal
penilaian adalah sekitar 2 ½-3 tahun
(Tabel 1).
Kadar kafein plasma dianalisis simultane-
menerus dengan memanfaatkan kit sama
untuk kedua Miami dan
Kohort Tampa, sehingga memungkinkan
kombinasi data
dari dua kelompok. Kadar kafein plasma
tidak
co-bervariasi dengan usia sejak korelasi
antara usia
dan kadar kafein tidak signifikan (r = -
0,09;
p> 0,34) untuk kohort gabungan. Selain
itu, ada
adalah kafein tidak signifikan secara
statistik dibandingkan usia
korelasi antara normal, MCI, atau DEM
sub-kelompok.
Analisis kadar kafein plasma dari awal
kunjungi dalam kaitannya dengan inisial
diagnosis (Gambar. 1a) mengungkapkan
kadar kafein secara signifikan lebih rendah
dalam mata pelajaran MCI
relatif terhadap normals [F (1,99) = 5,52; p
<0,03]. Menurunkan
kadar kafein juga hadir dalam mata
pelajaran DEM
dibandingkan dengan orang normal, tetapi
tidak untuk signifikansi statistik
[F (1,90) = 3,42; p <0,07)]. (Gambar 1a).
Tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik
antara MCI dan
Subyek DEM berkaitan dengan plasma
kadar kafein.
Kelompok normal dan MCI kemudian
lanjut sub-
dibagi menurut apakah mata pelajaran
tetap stabil
ordeclinedincognitivestatusoverthe2-
4yearfollow-
up (Gambar. 1b). Untuk subyek normal
awalnya didiagnosis,
tingkat plasma 26% lebih rendah dari
kafein dalam normals
yang dikonversi ke MCI (N → MCI)
dibandingkan dengan station
normals ble (N → N) tidak signifikan
karena
variabilitas yang cukup besar dalam kadar
kafein antara-individu
individu-di kedua sub-kelompok.
Sebaliknya, 11
Subyek MCI yang berkembang ke DEM
(MCI → DEM)
memiliki kadar kafein plasma jauh lebih
rendah [F (1,30) = 6,77;
p <0,02)] thatwere51%
belowlevelsatstudyinitiation
bila dibandingkan dengan mata pelajaran
MCI yang tetap MCI
(MCI → MCI;
Fig.1b) .Plottingofbloodcaffeinelevels
untuk semua orang di MCI → MCI dan
MCI → DEM
kelompok mengungkapkan bahwa tidak
ada MCI → pelajaran DEM
memiliki kadar kafein darah awal yang
berada di atas sebuah
nilai kritis jelas 1200 ng / ml (Gambar. 1c).
Dengan con-
trast, sekitar setengah dari subyek MCI →
MCI memiliki
kadar kafein darah setidaknya itu tinggi.
Data dari
dikombinasikan studi 2-kelompok ini
menunjukkan bahwa caf- darah
tingkat feine lebih dari 1200 ng / ml (t6 M
plasma
kafein) pada pasien MCI pada awal
penelitian adalah
associatedwitha100%
chanceofavoidingprogression
demensia selama 2-4 tahun follow up.
Kami kemudian berfokus pada Miami
kohort untuk tambahan
analisis karena kohort Tampa memiliki
beberapa sub
kelompok dengan sangat sedikit pelajaran
(Tabel 1). Selain itu,
dengan pengecualian tingkat kafein,
tingkat plasma
semua biomarker lainnya dianalisis secara
terpisah untuk
Miami dan Tampa kohort; berikutnya
analisi statistik
ses ditunjukkan data dari kedua kelompok
tidak bisa
dikombinasikan karena dua biomarker
independen
analisis.
Seperti halnya untuk kedua Miami dan
Tampa kohort
dikombinasikan (Gbr. 1b), mata pelajaran
MCI di Miami
Halaman 7
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
565
Gambar. 1. kadar kafein plasma pada awal
periode penilaian kognitif 2-4 tahun di
mata pelajaran dari dua kelompok
gabungan (Miami dan
Tampa). a) tingkat Kafein dalam mata
pelajaran dikelompokkan berdasarkan
status kognitif awal mereka sebagai
Normal (N), gangguan kognitif ringan
(MCI), atau demensia
(DEM). Kadar kafein yang lebih rendah
hadir di MCI dan pelajaran DEM di
inisiasi studi.
**
p <0,02 vs N;
†
p = 0,07 vs N. b) Kafein
tingkat di mata pelajaran dikelompokkan
berdasarkan status kognitif akhirnya
mereka selama masa tindak lanjut stabil
normal (N → N), Normal mengkonversi
ke MCI (N → MCI),
MCI stabil (MCI → MCI), atau MCI
mengkonversi ke DEM (MCI → DEM).
Kadar plasma kafein di inisiasi penelitian
yang jauh lebih rendah
pada pasien MCI yang akhirnya
berkembang menjadi DEM dibandingkan
dengan mereka yang tetap MCI stabil.
**
p <0,02. c) Plotting tingkat kafein dalam
subyek MCI individu yang berkembang ke
DEM dan orang-orang yang tetap stabil
MCI (kelompok berarti ditunjukkan
dengan garis horizontal). Tak satu pun dari
Subyek MCI → DEM memiliki kadar
kafein awal di atas tingkat kritis 1200 ng /
ml, sedangkan setengah dari subyek MCI
stabil memiliki tingkat lebih tinggi dari
tingkat itu. Dengan demikian, subjek
dengan diagnosis awal MCI dan yang
memiliki kadar kafein plasma di atas 1.200
ng / ml pada waktu itu memiliki 100%
peluang untuk menghindari DEM selama
2-4 tahun berikutnya.
kohort yang berkembang ke DEM
memiliki jauh lebih rendah awal
kadar kafein (-56%) dibandingkan dengan
mata pelajaran MCI yang
tetap stabil [F (1,22) = 7.63; p <0,02]
(Gambar 2a.).
