bab i imunologi
Post on 03-Dec-2015
253 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
MAKALAH IMUNOLOGI
IMUNOLOGI TUMOR
Dosen Pengampu:Saeful Hidayat, Drs., MSc., Apt
Oleh :
Feronia Reni(A 0122 107)
SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA
YAYASAN HAZANAH
BANDUNG 2014
BAB I
PENDAHULUAN
I.1.Latar Belakang
Kematian oleh penyakit infeksi di negara maju telah menurun dan tumor
telah menjadi penyebab kematian kedua setelah penyakit jantung. Tumor
dapat dianggap sebagai penyakit yang ditimbulkan ekspansi pro-gresif sel
asal progenitor tunggal yang dapat melepaskan diri dari pengawasan regulator
pembagian sel dan mekanisme homeostasis yang normal. Lebih dan 100 jenis
dan subtipe tumor dapat ditemukan dalam organ spesifik. Dewasa ini, tumor
merupakan sebab kematian yang sangat berarti di negara-negara industri.
Keseimbangan antara jumlah sel yang diproduksi tubuh dan yang mati,
pada kebanyakan organ dan jaringan hewan dewasa dipertahankan dengan baik.
Berbagai jenis sel matang dalam tubuh memiliki masa hidup tertentu.
Keseimbangan antara jumlah sel yang diproduksi dan yang mati diawasi sistem
pengontrol yang baik. Kadang pertumbuhan sel tidak dapat dikontrol, sel
membentuk klon yang berkembang dan menimbulkan tumor atau neoplasma.
Tumor yang tumbuhnya tidak terus menerus dan tidak menginvasi
jaringan sehat sekitarnya secara luas disebut tidak ganas (benigna). Tumor
yang terus tumbuh dan menjadi progresif invasive disebut ganas (maligna). Istilah
tumor adalah spesifik untuk tumor yang ganas. Tumor ganas cenderung
bermetastasis, gerombol sel tumor kecil dapat terlepas dari tumor, menginvasi
pembuluh darah atau limfe dan dibawa ke organ lain untuk seterusnya
berproliferasi. Dalam hal ini, tumor primer di satu pihak menimbulkan tumor
sekunder di tempat lain.
Di samping mengekspresikan molekul-molekul yang menentukan sifat
ganas, sel-sel tumor juga menunjukkan disregulasi gen yang produknya tidak
secara langsung berhubungan dengan sifat pertumbuhan dan sifat invasif sel.
Disregulasi genetik itu di antaranya menyebabkan perubahan ekspresi
berbagai molekul permukaan, gangguan transkripsi dan translasi berbagai
molekul protein intraseluler maupun berbagai substansi yang disekresikan,
sehingga sel atau jaringan tumor yang pada dasarnya berasal dari jaringan
sendiri, menjadi asing atau imunogenik. Karena itu, sebenarnya sistem imun
yang normal harus mampu mengenali sel-sel abnormal tersebut dan
memusnahkannya. Walaupun diyakini bahwa sistem imun dapat memberikan
respon terhadap pertumbuhan tumor ganas, pada kenyataannya banyak tumor
ganas yang tetap bisa tumbuh karena sistem imun terhadap tumor ganas ini
relatif tidak efektif. Pengetahuan tentang peran sistem imun spesifik maupun
non spesifik dalam mencegah pertumbuhan tumor spontan dan bagaimana
memodulasinya diduga akan memegang peran penting di kemudian hari dalam
meningkatkan imunitas terhadap tumor, menginduksi resistensi terhadap sisa
sel ganas dan kekambuhan tumor, menghambat perkembangan tumor
selanjutnya, dan dalam menentukan jenis pengobatan.
I.2. Rumusan Masalah
1. Apa yang dimaksud tumor?
2. Bagaimana respon Imun terhadap tumor?
3. Bagaimana imunodiagnosis pada tumor?
I.3.Tujuan
Makalah ini dibuat untuk mengenal dan mengetahui imunologi tumor.
Dimana fungsi imun berperan untuk mengatasi tumor dan peran farmasis
dalam pendekatan terapi pada tumor.
