ADRENERGIC AGONISTS DAN ANTAGONISTS

(BAB 12 MORGAN)KONSEP KUNCI

1. Cara kerja Adrenergic agonist bisa dibagi menjadi 2 yaitu secara langsung dan tidak langsung. Cara langsung dengan berikatan dengan reseptor sedangkan cara tidak langsung dengan meningkatkan aktivitas neurotransmiter endogen.

2. Efek primer dari phenyleprine adalah vasokonstriksi perifer dengan secara bersamaan menaikkan tahanan vascular sistemik dan tekanan darah arteri

3. Clonidin mengurangi efek anestesi dan analgesic dan memberikan efek mengantuk serta anxiolysis

4. Dexmedetomidine adalah tutunan alfa –methylolbaru yang lipophylic dengan afinitas pada reseptor alfa2 lebih tinggi daripada clonidin. Dia punya efek sedative, analgesic dan simpatolitik yang menumpulkan banyak respon pada kardiovasculer yang terlihat selama perode perioperatif.

5. Penggunaan jangka panjang dari agen ini khususnya clonidin dan dexmedetomidine, mengarah ke super sensitisasi dan menaikkan regulasi reseptor. Dengan penghentian tiba-tiba dari keduanya, sindrom withdrawal yang manifestasinya berupa krisis hipertensi dapat terjadi.

6. .Efedrin ummnya digunakan sebagai vasopresor selama anestesi. Dengan demikian penggunaanya harus dilihat sebagai ukuaran sementara ketika penyebab hipotensi ditentukan dan diperbaiki

7. Dosis kecil dari dopamine ( 2 g/kg/min) memiliki efek adrenergic akan tetapi mengaktivasi reseptor dopaminergic. Stimulasi dari efek non adrenergic reseptor ini( khususnya dopamine reseptor) menyebabkan vasodilatasi vascular renal dan merangsang diuresis

8. Efeknya yang menguntungkan terhadap keseimbangan oksigen myocardial membuat dobutamine menjadi pilihan yang baik pada pasien-pasien dengan congestive heart disease diserti penyakit arteria koroner, terutama jika tahanan vaskuler perifer dan heart rate sudah meningkat.

9. Labetolol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi disebabkan kombinasi dari effek alfa dan beta

10.Esmolol adlah antagonis yang bekerja selektif terhadap beta 1 yang masa kerjanya sangat pendek dengan cara mengurangi denyut jantung dan mengurangi tkanan darah.

11.Penghentian terapi beta bloker selama 24-48 jam mungkin akan memacu withdrawel sindrom yang ditandai dengan hipertensi,takikardi dan angina pectoris.

ADRENOCEPTOR PHYSIOLOGY

Istilah adrenergic pada awalnya merujuk pada efek dari epinefrin (adrenalin), yang bertentangan dengan efek kolinergik dari acetylcholine. Sekarang diketahui bahwa nor epinefrin (nor adrenalin) adalah neurotransmitter yang bertanggung jawap atas sebagian besar aktivitas adrenergic dari system saraf simpatis. Dengan pengecualian dari kelenjar keringat eccrinedan beberapa pembuluh darah, nor epinefrin dilepaskan oleh serat simpatis post ganglion pada jaringan akhir organ. Sebaliknya seperti yang dijelaskan pada Bab 10 , acetylcholine dilepaskan oleh serat simpatis pre ganglionik dan semua serat parasimpatis.