Menariknya, mata pelajaran DEM di
Miami kohort memiliki
kadar kafein secara signifikan lebih tinggi
daripada MCI
subyek yang berkembang ke DEM [F
(1,19) = 7,69;
p <0,02] (Gambar. 2a). Analisis semua 11
sitokin
dianalisis dari sampel darah awal
mengungkapkan 3
sitokin yang terutama dipengaruhi-GCSF,
IL-
10, dan IL-6 (Gambar. 2b-d). Ketiga
sitokin ini
lebih rendah dalam plasma pasien MCI
yang des-
Tined untuk konversi AD (MCI → DEM)
dibandingkan
baik non-konversi mata pelajaran MCI
(MCI → MCI)
dan pelajaran DEM. Untuk GCSF, IL-10,
dan IL-6 com-
parisons melibatkan MCI → DEM vs MCI
→ MCI,
[F (1,22) = 2,38; p = 0,13], [F (1,21) =
2,33; p = 0,14],
dan [F (1,21) = 4,1; p <0,05],
respectively.Forcytokine
perbandingan yang melibatkan MCI →
DEM vs DEM,
[F (1,19) = 5,6; p <0,05], [F (1,18) = 7,9; p
<0,02], dan
[F (1,18) = 8,52; p <0,02], masing-masing.
The 39-55%
tingkat yang lebih rendah dari tiga sitokin
ini di MCI → DEM
subyek dibandingkan dengan mata
pelajaran MCI → MCI yang Serupa
lar ke 56% lebih rendah kadar kafein
plasma yang sama
Subyek MCI → DEM. Tidak ada
perbedaan seperti dalam plasma
kafein atau sama tiga sitokin yang jelas
untuk
N → N dibandingkan subyek N → MCI
(Gbr. 2). Memang, ada
Tidak ada perbedaan antara kedua sub-
kelompok
dari subyek normal untuk setiap 11 sitokin,
4
IgG, dan 2 isoform A dianalisis dalam
plasma (data tidak
ditunjukkan). Selain itu, tidak ada
perbedaan kelompok
antara subjek normal dan stabil untuk MCI
setiap biomarker dianalisis (Gambar. 2).
Perbedaan kelompok
(Supresi) dalam plasma kafein dan tingkat
sitokin
sebagian besar terbatas pada kelompok
DEM MCI →.
Berbeda dengan tiga sitokin terbukti lebih
rendah
di MCI pelajaran diperuntukkan bagi DEM
com- konversi
dikupas ke MCI pelajaran stabil (Gambar.
2b-d), tidak ada
sitokin 8 plasma atau NGF plasma
menunjukkan setiap
profil seperti saat yang sama dua sub-
kelompok MCI yang
dibandingkan (Tabel 2). Dalam MCI →
DEM mata pelajaran, ini
9 sitokin / faktor pertumbuhan bervariasi
antara pengurangan
untuk ketinggian yang jelas dibandingkan
dengan mata pelajaran MCI → MCI.
Halaman 8
566
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
Gambar. 2. a-d) kafein Plasma, GCSF, IL-
10, dan IL-6 tingkat di
awal periode penilaian kognitif 2-4 tahun
dalam mata pelajaran dari
kohort Miami. Keempat biomarker secara
signifikan atau dekat-
secara signifikan lebih rendah dalam mata
pelajaran MCI yang kemudian
berkembang ke DEM
(MCI → DEM) dibandingkan dengan mata
pelajaran MCI yang tetap stabil, atau
dibandingkan dengan subyek awalnya
diklasifikasikan sebagai AD.
*
p <0,05;
**
p <0,02.
Untuk keempat IgG dan kedua isoform A
diukur dalam
plasma, tidak ada perbedaan yang diamati
antara kedua
Sub-kelompok MCI.
Gambar 2 menunjukkan hubungan antara
lev- darah
els kafein dan tiga sitokin GCSF, IL-10,
andIL-6,
withlowlevelsofallfourbeingfoundinMCI
pasien ditakdirkan untuk maju ke DEM
selama ensu- yang
ing 2-4 tahun. Untuk lebih menjelaskan
hubungan antara
kadar kafein darah, tiga sitokin ini, dan
cog-
kadar kafein Status kognitif, kami
menguji-ulang untuk
dua sub kelompok MCI pada Gambar. 2a.
Untuk MCI → MCI
kelompok, kami mengambil tiga mata
pelajaran memiliki tertinggi
kadar kafein plasma (↑ caf. kelompok) dan
tiga
subyek dengan kadar kafein rendah (↓ caf.
Kelompok).
Plasmamarkersfromthesetwogroupsofsubje
ctswere
dibandingkan dengan tiga mata pelajaran
dari MCI → DEM
kelompok yang memiliki kadar kafein
plasma sangat komparatif
ble ke (↓ caf.) Kelompok MCI → MCI
(Gbr. 3). Kapan
kafein, GCSF, IL-10, dan IL-6 tingkat
dibandingkan
antara mata pelajaran ini, menjadi jelas
bahwa darah tinggi
kadar kafein pada subyek MCI → MCI
terkait dengan
tingkat darah tinggi GCSF, IL-10, dan IL-
6 pada mereka
subyek yang sama. Sebaliknya, kadar
kafein dalam darah rendah
baik MCI → MCI atau MCI → pelajaran
DEM terkait
untuk tingkat yang lebih rendah dari ketiga
sitokin (Gbr. 3).
Meskipun sumber makanan kafein untuk
sub
jects dalam penelitian ini tidak ditentukan
atau tersedia,
Fakta bahwa kadar kafein plasma tinggi
yang selektif
terkait dengan kadar plasma tinggi tiga
sitokin
(GCSF, IL-10, dan IL-6) menunjukkan
bahwa kopi adalah
sumber utama atau mungkin hanya kafein
untuk MCI
pasien yang tidak dikonversi ke DEM
(MCI → MCI).
Gambar 4, yang menggambarkan berubah
data dari kami
Penelitian sebelumnya [18],
menggarisbawahi alasan untuk itu
premis dan dibahas dalam penafsiran yang
Diskusi ini
sultasi dan Implikasi sub-bagian.
PEMBAHASAN
Studi ini memberikan sebuah asosiasi
menarik
antara plasma kadar kafein pada pasien
MCI dan
perkembangan berikutnya mereka (atau
tidak) untuk demensia. Tinggi
kadar kafein plasma pada pasien MCI di
begin- yang
ning dari periode penilaian kognitif 2-4
tahun yang
terkait dengan penghindaran lengkap
pengembangan menjadi
demensia selama periode tersebut.