BAB II
ISI
II.1. Tumor
Tumor dibagi menurut sel embrionik asalnya. Sekitar (>80%) karsinoma,
tumor berasal dari jaringan endodermal atau ektodermal seperti kulit atau
epitel organ internal dan kelenjar. Tumor terbanyak seperti kolon, payudara,
prostat dan paru adalah karsinoma. Leukemia dan limfoma adalah tumor
ganas hematopoietic sumsum tulang. Di Amerika Serikat sekitar 9% penyakit
tumor merupakan tumor ganas hematopoietic. Leukemia berproliferasi sebagai
sel tunggal, sedangkan limforna cenderung tumbuh sebagai masa tumor.
Sarlacoma yang merupakan insiden tumor di Amerika Serikat, berasal dari
jaringan ikat mesodermal seperti tulang, lemak dan tulang rawan.
Tumor terjadi lebih sering pada orang dengan supresi sistem imun
dibanding dengan orang normal. Prevalensi tumor pada orang yang
mendapat radiasi adalah 100 kali lebih besar dibanding dengan orang
normal. Pada kebanyakan organ dan jaringan hewan dewasa, keseimbangan
antara perbaikan dan kematian sel dipertahankan. Berbagai jenis sel matang
tubuh memiliki masa hidup tertentu; bila sel tersebut mati, sel baru
diproduksi oleh proliferasi dan diferensiasi berbagai sel asal. Kadang
timbul sel yang tidak lagi memberikan respons terhadap mekanisme kontrol
hidup sel normal. Sel tersebut menjadi klon sel yang menjadi besar,
membentuk tumor atau neoplasma.
Transformasi adalah perubahan yang diturunkan dalam sel dan dilakukan
dengan manipulasi di laboratorium, transformasi sel seperti :
1. Transformasi limfosit, rangsangan limfosit dalam keadaan
istirahat dengan lektin, antigen atau limfokin, akan menimbulkan
transformasi yang berupa pembelahan sel, proliferasi dan
diferensiasi.
2. Transformasi genetik dapat dilakukan dengan DNA. Pneumokok hidup
yang non- virulen dapat dijadikan virulen dengan DNA asal
pneumokok mati.
3. Sel dapat menunjukan transformasi neoplastik dalam biakan dan
memperoleh kemampuan untuk berproliferasi yang tidak terbatas.
Morfologi dan sifat pertumbuhan sel normal dalam biakan dapat diubah
dengan bahan kimiawi karsinogen, iradiasi dan virus tertentu. Pada
beberapa kasus, bila sel tersebut disuntikkan ke dalam hewan menunjukkan
proses transformasi maligna dan sering menunjukkan sifat in vitro yang sama
dengan sel tumor (Gambar 2.1)
Mutasi:- Reseptor faktor pertumbuhan- Protein kinase
Mutasi:- Siklus sel regulator - Mutasi tambahan
-Kehilangan CAM -Produksi matiks protease berlebihan
Sel Normal Mutan, sel neoplastik (disregulasi pertumbuhan, hiperproliferasi)
Tumor Jinak tidak stabil secara genetik
Tumor Ganas (metastasis)
Gambar 2.1 Berbagai tahap dalam proses tumorigenesis
Sel yang awalnya normal (paling kiri), mengalami beberapa perubahan
genetik dalam berbagai tahap. Setiap perubahan genetik menimbulkan
perubahan fenotip yang memudahkan pertumbuhan menjadi tidak teratur,
kecuali sinyal apoptosis, instabilitas genetik dan metastasis (menyebar dari
jaringan asal ke jaringan pejamu yang letaknya jauh).
II.2. Anti Gen Tumor
Imunitas tumor ialah proteksi sistem imun terhadap timbulnya tumor.
Meskipun adanya respon imun alamiah terhadap tumor dapat dibuktikan,
namun imunitas sejati hanya terjadi pada subset tumor yang mengekspresikan
antigen imunogenik, misalnya tumor yang diinduksi virus onkogenik yang
mengekspresikan antigen virus. Berbagai jenis virus yang dilaporkan
menunjukkan hubungan dengan tumor.