Nor epinefrin disintesis dalam sitoplasma dan dikirim dalam vesikeldari serat saraf simpatis post ganglion. Setelah dilepaskan melalui proses eksositosis, kerja dari nor epinefrin diakhiri dengan pengambilan kembali pada postganglionic nerve ending ( dihambat oleh tricyclic anti depresan), difusi dari tempat reseptor atau metabolism oleh monoamic oxidase ( dihambat oleh MAO inhibitor) dan Catechol-O-Methyltransferase. Aktivasi yang memanjang dari adrenergic mengarah pada desensitisasi dan hiporespon untuk stimulasi lebih jauh,

Reseptor adrenergic dibagi dalam 2 kategori umum yaitu alfa dan beta. Masing-masing kategori dibagi lagi setidaknya menjadi 2 subtipe yaitu 1 dan 2, and 1, 2, and 3. Alfa reseptor dibagi lagi lebih lanjut menggunakan tehnik cloning molekuler menjadi 1A, 1B, 1D, 2A, 2B, and 2C.

reseptor-reseptor itu dihubungkan ke G protein –reseptor heterotrimerik dengan sub unit , , and . Adrenoreceptors yang berbeda terhubung pada spesifik G protein, masing-masing dengan effector yang unik, tetapi masing-masing menggunakan guanosine triposfat sebagai kofaktor. α1 terhubung dengan Gq yang mengaktifkan phospolipase, α2 terhubung ke Gi yang menghambat adenylate cyclase, dan β1 terhubung ke Gs yang mengaktifkan adenylate cyclase

α 1- Reseptor

α 1 reseptor adalah postsinaptik adrenoreseptor yang lokasinya ada pada otot polos seluruh tubuh, di mata, paru, jaringan darah, uterus, lambung dan system urogenital. Aktivasi dari reseptor tersebut meningkatkan ion calcium intra seluler, yang mengarah ke kontraksi otot. Dengan demikian α 1 agonist berhubungan dengan midriasis, bronco kontriksi, vasokonstriksi , kontraktur uterusdan kontraksi spincter di gastrointestinal dan traktus genitourinary. Stimulasi α1 juga menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Otot jantung memiliki Reseptor α 1 yang mempunyai sedikit efek inotropic dan negative kronotropik. Selama Ishemia myocard , peningkatan coupling α1 reseptor dengan agonist perlu di observasi. Namun efek yang paling penting pada kardiovaskuler dari stimulasi α 1 adalah vasokonstriksi yang meningkatkan tahanan pembuluh darah perifer, afterload ventrikel kiri dan tekanan darah arteri.

α 2 RESEPTOR

Berlawanan dengan α1 reseptor ,α 2 reseptor lokasinya ada pada presinaptik saraf terminal. Aktivasi dari adrenoreseptor ini akan menghambat aktivitas adenylate cyclase. Hal ini akan mengurangi masukan ion kalsium ke saraf terminal yang selanjutnya membatasi eksositosis dari isi vesikel yang terdiri dari epinefrin. Oleh karena itu α 2- reseptor membuat lengkung umpan balik negative yang menghambat pengeluaran epinefrin lebih jauh dari neuron. Selain itu, otot polos pembuluh darahberisi reseptor α2 post synaptic yang menyebabkan terjadinya vasokonstriksi. Lebih penting lagi , stimulasi dari reseptor α2 post sinaptik yang berada di system saraf pusat menyebabkan sedasi dan mengurangi efek simpatis yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan turunnya tekanan darah.

Β1 RESEPTOR

Lokasi dari β1 reseptor yang terpenting adalah dalam memban post sinaptik yang ada di jantung. Stimulasi dari reseptor ini mengaktivasi adenylate cyclase yang mengubah ATP menjadi AMP dan menginisiasi kinase phosphorylation cascade. Inisiasi dari cascade tersebut menyebabkan efek positif kronotropik ( denyut jantung), dromotropik (konduksi) dan inotropik(kontraksi).

Β2 RESEPTOR

Β2 reseptor adalah adrenoceptor post sinaptik yang lokasi utamanya berada di otot polos dan sel kelenjar. Dia membagi mekanisme kerja nya dengan β 1 reseptor , aktivasi adenylate cyclase. Meskipun secara umum β2 merelaksasi otot polos sehingga terjadi bronkodilatasi,vasodilatasi dan relaksasi dari uterus , kandung kemih dan lambung . Glikogenolisis, lipolisis, gluconeogenesis, dan pengeluaran insulin distimulasi oleh aktivasi reseptorβ2. . Β 2 agonist juga mengaktivasi pompa Na- K,yang mengendalikan K intraseluler dan dapat menginduksi hipokalemi dan disritmi.