Meskipun beberapa studi
sebelumnya telah dikaitkan asupan kafein /
kopi dengan
mengurangi risiko AD [1-3, 5], dalam
studi ini kami
memberikan bukti lebih langsung dari
asosiasi ini dengan
mengukur kadar kafein plasma. Jika kafein
/ kopi
asupan memang penting untuk
perlindungan terhadap demen-
perkembangan tia, kemungkinan
memberikan perlindungan ini di
bagian dengan mencegah penurunan
kekebalan selektif dalam
Pasien-an MCI penurunan kekebalan tubuh
yang ditandai dengan
Halaman 9
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
567
Tabel 2
Perbandingan biomarker plasma awal di
MCI → MCI dan MCI → pelajaran DEM
dari Miami kohort
MCI → MCI
MCI → DEM
Perubahan persen
( n = 15)
( n = 9)
(%)
Sitokin (pg / ml)
TNF
0.65 ± 0.07
0.73 ± 0.11
+12
IFN-
5.95 ± 1.28
4.62 ± 1,6
-22
IL-1
1,09 ± 0,15
0.91 ± 0.14
-16
IL-17
13,1 ± 5,1
17,8 ± 15,4
35
ENA-78
72,1 ± 10,3
74,4 ± 11,3
+3
IP-10
71,1 ± 8,3
90.8 ± 12.2
28
PDGF BB
5.53 ± 1.42
7.21 ± 2.2
+30
MCP-1
2.11 ± 0.34
2.42 ± 0.33
+15
Faktor pertumbuhan
NGF (pg / ml)
8,8 ± 2,1
2.95 ± 0,5
-66
IgG (pg / ml)
IgG1
7147 ± 800
6512 ± 519
-9
IgG2
85 ± 20
58 ± 17
-31
IgG3
1288 ± 139
1700 ± 334
+32
IgG4
718 ± 174
592 ± 278
-17
Amyloid- (pg / ml)
Sebuah
1
-
40
213 ± 18
235 ± 20
+10
Sebuah
1
-
42
28 ± 2
25 ± 4
-11
Gambar. 3. a-d) kafein Plasma, GCSF, IL-
10, dan IL-6 tingkat di tiga mata pelajaran
MCI stabil yang pada awalnya memiliki
plasma tertinggi dan terendah
kadar kafein. Juga diplot yang ini sama
empat biomarker dalam tiga mata
pelajaran MCI yang akhirnya berkembang
ke DEM dan yang plasma
kadar kafein yang sebanding dengan
pasien MCI stabil dengan kadar kafein
rendah. Subyek MCI yang tetap stabil dan
yang memiliki
kadar kafein tertinggi di studi awal
memiliki kadar plasma dari GCSF, IL-10,
dan IL-6 yang lebih tinggi dari dua
kelompok lainnya. Garis horizontal
adalah rata-rata untuk sampel tiga
diberikan.
penurunan GCSF plasma, IL-10, dan IL-6
tingkat
beberapa tahun sebelum konversi
demensia. Semakin tinggi
kadar kafein (kemungkinan besar terkait
dengan kopi
Asupan) dalam berbagai mata kuliah MCI
stabil yang mungkin
penting untuk menjaga kadar plasma dari
ketiga
sitokin kritis dan mencegah konversi
demensia.
Seperti yang dijelaskan di bawah ini di
bawah "Interpretasi dan implikasi
tions ", mata pelajaran ini stabil MCI
dipamerkan tepat
Halaman 10
568
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
Gambar. 4. a) Tingkat delapan sitokin
plasma pada subyek MCI yang
tetap stabil (MCI → MCI) dibandingkan
periode 2-4 tahun berikutnya,
dengan masing-masing sitokin
digambarkan sebagai perbedaan persen
mengacu
nilai dari mata pelajaran MCI yang
berkembang untuk DEM (MCI → DEM)
selama periode waktu yang sama.
Perhatikan bahwa tiga sitokin (GCSF, IL-
10,
dan IL-6) secara selektif meningkat pada
mata pelajaran MCI stabil. b-d) Tingkat
yang sama delapan sitokin plasma, tetapi
pada tahun tikus transgenik yang
telah diberikan pengobatan akut tiga jam
sebelumnya dengan berkafein
kopi (b), kafein (c), atau kopi tanpa kafein
(d). Tingkat sitokin
untuk ketiga perlakuan yang digambarkan
sebagai perbedaan persen pada referendum
Ence nilai-nilai dari tikus AD diobati
dengan kontrol garam. Asli
Data (yaitu, tingkat sitokin plasma yang
sebenarnya) disajikan pada Cao et al.
[18]. Perhatikan bahwa pengobatan kopi
berkafein hanya (b) menghasilkan
profil sitokin plasma pada tikus AD yang
mirip dengan station
subyek MCI ble (a), keduanya memiliki
GCSF tinggi, IL-10, dan IL-6
tingkat.
sama profil sitokin plasma (misalnya,
GCSF tinggi,
IL-10, dan IL-6 tingkat) sebagai AD tikus
transgenik yang diberikan
kopi berkafein, profil sitokin tidak
disediakan oleh
kopi tanpa kafein atau kafein saja pada
tikus tersebut
[18]. Dengan demikian, ada kemungkinan
bahwa subjek MCI stabil yang
mendapatkan sebagian besar atau semua
kafein mereka dari berkafein
kopi. Hasil kami jelas surat perintah
dikendalikan klinis
percobaan dengan pemberian kafein / kopi
untuk MCI
subyek selama periode 2-4 tahun ke
definitif eluci-
tanggal kemampuan kafein / kopi untuk
melindungi terhadap
demensia / AD, serta mekanisme yang
terlibat.
Perlu dicatat bahwa subjek demensia
dalam
Penelitian didiagnosis melalui "kognitif"
penilaian.
Dengan demikian, sebagian besar mata
pelajaran demensia ini
tidak diragukan lagi pasien AD (meskipun
tidak semua),
Penggunaan memerlukan istilah
"dementia" daripada
"AD" untuk hasil penelitian ini.