Identifikasi molekular antigen tumor telah dapat memberikan berbagai
informasi mengenai respons imun terhadap tumor dan merupakan factor
kunci dalam perkembangan imunoterapi antitumor. Antigen tumor yang
unik dapat digunakan sebagai molekul sasaran untuk dikenal sistem imun
untuk dihancurkan secara spesifik. Antigen tersebut dapat dibagi sesuai
gambaran ekspresinya pada sel tumor dan sel normal. Antigen tersebut
adalah :
1. Tumor Specific Antigen (TSA)
TSA atau TSTA (Tumor Spesifict Transplantation Antigen )
merupakan antigen sasaran ideal untuk terapi imun tumor.
Respons imun terhadap antigen demikian memberikan banyak harapan
untuk dapat menghancurkan sel tumor tanpa merusak sel sehat. Contoh
TSA adalah protein yang diproduksi akibat mutasi satu atau lebih gen.
Jenis TSA yang lain adalah protein dalam tumor yang diinduksi
virus. TSA sangat menarik ditinjau dari imunoterapi, meskipun sampai
sekarang belum memberikan keuntungan yang jelas.
2. Tumor Associated Transplantation Antigen (TATA)
Ada 2 jenis antigen tumor yaitu TSTA dan TATA. Yang pertama
tidak ditemukan pada set normal, dapat timbul oleh mutasi sel tumor
yang memproduksi protein sel yang berubah. Proses protein terjadi
dalam sitosol dan menghasilkan peptide yang di ikat MHC-1 dan
menginduksi CTL (Cytotoxic T Lymphocyte) yang tumor spesifik.
(Gambar 2.2)
Gambar 2.2
Berbagai mekanisme yang berbeda menimbulkan TSTAs dan TATAs
TATA tidak unik untuk tumor, dapat merupakan protein yang
diekspresikan oleh sel normal selama perkembangan fetal waktu
sistem imun masih imatur dan tidak dapat memberikan respons. Pada
keadaan normal tidak diekspresikan pada dewasa. Dalam banyak hal,
tumor tidak dapat dikenal limfosit untuk diproses sebagai antigen.
Tumor dapat dikenal sistem imun atas dasar perubahan kuantitatif
dalam ekspresi profil proteinnya. Antigen tersebut tidak tumor spesifik,
disebut TAA.
a. Antigen onkofetal adalah contoh TAA. Antigen tersebut disandi oleh
gen yang diekspresikan selama embriogenesis dan perkembangan
janin, namun transkripsional pada dewasa. Gen tersebut menyandi
protein yang diduga berperan dalam pertumbuhan cepat sel embrio
dan diaktifkan kembali untuk fungsi yang sama pada tumor yang
tumbuh cepat. Golongan antigen onkofetal juga diekspresikan
testis normal dikenal sebagai antigen tumor testis paru, kepala,
leher dan kandung kencing. Dewasa ini dikenal lebih dar 50
jenis TAA dan banyak epitop yang sudah dapat diidentifikasi sel
T.
b. Jenis TAA lain adalah tissue-specifict differentiation antigen,
protein yang dieksresikan pada sel yang menjadi tumor dan
ekspresinya ditemukan terus sesudah transformasi neoplastik.
Jadi antigen tersebut menunjukan asal jaringan tumor.
a. Melanoma differentiating antigen gp 100
Gen tersebut menyandi protein yang berfungsi dalam jalur
biosintesis melanin sel kulit dan juga diekspresikan oleh banyak
tumor melanoma dengan pigmen.
b. PSA diekspresikan jaringan prostat normal dan dengan tumor
c. Carsinoembryonic Antigen
CEA yang dapat dilepas ke dalam sirkulasi, ditemukan
dalam serum penderita dengan berbagai neoplasma. Kaclar CEA
yang meningkat (di atas 2,5 mg/ml) ditemukan dalam sirkulasi
penderita tumor kolon, tumor pancreas, beberapa jenis tumor
pare, tumor payudara dan lambung. CEA telah pula
ditemukan dalam darah penderita nonneoplastik seperti
emfisema, kolitis ulseratif, pankreatitis, peminum alkohol dan
perokok
d. AFP (Alpha Feto Protein) ditemukan dengan kadar tinggi dalam
serum fetus normal, eritroblastoma testis dan hepatoma.