β 3 RESEPTOR

β3 reseptor ditemukan di kandung empedu dan jaringan lemak di otak. Pengaruhnya secara fisiologis terhadap kandung empedu tidak diketahui, tetapi dia memegang peranan peranan pada terjadinya lipolisis dan thermogenesis di lemak coklat.

ADRENERGIC AGONISTS

Pendahuluan

Adrenergic agonist melalui spesifitas( selektivitas) yang beragam di α dan β reseptor. Aktivitas yang tumpang tindih menyebabkan prediksi efek klinisnya menjadi rumit. Contohnya , epinefrin menstimulasi α1, α2, β1 dan β2 adrenoceptor. Efek akhir pada tekanan darah tergantung dari keseimbangan antara α1- vasokonstriksi, α2- dan β2- vasodilatasi dan β1 efek inotropik. Selain itu keseimbangan jugaberubah pada dosis yang berbeda.

1. Adrenergic agonist bisa dikategorikan secara langsung dan tidak langsung . agonist direct terikat pada reseptor sedangkan indirek agonist meningkatkan aktivitas neurotransmitter endogen. Mekanisme kerja indirek agonist yang lain termasuk meningkatkan pengeluaran dan mengurangi ambilan ulang dari epinefrin. Perbedaan mekanisme kerja antara direk dan indirek terutama sangat penting pada pasien dengan penyimpanan norepinefrin endogen yang abnormal, yang mungkin terjadi pada

pengobatan anti hiperteensiatau MAO inhibitor. Hipotensi intraoperatif pada pasien tersebut harus diterapi dengan direct agonist dan akibatnya respon terhadap indirek agonis akan dikesampingkan.Yang membedakan adrenergic agonis dengan yang lain adalah sruktur kimianya. Adrenergic agonis mempunyai struktur 3,4-dihydroxybenzene yang kita kenal sebagai katekolamin. Obat ini mempunyai tipe short acting karena dimetabolisme oleh Monoamine oxidase dan catechol-O-methyltransferase. Pasien yang mendapat terapi MAO inhibitor atau tricyclic antidepresan mungkin akan menunjukkan efek yang makin besar dengan pemberian katekolamin. katekolamin alami contohnya adalah epinefrin, norepinefrin dan dopaminen. Perubahan pada struktur rantai samping (R1,R2,R3) dari katekolamin alami akan mengarah pada perkembangan katekolamin sintetis ( contohnya: isoprotenol dan dobutamin), yang akan terikat pada reseptor yang lebih spesifik.

Penggunaan secara umum dari adrenergik agonis dalam bidang anestesi akan didiskusikan di bawah ini. Perhatikan dosis yang dianjurkan untuk infus kontinyu ditunjukkan dlm satuan µg/kg/min sedangkan satuan untuk agen lain µg/min. Dalam kasus lain, anjuran ini seharusnya digunakan hanya sebagai guidelines selama respon induvidu tetap bervariasi