Perbandingan dengan penelitian lain
Studi berbasis epidemiologi sebelumnya
telah melaporkan
hubungan antara moderat asupan kafein /
kopi di
pertengahan kehidupan [3] atau yang lebih
tua usia [1, 2, 5, 19] dan mengurangi risiko
kognitif gangguan / AD. AD sangat
dikontrol
studi tikus telah diperkuat linkage
antara kafein / kopi dan perlindungan
terhadap AD.
Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa
jangka panjang lisan
pengobatan tikus AD dengan kafein [9]
atau berkafein
kopi [18] mencegah penurunan kognitif.
Memanfaatkan
ini tikus AD yang sama, kami telah
mengidentifikasi tertentu
"Penyakit-memodifikasi" mekanisme
untuk kafein saja,
dan dalam kombinasi dengan komponen
lain dari kopi.
Kafein sendiri menekan tingkat otak dari
kedua enzim
(- Dan -secretase) diperlukan untuk
produksi A [9]
melalui penargetan transduksi sinyal
tertentu-mekanisme
mekanisme-[10, 12]. Selain itu, kafein
memiliki anti-inflamasi
tindakan dalam otak tikus AD [11]. Baru-
baru ini, kami
telah menemukan sebuah sinergi yang
mengejutkan antara kafein
dan beberapa komponen yang belum
teridentifikasi kopi untuk
provideahighlybeneficialincreaseinthreeke
yplasma
sitokin [18]. GCSF adalah yang paling
terkenal dari ketiga
karena tindakan kognitif menguntungkan
pada tikus AD
yang melibatkan synaptogenesis,
neurogenesis, dan rekrutmen
ment dari sumsum tulang batang sel untuk
memfagositosis otak
A [6]. Dengan demikian, kafein kopi dan
non-caffeinergic
komponen akan muncul untuk
mengerahkan beberapa anti-AD
tindakan.
Theaforementionedstudiesunderscoreasubs
tantial
Tubuh kedua epidemiologi manusia dan
model tikus
pekerjaan yang telah dikaitkan kafein /
kopi untuk pro-
proteksi terhadap AD sebelum hadir studi-
apa
telah kurang bukti manusia langsung untuk
itu
Halaman 11
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
569
linkage. Studi kasus-kontrol ini ditujukan
ini
perlu dengan langsung mengukur kadar
kafein dalam darah
individu berusia (65-88) untuk
menentukan apakah level
adalah prediksi status kognitif masa depan.
Dengan demikian, tertentu
keterbatasan untuk studi epidemiologi
standar
(Misalnya, recall bias variabel kontrol)
dihindari.
Interpretasi dan implikasi
Ketika subjek kelompok sesuai dengan
mereka "inisiasi
esensial "Status kognitif (Normal, MCI,
atau DEM), ada
perbedaan kelompok dalam kafein plasma,
dengan MCI
subyek memiliki tingkat signifikan lebih
rendah dibandingkan
untuk Normals. Ketika normal dan MCI
subjek
lanjut dibagi menjadi kelompok-kelompok
yang baik tetap
stabil atau yang dikonversi ke MCI atau
DEM, daerah masing
-masing, Normals yang dikonversi ke MCI
memiliki umumnya
kadar kafein awal yang lebih rendah
dibandingkan dengan Normals yang
tetap stabil. Namun, kafein ini 26% lebih
rendah
tingkat tidak signifikan karena variasi
besar
di tingkat kafein antara subyek di kedua
inisiasi
sub-kelompok tially normal. Faktor-faktor
yang dapat menjelaskan
forthisvariabilityinplasmacaffeinelevelsare
: ditandai
individualdifferencesincaffeineintake,
individualdif-
ferencesincaffeinemetabolism,
andextentofsmoking
(Yang mempengaruhi metabolisme
kafein). Selain itu, multi
faktor non-caffeinergic ple bisa menjadi
penting di usia
Normalsfordeterminingwhetherornottheyc
onverted
untuk MCI.
Tidak ada biomarker plasma lainnya
awalnya berbeda
untuk Normals yang dikonversi ke MCI
dibandingkan Normals yang
tidak, termasuk 3 sitokin (GCSF, IL-10,
dan
IL-6) yang secara kolektif berbeda antara
konvertibilitas
ing dan non-konversi mata pelajaran MCI.
Hasil ini
menunjukkan bahwa gangguan memori
jangka pendek ringan
MCI tidak melibatkan perubahan muka di
sitokin plasma, A, atau imunoglobulin
beberapa
tahun sebelum diagnosis MCI. Selain itu,
ada
tidak ada perbedaan antara subyek normal
dan stabil
Subyek MCI untuk biomarker setiap
dianalisis, indicat-
ing ketidakmampuan "individu" biomarker
plasma
untuk membedakan antara normal dan
MCI mata pelajaran di
inisiasi studi. Hasil ini konsisten dengan
sebelumnya
penelitian, yang sebagian besar telah
melaporkan tidak ada-beda konsisten
perbedaan-di sitokin plasma individual
antara usia
normal dan MCI subyek [37, 38]. Selain
Penelitian ini, kami menyadari ada studi
sebelumnya bahwa
menyelidiki apakah kadar sitokin plasma
atau-
subyek mal yang prediksi dari MCI
diagnosis kemudian.
Meskipun setiap sitokin tunggal mungkin
tidak memiliki pra ini
potensial predictive, kombinasi sitokin
plasma di
individu berusia biasa mungkin prediksi
[38].
Dalam mata pelajaran yang awalnya MCI,
bagaimanapun, plasma
kadar kafein yang prediktif untuk mata
pelajaran MCI yang
akan tetap stabil (misalnya, tidak maju ke
DEM) lebih
yang berikutnya 2-4 tahun periode
penilaian kognitif. Di
Subyek MCI, kadar kafein plasma di atas
criti- sebuah
nilai cal 1200 ng / ml dikaitkan dengan
100%
peluang untuk menghindari konversi AD
selama periode tersebut.
T6 M konsentrasi kafein plasma dihasilkan
biasanya hadir beberapa jam setelah
asupan 1-
2 cangkir kopi [39], mengingat bahwa
paruh
kafein plasma adalah 3-4 jam dan
puncaknya kafein plasma
tingkat 10-20 M terjadi sekitar 1 jam
berikut
kafein oral seperti konsumsi [40].