II.3. Respon Imun terhadap Tumor
II.3.1. Imunitas humoral
Meskipun imunitas selular pada tumor lebih banyak berperan
dibanding imunitas humoral, tetapi tubuh membentuk juga antibodi
terhadap antigen tumor. Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan
sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen atau melalui
sel efektor ADCC. Pada penderita tumor sering ditemukan kompleks
imun, tetapi pada kebanyakan tumor sifatnya masih belum jelas. Anti-
bodi diduga lebih berperan terhadap sel yang bebas (leukemia,
metastase tumor) dibanding tumor padat. Hal tersebut mungkin
disebabkan karna antibodi membentuk kompleks imun yang mencegah
sitotoksisitas sel T. Efektor imun humoral dan selular yang dapat
menghancurkan sel tumor in vitro terlihat pada Tabel 2.1
Tabel 2.1 Efektor sistem imun humoral dan selular pada destruksi tumorA. Mekanisme humoral 1. Lisis oleh antibodi dan komplemen 2. Opsonisasi melalui antibodi dan komplemen 3. Hilangnya adhesi oleh antibodiB. Mekanisme selular 1. Destruksi oleh sel CTLITc 2 . Destruksi oleh sel NK 3. Destruksi oleh makrofag
Pada umumnya, destruksi sel tumor lebih efisien bila sel tumor ada dalam
suspensi. Adanya destruksi tumor sulit dibuktikan pada tumor yang padat.
II.3.2. Imunitas selular
Pada pemeriksaan patologi anatomi tumor, sering ditemukan infiltrat
sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel
plasma dan sel mast. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrat sel
mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang baik, tetapi pada
umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel lengan prognosis.
Sistem imun dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa ensitasi
sebelumnya.
Limfosit matang akan mengenal TAA dalam pejamu, meskipun
TAA merupakan self-protein yang disandi gen normal. Adanya limfosit
yang self-reaktif berlawanan dengan self-tolerans. Bila sel B dan T
menjadi matang dalam sumsum tulang dan timus, limfosit berikatan
dengan self-antigen akan mengalami apoptosis. Namun banyak self-
antigen tidak diekspresikan dalam sumsum tulang atau timus. Oleh
karena deletion central tidak lengkap dan limfosit self-reaktif yang
mengenal antigen tidak diekspresikan dalam sumsum tulang atau timus,
maka sistem imun biasanya tidak responsif terhadap self-antigen oleh
karena ada dalam keadaan anergi. Mengapa sel autoreaktif dipertahankan
dalam keadaan inaktif, tidaklah jelas. Diduga limfosit anergik tidak
memberikan respons terhadap self-antigen dengan kadar yang diekspresikan
pada keadaan normal oleh sel sehat, namun responsif terhadap peningkatan
ekspresi antigen pada sel tumor .
1. CTL
Banyak studi menunjukkan bahwa tumor yang mengekspresikan
antigen unik dapat memacu CTL/Tc spesifik yang dapat
menghancurkan tumor (Gambar 2.3 dan 2.4). CTL biasanya
mengenal peptida anal TSA yang diikat MHC-1. CTL tidak selalu
efisien, di samping respons CTL tidak selalu terjadi pada tumor.
2. Sel NK
Sel NK adalah limfosit sitotoksik yang mengenal sel sasaran yang
tidak antigen.
Gambar 2.4 Antigen Tumor yang dikenal Sel T
Gambar 2.3
Gambar 2.3
3. Makrofag memiliki enzim dengan fungsi sitotoksik dan melepas
mediator oksidatif seperti superoksid dan oksida nitrit. Makrofag juga
melepas TNF-a yang mengawali apoptosis. Diduga makrofag mengenal
sel tumor melalui IgG-R yang mengikat antigen tumor. Makrofag dapat
memakan dan mencerna sel tumor dan mempresentasikannya ke sel
CD4+. Jadi makrofag dapat berfungsi sebagai inisiator dan efektor
imun terhadap tumor. Imunitas nonspesifik dan spesifik terhadap
tumor
II.4. Imunodiagnosis
Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan 2 tujuan yaitu menemukan
antigen spesifik terhadap sel tumor dan mengukur respons imun penjamu
terhadap sel tumor.