PHENYLEPHRINE

2. Phenyleprine tidak termasuk dalam katekolamin dengan sebagian besar secara langsung beraktivitas pada α 1( dosis besar mungkin menstimulasi α2 dan β reseptor ). Efek utama dari phenylefrin adalah vasokonstriksi perifer dengan cara meningkatkan hambatan pembuluh darah sistemik dan tekanan darah arteri secara bersamaan.. Refkek bradikardi dapat mengurangi cardiac output. Aliaran darah koroner meningkat karena efek phenylephrine yang kecil terhadap arteri koronaria akan tertutup oleh vasodilatasi yang ditimbulkan oleh pengeluaran factor metabolic.Dosis dan sediaanDosis kecil secara bolus intravena sebesar 50-100 µg ( 0,5- 1 µg/kg) dari phenyleprin secara cepat dapat membalik menurunnya tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer ( contohnya spinal anestesi ). Infus secara kontinyu ( 100 µg/ml dengan rata-rata 0,25-1 µg/kg/min) akan mempertahankan tekanan darah tetapi dengan mengorbankan aliran darah pada ginjal. Tachyphylaxis terjadi dengan infus penyleprin yang titrasinya pada infus dinaikkan. Phenylephrin harus di dilusi dalam solosio 1% (10 mg/1-ml ampule), pada umumnya sampai dengan 100 µg/ml solosio .

α 2 – AGONISTSPertimbangan Klinis

Metildopa adalah prototype drug , merupakan analog dari levodopa. Methyldopa masuk pada jalur sintesis norepinefrin dan berubah menjadi α- methylnorepinephrin dan α-methylepinephrine. Transmisi yang salah Itu akan mengaktivasi α-adrenoceptors, terutama reseptor α 2 sentral. Sebagai akibatnya nor

epinefrin akan di keluarkan dan rangsang simpatis akan dikurangi. Turunnya tahanan pembuluh darah perifer bertanggungjawab terhadap turunnya tekanan darah arteri ( efek puncak dicapai dalam 4 jam) . aliran darah ginjal dipeliharaatau ditingkatkan. Karena yang punya efektivitas adalah metabolitnya maka metal dopa diagantikan oleh obat yang punya efek langsung pada aktivitas α 2, meskipun saat ini masih dianjurkan untuk pengobatan hipertensi pada wanita hamil.

3. Klonidin adalah α2 agonist yang sekarang ini biasa digunakan sebagai obat anti hipertensi ( mengurangi tahanan pembuluh darah perifer) dan mempunyai efek kronotropik negative. Baru-baru ini klonidin dan α 2 agonist yang lain dtemukan mempunyai efek sedasi. Studi investigasi telah menguji efek anestesinya pada pemberian klonidin secaraoral (3-5 µg/kg), intramuskuler ( 2µg/kg), intravena (1-3µg/kg), transdermal ( 0,1 – o,3 mg per hari) , intratecal (75-150µg) dan epidural 1-2 µg/kg) . secara umum klonidin tampaknya menurunkan kebutuhan antinyeri dan anstesi (menurunkan MAP) serta memberikan efek mengantuk dan mengurangi rasa cemas. Selama anestesi umum, klonidin dilaporkan meningkatkan stabilitas sirkulasi intra operasi dengan cara mengurangi level katekolamin . Selama anestesi regional termasuk blok saraf tepi , klonidin memperpanjang lama blok. Efek langsung terhadap saraf spinal mungkin dimediasi oleh reseptor post sinaptik α 2 yang berada pada dorsal horn. Manfaat lain yang dapat dilakukan termasuk mengurangi gemetar post operasi , hambatan dari opioid menyebabkan kekakuan otot, melemahkan simtom withdrawal dari opioid dan terapi dari sindrom nyer kronis. Efek samping termasuk bradikardi , hipotensi, sedasi depresi sirkulasi dan mulut kering.