Sebaliknya, MCI
subyek yang melakukan kemajuan untuk
DEM memiliki kafein awal
tingkat yang substansial (-56%)
dibandingkan yang lebih rendah
subyek MCI stabil. Menariknya, kedua
sub-kelompok
MCI subyek dipamerkan variabilitas
kurang dalam plasma
konsentrasi kafein dibandingkan dengan
sub-kelompok
Normals.
Untuk mata pelajaran yang sudah
didiagnosis dengan DEM
pada awal penelitian, kadar kafein plasma
sebanding dengan mata pelajaran MCI
stabil dan signif-
icantly lebih tinggi dari MCI pelajaran →
DEM. Selain itu,
tingkat menyertai GCSF, IL-10, dan IL-6
di
Subyek DEM juga secara signifikan lebih
tinggi daripada yang
di MCI → pelajaran DEM. Meskipun
peningkatan plasma
tingkat sitokin dalam AD diantisipasi
sebagai bagian dari
heightenedinflammatoryresponsefollowing
diagnosis
dari DEM (lihat bagian berikutnya),
tingkat kafein tinggi
dalam mata pelajaran DEM dibandingkan
dengan MCI → pelajaran DEM
tidak diantisipasi. Hal ini penting untuk
diingat,
Namun, bahwa tingkat kafein dalam mata
pelajaran DEM yang
hanya lebih tinggi dibandingkan dengan
tingkat yang sangat rendah
Subyek MCI → DEM; kadar kafein
plasma di DEM
subjek masih 40% lebih rendah daripada
semua Normals
dan dekat-identik dengan tingkat rendah
hadir di semua MCI
subyek.
Sejumlah penelitian sebelumnya telah
meneliti pos-
Tanggung bahwa tingkat sitokin plasma
bisa layak
biomarkersforprogressionfromNormalorM
CItoAD
[37,41,42] .Althoughnosinglecytokine /
growthfactor
telah diidentifikasi sejauh sebagai prediksi
yang akan datang
MCI atau AD, Laske dan rekan telah
ditentukan
thatbloodlevelsofseveralneurotrophic /
hematopoietik
faktor (misalnya, GCSF, BDNF, dan SCF)
yang menurun
di "awal AD" [43-45], sehingga neutrofil
kekurangan
/ dukungan otak hematopoietik rotrophic.
Kami percaya ini
dukungan otak kekurangan sebenarnya
mulai terjadi di
akhir MCI, beberapa tahun sebelum
konversi AD untuk, dan
penting untuk konversi AD. Dalam
konteks ini,
Penelitian ini memberikan bukti awal
bahwa tiga kunci
sitokin (GCSF, IL-10, andIL-6)
becomecollectively
Halaman 12
570
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
menurun pada pasien MCI beberapa tahun
sebelum mereka
konversi ke DEM. Dengan demikian,
penurunan kekebalan selektif
tampaknya akan terjadi selama tahun-
tahun. Jika ini kekebalan tubuh
penurunan dapat diverifikasi dalam kohort
yang lebih besar dari MCI
subyek, pemantauan rutin tiga plasma
sitokin dimulai pada awal MCI dapat
memberikan sev-
tahun eral peringatan akan terjadinya
konversi ke DEM.
Pada saat gangguan kognitif menjadi parah
cukup untuk menjamin diagnosis klinis
DEM, plasma
tingkat 3-sitokin tampaknya telah didirikan
kembali
tingkat yang lebih tinggi, tetapi respon
imun ditinggikan ini
tampaknya akan datang terlambat untuk
perlindungan kognitif.
Kami mengusulkan bahwa asupan kafein
yang lebih tinggi (sangat mungkin
dalam hubungan dengan kopi)
mempertahankan tingkat
tiga sitokin penting dalam mata pelajaran
MCI, seperti
bahwa perkembangan ke DEM terjadi
nanti atau mungkin tidak
sama sekali.
Kopi berkafein sangat mungkin primer
sumber makanan kafein untuk mata
pelajaran MCI stabil
karena profil sitokin darah mereka sangat
mirip
dengan yang AD (A PPSW + PS1) tikus
transgenik akut
diberi kopi berkafein (lihat Cao et al. [18]).
Karena
Penelitian baru-baru ini, AD tikus
transgenik diberi sin-
pengobatan gle dengan kopi berkafein,
tanpa kafein
kopi, kafein, atau garam. Dari keempat
memperlakukan akut
KASIH, tikus AD hanya menanggapi kopi
berkafein
dengan sangat selektif dan meningkatkan
kadar plasma
GCSF, IL-10, dan IL-6. Metodologi AD
ini
Penelitian tikus relevan dengan penelitian
ini adalah singkat
ditunjukkan dalam bagian Tambahan Data
(memanfaatkan-
mampu secara online: h ttp: //www.j-
alz.com/issues/30/vol30-
3.html # supplementarydata02). Gambar 4
membandingkan
Data sitokin plasma dari pasien MCI masa
kini
belajar dengan sitokin yang sama dari
mouse AD
studi. Hanya administrasi berkafein kopi
pro
vided profil yang sama secara substansial
meningkat GCSF,
IL-10, dan IL-6 tingkat pada tikus
transgenik yang terlihat
di stabil pasien MCI → MCI. Dengan
demikian, ada kemungkinan bahwa
"Kopi berkafein" adalah sumber kafein
diasosiasikan-
diciptakan dengan stabilitas kognitif di
MCI penelitian ini yang
pasien.