Sel tumor dapat ditemukan dalam sitoplasma. Ci\ri-ciri suatu tumor dapat
ditentukan dari sitoplasma, permukaan sel atau produk yang dihasilkan atau
dilepasnya yang berbeda baik dalam sifat maupun dlam julah dibandingkan
orang normal.
Petanda tumor mempunyai sifat antigen yang lemah. Adanya antibody
monoclonal yang telah banyak membantu dalam imunologis sel tumor dan
produknya. Sampai sekarang imunodiagnosis tumor belum dapat dipraktekan
untuk menemukan tumor dini, tetapi mempunyai arti penting di klinik dalam
memantau progress atau regresi tumor tertentu.
II.5. Imunoterapi
II.4.1. Antibodi monoklonal
Imunoterapi (IT) pasif yang menggunakan antibodi monoklonal
(mAb) dapat menghancurkan sel ganas, namun tidak spesifik. Anti-CD20
adalah mAb yang banyak digunakan dalam onkologi mAb mcmbunuh sel
tumor melalui apoptosis atau aktivasi komplemen, ADCC atau
fagositosis. Sebagai contoh CD20 diekspresikan pada sel B normal dan
sel limfoma. lnfus anti-CD20 dapat mengurangi atau menyembuhkan 50%
limfoma sel B. Anti-CD20 menghancurkan sel B ganas melalui aktivasi
komplemen dan sitotoksisitas selular, serta menginduksi apoptosis sel B.
Anti-CD20 telah pula dikonjugasikan dengan bahan radioaktif
untuk mengantarkan dosis tinggi radioaktif langsung ke tempat tumor.
Anti-CD20 juga merusak sel normal dan bila dilabel dengan bahan
radioaktif dapat juga digunakan untuk mengetahui luas penyebaran
limfoma dalam tubuh. Antigen tumor potensial yang sudah
digunakan pada imunoterapi tumor.
II.4.2. Manipulasi sinyal kostimulan untuk meningkatkan imunitas
Imunitas tumor dapat ditingkatkan dengan memberikan sinyal
kostimulator yang perlukan untuk mengaktifkan prekurso CTL (CTL-Ps).
Bila CTL-Ps tikus di inkubasikan dengan sel melanoma vitro, terjadi
pengenalan antigen, tetapi tanpa sinyal kostimulator, CTL-Ps tidak
berproliferasi menjadi sel efektor CTL Bila sel melanoma ditransfeksi
dengan gen yang menyandi ligand B7, CTL-Ps, berdiferensiasi menjadi
CTL efektor. Hasil penemuan tersebut memberika kemungkinan bahwa
B7 sel tumor yang ditransfeksi dapat digunakan untuk induksi respon CTL
in vivo.
Oleh karena antigen melanoma me miliki sejumlah berbagai tumor,
diduga dapat dibuat panel cell line melanom B7 yang ditransfeksi
untuk ekspresi antigen tumor dan HLA. Antigen tumor yang diekspresikan
tumor penderita dapat ditentukan, selanjutnya penderi dapat divaksinasi
dengan cell line B7 yang ditransfeksi dan diiradiasi yang meng ekspresikan
antigen tumor yang sama.
II.4.3. Imunotoksin
Imunoterapi dengan mAb terhadap TA telah dicoba bersama
toksin yang dap mencegah proses selular atau bersaml radioisotop yang
membantu membunuh DNA dan melepas partikel dengan energy tinggi.
II.4.4. Sitokin
Sitokin dapat meningkatkan respons imun terhadap tumor. Isolasi
dan mengklon berbagai gen sitokin dapat menghasilkan sitokin dalam
jumlah besar. Berbagai sitokin telah dievaluasi dalam terapi tumor seperti
IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, -IL-4, IL-12, GM-CSF dan TNF.
Kesulitan dalam terapi dengan sitokin ini adalah jaring sitokin yang
sangat kompleks dan sangat menyulitkan untuk mengetahui letak
intervensinya yang tepat.
II.4.5. Peningkatan aktivitas APC
Peningkatan aktivitas APC dapat memnodulasi imunitas
tumor. Sel Dendritik tikus yang dibiakkan dengan GM-CSF dan fragmen
tumor yang diinfuskan kembali ke dalam tikus mengaktifkan sel Th dan
CTL speifik antigen tumor. Sejumlah ajuvan seperti M. bovis
(BCG) dan K. parvum telah digunakan dalam booster imunitas tumor.