4. Dexmetomidine adalah derifat α- methylol baru yang lipofilik dengan afinitas terhadap reseptor α- 2 lebih tinggi daripada klonidin. Dia mempunyai efek sedasi ,analgesi dan simpatolitik yang menumpulkan berbagai macam respon cardiovascular yang terlihat sepanjang periode peri operativ. Saat digunakan setelah operasi, dia bisa mengurangi secara bersamaan kebutuhan anestesi dan sedasi. Pasien tetap ditidurkan agar tak terganggu tetapi akan terjaga dengan cepat jika distimulasi. Hampir mirip dengan metal dopa dan klonidin , dexmedetomidine adalah simpatolitik karena liran keluar simpatis dikurangi. Dia mungkin merupakan agen yang berguna untuk mengurangi kebutuhan anestesi intra operatif dan untuk sedasi pasien-pasien yng menggunakan ventilator post operasi di ruang pulih sadar(RR) dan ICU karena efeknya efeknya dalam menguarangi rasa cemas dan mengurangi nyeri. Dia bekerja tnpa menyebabkan depresi pernafasan yang signifikan. Pemberian secara cepat mungkin akan meningkatkan tekanan darah tetapi hipotensi dan bradikardi mungkin terjadi selama terapi yang terus-menerus.

5. Meskipun obat ini merupakan agonis adrenergic , mereka juga dipertimbangkan sebagai simpatolitik karena mengurangi aliran keluar dari simpatis. Pemakain jangka panjang dari obat ini , terutama klonidin dan dexmedetomidine, mengarah pada supersensitisasi dan regulasi ke atas dari reseptor jika penggunaanya dihentikan secara tiba-tiba, manifestasi yang bisa terjadi pada akut withdrawal sindrom adalah krisis hipertensi. Disebabkan karena peningkatan afinitas dari dexmetodimidine dibandingkan dengan klonididn terhadap reseptor α-2 , sindrom tersebut manifestasinya mungkin akan Nampak setelah 48 jam pada penghentian dexmedetomidine.

DOSIS DAN SEDIAANKlonidin bisa didapatkan secara oral, transdermal, taupun parenteral ( lihat di dalam sesi

pertimbangan klinis terhadap α2 agonis untuk dodisnya). Penggunaan saat ini hanya untuk epidural dan intratekal sebagai obat tambahan pada anestesi regional. Bagaimanapun obat ini sudah digunakan secara luas di eropa dengan pemberian secara bolus intravena dengan dosis 50 µg untuk tekan darah atau mengontrol denyut jantung. OBat ini mempunyai onset yang lambat.

EPINEPHRINE

PERTIMBANGAN KLINISStimulasi langsung dari reseptor β-1 oleh epinefrin meningkaatkan cardiac otput dan

myocardial okxygen demand dengan meningkatkan kontraktilitas dan denyut jantung ( meningkatkan kecepatan depolarisasi spontan dari fase 4). Stimulasi α1 mengurangi aliran darah splancnik dan ginjal, tetapi meningkatkan tekanan perfusi cerebral dan koroner. Tekanan darah sistolik naik meskipun stimulasi β2 menyebabkan vasodilatasi pada otot rangka menyebabkan penurunan tekanan diastolic. Stimulasi β2 juga akan merelaksasi otot polos bronchial.Pemberian epinefrin merupakan prinsip terapi secar farmakologi terhadap anafilaksis dan bisa juga digunakan untuk mengobat i Ventrikel fibrilasi ( lihat bab 47 dan 48). Komplikasi yang bisa terjadi adlah perdarahan cerebral, ischemia kororner, dan ventricular disritmia. Anestesi inhalasi terutama halotan , akan menebabkan efek potensiasi dengan epinefrin dalam menyebabkan disritmia.

DOSIS DAN SEDIAANPada situasi emergensi ( seperti shok dan reaksi alergi), epinerin diberikan secara bolus intravena 0,05-1 mg tergantung dari keparahan kardiovaskulernya. Untuk meningkatkan kontraksi myokard atau denyut jantung , infus yang kontinyu bisa digunakan 1 mg dalam 250 ml dextrose 5 %dalam air ( D5 W; 4µg/ml) dan kecepatan pemberiannya antara 2-20 µg/min. Beberapa obat solosio local anestesi berisi epinefrin dengan konsentrasi 1:200,000 (5µg/ml) atau 1:400,000 ( 2,5 µg/ml) dengan karakteristik obatnya diabsorbsi sistemik lebih sedikit dan lama kerjanya lebih panjang. Epinefrin bisa didapatkan dalam bentuk vial dengan konsentrasi 1:1000 ( 1mg/ml ) dan konsentrasi untuk prefilled syringe 1:10000 ( 0,1 mg/ml atau 100 µg/ml)Konsentrsi yang bisa didapatkan untuk Pediatrik 1:100000 ( 10µg/ml).