Meskipun stabil subyek MCI → MCI
sebagai sebuah kelompok
memiliki kadar kafein plasma jauh lebih
tinggi com-
dikupas untuk mata pelajaran MCI yang
berkembang ke DEM
(MCI → DEM), adalah penting untuk
menyadari bahwa setengah dari
mata pelajaran ini stabil MCI memiliki
kadar kafein bawah yang
tingkat kritis untuk perlindungan
(misalnya, 1200 ng / ml), namun mereka
tidak maju ke DEM selama 2-4 tahun
tindak
up periode. Jelas, pilihan diet / gaya hidup
lainnya, risiko
faktor, dan sejauh mana perkembangan
penyakit masuk ke dalam
menentukan pasien MCI berkembang ke
DEM
dan mana yang tidak. Meskipun demikian,
kami memperkirakan bahwa
thosestableMCIpatientswithlowcaffeinelev
els (misalnya,
di bawah 1200 ng / ml) dan tingkat
bersamaan rendah
GCSF, IL-10, dan IL-6, akan maju ke
DEM cepat
dibandingkan pasien MCI dengan kafein
tinggi / GCSF / IL-10 / IL-
6 tingkat.
Akhirnya, harus menggarisbawahi bahwa
kurangnya
perbedaan antara dua sub-kelompok MCI
di mul-
IgG tiple plasma, isoform A, dan 8 tidak
terpengaruh
sitokin plasma, menunjukkan bahwa
biomarker ini adalah
tidak independen prediksi akan terjadinya
MCI pro
regresi untuk DEM.
Kekuatan dan keterbatasan
Kekuatan utama dari studi kami adalah
pengukuran langsung
ment tingkat kafein darah, bukan
ketergantungan pada
ingat atau survei diet asupan kafein, seperti
yang telah
khas sebelum retrospektif / epidemiologis
memanjang
studi logika. Namun, pengukuran kami
darah
kadar kafein juga keterbatasan studi
terbesar
becauseofalackofancillarydatacollectiontha
twould
telah memberikan wawasan yang lebih
besar. Pertama, kami tidak mengambil
beberapa sampel darah untuk analisis
kafein selama
Masa studi 2-4 tahun, hanya pada awal
studi tersebut.
Hal ini karena penelitian ini dibuat secara
retrospektif
fromavailableblood
(takenatinitialclinicalexam) dan
tindak lanjut evaluasi klinis yang tersedia
lebih dari 2-4 tahun
sebagai bagian dari Assessment
longitudinal FADRC sedang berlangsung
ment individu berusia untuk biomarker dan
kognitif
status. Kedua, sejauh mana tingkat kafein
di
Penelitian awal yang Indic ative asupan
kafein harian
tidak ditentukan. Sebagai contoh, kita
tidak memantau
sumber utama (s) kafein dalam penelitian
partisipasi
celana
(althoughwepresentedevidencethattheprim
ary
Sumber kopi berkafein untuk mata
pelajaran MCI stabil).
Wealsodidnotaskparticipantswhentheirlast
caffeine
Asupan itu sebelum datang untuk awal
kunjungan / darah
sampel. Juga, kita tidak meminta subjek
tentang mereka
jangka panjang kafein / kebiasaan asupan
kopi, meskipun
kemungkinan bahwa subjek dengan kadar
kafein plasma tinggi
kebiasaan / peminum kopi moderat. Selain
itu, com-
Data plete status ApoE, tingkat
pendidikan, etnis,
kebiasaan diet, dan pilihan gaya hidup
yang tidak tersedia sangat
mampu untuk semua peserta penelitian,
sehingga tidak satupun dari dapat
saat dihilangkan sebagai penyumbang hasil
diamati. Akhirnya, tindak lanjut waktu 2-4
tahun adalah
yang relatif singkat untuk menetapkan
kausalitas dan sebaliknya
penyebab (yaitu, subjek dengan
performanceperformance kognitif miskin
Mance mungkin telah mengurangi kafein
asupan / kopi)
mungkin. Meskipun demikian, fakta
bahwa mata pelajaran MCI di
Miami dan Tampa kohort independen
menunjukkan
hubungan yang sama antara tingkat kafein
darah dan
Halaman 13
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
571
Risiko kemudian perkembangan DEM
menyediakan tingkat
keyakinan tentang hubungan ini.
KESIMPULAN
Dalam memberikan bukti langsung awal
untuk caf-
feine / kopi menjadi pelindung terhadap
demensia / AD,
penelitian ini kasus-kontrol didasarkan
tetap
asosiasi, dimana kafein / kopi bisa hanya
akan terkait dengan status kognitif stabil di
MCI
dan tidak memberikan kontribusi untuk
stabilitas kognitif. Ini
juga penting untuk menyadari bahwa AD
patogen
Proses dimulai di otak 1-2 dekade sebelum
gangguan kognitif jelas; intervensi
profilaksis
tion idealnya harus dimulai jauh sebelum
Masehi
gejala. Dalam konteks itu, kafein moderat /
kopi
Asupan aman bagi kebanyakan manusia,
tampaknya menyerang mul-
aspek tiple dari proses penyakit, dan
nyaman
untuk jangka panjang / asupan makanan
luas. Jika dikendalikan
uji klinis lebih mendukung kafein / kopi
sebagai perlindungan
tive terhadap diagnosis AD, bukti kuat
akan
diberikan untuk masyarakat umum untuk
mengadopsi strategi ini untuk
mengurangi risiko AD.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penelitian ini didukung oleh Institute
Nasional
tute of Aging, NIH 5R01AG020094-03
dan NIH
1P50AG025711-03, & USF / Byrd
Alzheimer Pusat
dan dana Research Institute.
Pengungkapan penulis 'tersedia secara
online (http: //www.j-
alz.com/disclosures/view.php?id=1187).
REFERENSI
[1] van Gelder B, Buijsse B, Tijhuis M,
Kalmijn S, GIAMPAOLI
S, Nissinen A, Kromhout D (2007)
Konsumsi kopi adalah
berbanding terbalik dengan penurunan
kognitif pada lansia Euro
pria pean:. Studi HALUS Eur J Clin Nutr
61 , 226-232.
[2] Ritchie K, Carriere saya, de Mendonca
A, Portet F, Dartigues J,
Rouaud O, Barberger-Gateau P, Ancelin
M (2007) neuro The
efek protektif dari kafein: Sebuah studi
populasi prospektif
(Studi Tiga Kota). Neurology 69 , 536-
545.
[3] Eckelinen M, Ngandu T, Tuomilehto J,
Soininen H, Kivipelto
M (2009) setengah baya kopi dan teh
minum dan risiko akhir
lifedementia:. Apopulation-
basedCAIDEstudy JAlzheimers
Dis 16 , 85-91.