Ajuvan ini meningkatkan aktivasi makrofag, ekspresi berbagai sitokin,
molekul MHC-II dan molekul kostimulator B7. Makrofag yang
diaktifkan merupakan aktivator Th yang lebih baik, sehingga ,cara
keseluruhan meningkatkan respons humoral dan selular
II.4.6. Vaksinasi dengan SI
Seberapa sel dendritik imatur dapat memagositosis antigen lebih
efektif dibanding dendritik matang. Pemberian sel imatur tersebut
diharapkan akan dapat menginduksi respons antitumor CTL yang
lebih baik. Pemberian Sel Dendritik yang ditransfeksi dengan RNA asal sel
tumor dapat menginduksi ekspansi sel T tumor spesifik. Cara alternatif
menggunakan monosit CD4+ dari darah perifer yang menghasilkan SD
atas pengaruh GM-CSF dan IL-4
.
II.4.7. Imunoterapi aktif
Imunoterapi aktif telah digunakan dalam usaha mencegah anergi
sel T. Anergi terjadi bila antigen tumor dipresentasikan ke sel T tanpa
bantuan molekul kostimulator. Jalan mudah untuk melakukan hal itu
ialah dengan menginfuskan sitokin. IL-2 akan mengaktifkan sel T
dan sel NK secara langsung. Namun IL-2 dapat menimbulkan efek
samping berat yaitu kebocoran kapiler, edem dan hipotensi. Pemberian IFN
sistemik, baik IFN-cc dan IFN-I3 meningkatkan ekspresi MHC-1. IFN
juga menunjukkan efek anti-proliferasi terhadap sel tumor, meskipun
pemberian sistemik memberikan efek samping.
II.4.8. Imunisasi dengan antigen virus
Imunisasi dengan antigen virus berdasarkan atas adanya beberapa
jenis tumor (limfoma) yang ditimbulkan virus onkogenik. Pada limfoma
Burkitt sudah diusahakan membuat vaksin untuk memacu sel Tc
efektor. Hal yang sama telah dilakukan pada penderita tumor serviks,
terhadap sel Tc yang merupakan efektor pada HPV. Vaksinasi dalam
pencegahan.
BAB III
KESIMPULAN
Sel tumor berbeda dari sel normal mengalami perubahan dalam regulasi
pertumbuhan, sehingga memungkinkannya untuk berproliferasi tanpa
batas, sehingga dapat menginvasi jaringan sekitar dan menyebar ke
jaringan lain
Sel normal dapat ditransformasi in vitro dengan karsinogen kimia atau
fisika dan virus. Sel yang ditransformasi ini menunjukkan perubahan sifat
pertumbuhan dan kadang-kadang dapat menginduksi tumor bila
disuntikkan ke dalam hewan.
Respon imun terhadap tumor dapat berupa CTL, aktivitas sel NK,
rnakrofag, yang menghancurkan tumor dan destruksi oleh ADCC.
Berbagai faktor sitotoksik seperti TNF-α dan TNF-β membantu
pemusnahan sel tumor.
Tumor menggunakan berbagai strategi untuk menghindari respons imun
Imunoterapi tumor eksperimental dilakukan dengan beberapa pendekatan
diantaranya adalah enhancement sinyal kostimulator yang diperlukan untu
aktivasi sel T, rekayasa genetika sel tumor yang melepas sitokin dan
peningkatkan intensitas respons iratin; penggunaan sitokin dalam terapi dan
beberapa strategi untuk meningkatkan aktivitas APC
Antibodi monoklonal dapat digunakan terhadap berbagai tumor. Antibodi
digunakan dalam bentuk yang tidak dimodifikasi atau diikat dengan toksin,
bahan kcmoterapeutik atau elemen radioaktif
Elemen dalam menyusun strategi vaksinasi terhadap tumor adalah iden-
tifikasi antigen tumor yang berarti, mengembangkan strategi untuk pre-
sentasi antigen tumor yang efektif dan pembentukan populasi sel Th
atau Tc yang diaktifkan.
top related