[4] Laitala V, Kaprio J, Koskenvuo M,
Raiha saya, Rinne J, Sil-
ventoinen K (2009) Kopi minum di usia
pertengahan tidak
terkait dengan kinerja kognitif di usia tua.
Am J Clin
Nutr 90 , 640-646.
[5] Maia L, de Mendonca A (2002)
Apakah asupan kafein melindungi
dari penyakit Alzheimer? Eur J Neurol 9 ,
377-382.
[6] Sanchez-Ramos J, lagu S, Sava V,
Catlow B, Mori T, Dick-
Seorang anak, Lin X, Cao C, Arendash G
(2009) membalikkan G-CSF
gangguan kognitif pada tikus dan
Alzheimer berkurang A
tingkat di kedua otak dan darah.
Neuroscience 163 , 55-72.
[7] Cao C, Arendash G, Dickson A,
Mamcarz M, Lin X, Ethell D
(2009) Sebuah sel Th2 -specific yang
cukup untuk membalikkan cogni-
penurunan tive, angiopati serebral, dan
pro-inflamasi
profil pada tikus transgenik Alzheimer.
Neurobiol Dis 34 ,
63-70.
[8] Selkoe D (2011) Menyelesaikan
kontroversi pada jalur
Terapi Alzheimer. Nat Med 17 , 1060-
1065.
[9] Arendash G, Schleif W, Rezai-Zadeh
K, Jackson E, Zacharia
L, Cracchiolo J, Shippy D, Tan J (2006)
Kafein melindungi
Tikus Alzheimer terhadap penurunan
kognitif dan mengurangi
produksi beta-amyloid otak. Neuroscience
142 , 941-952.
[10] Arendash G, Mori T, Cao C,
Mamcarz M, Runfeldt M, Dick-
Seorang anak, Rezai-Zadeh K, Tan J,
Citron B, Lin X, Echeverria
V, Potter H (2009) Kafein membalikkan
penurunan kognitif
dan mengurangi tingkat A otak pada tikus
Alzheimer berusia. J
Alzheimers Dis 17 , 661-680.
[11] Cao C, Cirrito J, Lin X, Wang L,
Verges D, Dickson A, Mam-
carz M, Zhang C, Mori T, Arendash G,
Holtzman D, Potter H
(2009) Kafein menekan tingkat -amyloid
dalam plasma dan
otak tikus transgenik Alzheimer. J
Alzheimers Dis 17 ,
681-697.
[12] Zeitlin R, S Patel, Burgess S,
Arendash GW, Echeverria V
(2011) Kafein menyebabkan perubahan
bermanfaat dalam PKA signaling
dan JNK dan ERK kegiatan di striatum
dan korteks
Tikus transgenik Alzheimer. Brain Res
1417 , 127-136.
[13] Higdon J, Frei B (2006) Kopi dan
kesehatan: Sebuah tinjauan baru-baru ini
penelitian manusia. Crit Rev Makanan Sci
Nutr 46 , 101-123.
[14] Halvorsen B, Carlsen M, Phillips K,
Bohn S, Holte K, Jacobs
D, Blomhoff R (2006) Kandungan
senyawa aktif reduksi
(Mis., Antioksidan) dalam makanan yang
dikonsumsi di Amerika Serikat.
Am J Clin Nutr 84 , 95-135.
[15] Herder K, Erlund saya, Kolb H,
Martin S, M Carstensen, Koenig
W, Sundvall J, Bidel S, Huha S,
Tuomilehto J (2010) Efek
konsumsi kopi pada peradangan subklinis
dan lainnya
faktor risiko untuk diabetes tipe 2: Sebuah
uji klinis. Am J Clin Nutr
91 , 950-957.
[16] Pham M, Yosida D, Yin G, Ohnaka
K, Takayanagi R, S Kono
(2010) Hubungan kopi dan konsumsi teh
hijau
dengan protein sensitivitas tinggi C-reaktif
pada pria Jepang dan
wanita. Clin Chem Lab Med 48 , 849-854.
[17] Bakuradze T, Boehm N, Janzowski C,
Lang R, T Hofmann,
Stockis JP, Albert FW, Stiebitz H, Bytof
G, Lantz saya, Baum M,
Eisenbrand G kopi (2011) Antioksidan
kaya mengurangi DNA
kerusakan, mengangkat statusnya
glutathione dan memberikan kontribusi
untuk berat badan
kontrol:. Hasil dari studi intervensi Mol
Nutr Makanan
Res 55 , 793-797.
[18] Cao C, Wang L, Lin X, Mamcarz M,
Zhang C, Bai G, Nong
J, Sussman S, Arendash GW (2011)
Kafein bersinergi dengan
komponen kopi lain untuk meningkatkan
GCSF plasma: Linkage
manfaat kognitif pada tikus Alzheimer. J
Alzheimers Dis
25 , 323-335.
[19] Corley J, Jia X, Kyle J, Gow A, Brett
C, Starr J, G McNeill,
Deary I (2010) konsumsi kafein dan fungsi
kognitif
pada usia 70. Kelahiran Lothian kohort
1936 studi Psychosomatic
Med 72 , 206-214.
[20] Galvin J, K Powlishta, Wilkins K,
McKeel D Jr, Xiong C,
Hibah E, Storandt M, Morris J (2005)
Prediktor praklinis
Penyakit Alzheimer dan demensia: Sebuah
studi klinikopatologi.
Arch Neurol 62 , 758-765.
[21] Petersen R, R Doody, Kurz A, Mohs
RC, Morris JC, Rabins
PV, Ritchie K, Rossor M, L Thal, Winblad
B (2001) sekarang
konsep dalam gangguan kognitif ringan.
Arch Neurology 58 ,
1985-1992.
Halaman 14
572
C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD
Progresi
[22] Brooks L, Loewenstein DA (2010)
Menilai perkembangan yang
gangguan kognitif ringan (MCI) untuk
penyakit Alzheimer:
Tren saat ini dan arah masa depan.
Alzheimers Res Ther
2 , 28.
[23] Sheikh J, Yesavage J (1986) Geriatric
Depression Scale
(GDS): bukti dan pengembangan yang
lebih pendek Terbaru ver-
sion. Dalam: Gerontology klinis: Sebuah
Panduan untuk Penilaian
dan Intervensi , Brink TL, ed., The
Haworth Press, NY,
pp. 165-173.
[24] Cummings J Mega M, Gray K,
Rosenberg-Thompson S,
Carusi D, Gornbein J (1994) The
Neuropsikiatrik Persediaan:
Penilaian yang komprehensif dari
neuropatologi di demensia.
Neurologi 44 , 2308-2314.
[25] Morris J (1993) The Clinical
Dementia Rating (CDR): skr
menyewa versi dan mencetak aturan.
Neurology 43 , 2412-2414.
[26] Folstein M, Folstein S, McHugh P
(1975) menyatakan Mini-mental.
Sebuah metode praktis untuk grading
negara kognitif pasien
untuk dokter. J Psychiatr Res 12 , 189-
198.
[27] Beekly D, E Ramos, Lee W, Deitrich
W, Jacka M, Wu
J, Hubbard J, Koepsell T, Morris J, Kukull
W (2007)
Penyakit Pusat NIA Alzheimer. The
National Alzheimer
Koordinasi Pusat (NACC) Database: Data
Uniform
Set. Alzheimer Dis Assoc Disord 21 , 249-
158.
[28] Fuld P (1981) Fuld Obyek-Memory
Evaluasi , Illinois,
Stoelting Co
[29] Benediktus R, Schretlen D, Groninger
L, Brandt J (1998) Hop-
kins Verbal Learning Test- Revisi: Data
normatif dan
analisis antar-bentuk dan kehandalan tes-
tes ulang. Clin neutrofil
ropsychol 12 , 43-55.
[30] Loewenstein D, Amarilis Acevedo A,
B Kecil, Agron J,
Crocco E, Duara R (2009) Stabilitas
subtipe yang berbeda
kerusakan kognitif ringan di kalangan
orang tua selama dua sampai
tiga tahun masa tindak lanjut. Dement
Geriatr Cogn Disord 17 ,
437-440.
[31] Wechsler D (1997) The Wechsler
Adult Intelligence Scale ,
Edisi 3., The Psychological Corporation,
San Antonio, TX.
[32] MonschA, BondiM, ButtersN,
Salmond, KatzmanR, Thall
(1992) Perbandingan tugas kefasihan lisan
dalam deteksi
dementiaoftheAlzheimer'stype.
ArchNeurol 49 , 1253-1258.
[33] Spreen O, Strauss E (1998) Sebuah
Kompendium Neuropsy-
Pengujian chological: Administrasi,
Norma, dan Commentary ,
Edisi 2, Oxford University Press, New
York, tahun 1998,
pp. 502-505.
[34] Tentara Individu Uji Baterai (1944)
Manual arah dan
mencetak gol. Washington, Departemen
Perang, Ajudan Jenderal
Kantor 1944.
[35] Graham JE, Rockwood K, Beattie BL,
McDowell saya, Timur-
kayu R, Gauthier S (1996) Standardisasi
diagnosis
demensia dalam Studi Kanada Kesehatan
dan Penuaan.
Neuroepidemiology 15 , 246-256.
[36] American Psychiatric, Association
(1994) Diagnostik dan station
Panduan tistical gangguan mental (4th
edition), Amerika
Psychiatric Association, Washington.
[37] Lee KS, Chung JH, Lee KH, Shin MJ,
Oh BH, Hong CH
(2008) analisis Bioplex sitokin plasma di
Alzheimer
penyakit dan gangguan kognitif ringan.
Immunol Lett 121 ,
105-109.
[38] Olson L, Humpel C (2010) Faktor
pertumbuhan dan
sitokin / kemokin sebagai biomarker
pengganti di cere-
cairan brospinal dan darah untuk
mendiagnosa penyakit Alzheimer
dan gangguan kognitif ringan. Exp
Gerontol 45 , 41-46.
[39] Fredholm B, Battig K, J Holmen,
Nehlig A, Zvartau E (1999)
Tindakan kafein dalam otak dengan
referensi khusus untuk-faktor
tor yang berkontribusi terhadap digunakan
secara luas. Pharmacol Rev 51 ,
83-133.
[40] Culm-Merdek KE, von Moltke LL,
Harmatz JS, Greenblatt
DJ (2005) Fluvoxamine merusak dosis
tunggal kafein jelas-
Ance tanpa mengubah farmakodinamik
kafein. Br J Clin
Pharmacol 60 , 486-493.
[41] Bermejo P, Martin-Aragon S, Benedi
J, Susin C, Felici E,
Gil P, Ribera M, Villar AM (2008)
Perbedaan perifer
penanda inflamasi antara penurunan
kognitif ringan
dan penyakit Alzheimer. Immunol Lett 117
, 198-202.
[42] Forlenza OV, Diniz BS, Talib LL,
Mendoca VA, Ojopi EB,
Gattaz WF, Teixeira AL (2009)
Peningkatan serum IL-1beta
tingkat pada penyakit Alzheimer dan
gangguan kognitif ringan.
Dement Geriatr Cogn Disord 28 , 507-
512.
[43] Laske C, Stransky E, Leyhe T,
Eschweiler GW, Maetzler
W, Wittorf A, Sockadar S, Richartz E,
Koehler N, Bar-
tels M, Buchkremer G, Schott K (2007)
BDNF serum dan
Konsentrasi CSF pada penyakit
Alzheimer, tekanan normal
hidrosefalus dan kontrol sehat. J Psych Res
41 , 387-394.
[44] Laske C, Stellow K, Stransky E,
Penakluk P, Akcay O,
Eschweiler GW, Leyhe T, Gawaz M
(2008) Penurunan plasma
dan tingkat CSF faktor sel induk pada
pasien dengan awal
Penyakit Alzheimer. J Alzheimers Dis 15 ,
451-460.
[45] Laske C, Stellos K, Stransky E, Leyhe
T, Gawaz M (2009)
Kadar plasma penurunan granulosit-koloni
merangsang
Faktor (G-CSF) pada pasien dengan
penyakit Alzheimer. J
Alzheimers Dis 17 , 115-123.
top related