EPHEDRINE

Efek kardiovaskuler dari efedrin mirip dengan epinefin , meningkatkan tekanan darah, denyut jantung , kontraktilitas dan cardiac output. Demikian juga efeknya terhadap bronkodilatasi. Bagaimanapun ada perbedaan yang penting dari keduanya, efedrin lam kerjanya lebih panjang karena dia bukan temasuk golongan katekolamin, kurang poten , punya efek langsung dan tidak langsung dan menstimulasi CNS ( meningkatkan MAC). Efek tidak langsung

nya mungkin disebabkan karena stimulasi sentral , pengeluaran norepinefrin post sinaptik perifer, atau hambtan pengambilan kembali norepinefrin.

6. Efedrin biasa digunakan sebagai vasopresor selama anastesi . dengan demikian pemberiannya hanya sementara sambil menunggu ditemukan dan diperbaikinya penyebab hipotensi. Tidak Seperti efek langsung α 1 agonis , efedrin tidak menurunkan aliran darah ginjal. Hal ini membuatnya dipakai sebagai vasopresor pilihan pada sebagian besar kasus kandungan. Efedrin juga pernah dilahporkan mempengaruhi anti muntah, terutama yang berhubungan dengan hipotensi setelah pemberian anestesi spinal. Premedikasi dengan klonidin akan memperbesar efek efedrin.DOSIS DAN SEDIAANPada dewasa efedrin diberikan secara bolus 2,5-10 mg, pada anak-anak . diberikan bolus 0,1 mg/kg. dosis berikutnya ditambah untuk mengimbangi berkembangnya tachyphlaxis, yang mungkin disebabkan makin tipisnya persediaan norepinefrin. Efedrin tersedia dalam bentuk ampul 1ml yang berisi 25-50 mg obat.

NOREPINEPHRINE

Stimulasi langsung α 1karena tidak adanya aktivitas β2 menginduksi dengan kuat vasokonstriksi dari pembuluh darah arteri dan vena . Meningkatnya kontraksi otot jantung karena efek β1 mungkin mempengaruhi meningkatnya tekanan darah arteri , tetapi meningkatnya afterload dan reflek bardikardi mencegah makin tingginya Cardiac output. Berkurangnya aliran darah ginjal dan meningkatnya oksigen yang diperlukan membatasi penggunaan norepinefrin sebagai terapi shock yang refarkter ( membandel), yang membutuhkan vasokonstriktor yang potent untuk mengatur tekanan perfusi jaringan. Norepinefrin telah digunakan dengan α bloker ( contohnya phentolamine) sebagai usaha untuk mendapatkan keuntungan dari efeknya terhadap aktivitas β tanpa vasokonstriksi yang kuat yang disebabkan oleh stimulasi α. Akstravasasi dari norepinefrin pada tempat tempat pemberiannya secara intra vena bisa menyebabkan necrose jaringan.DOSIS DAN SEDIAANNorepinefrin diberikan secara bolus (0,1 µg/kg) atau sebagai infus kontinyu 4mg obat diberikan pada 500 ml D5W ( 8µg/ml) dengan kecepatan pemberian 2-20 µg/min. satu ampul berisi 4 mg norepinefrin dalam 4ml larutan.

DOPAMINE

PERTIMBANGAN KLINIS7. Efek klinis dari dopamine (DA) , yang merupakan non selective langsung dan tidak langsung dari

adrenergic agonist,beda dosis beda sekali efeknya . Dosis kecil (≤ 2µg/kg/min) dari DA mempunyai efek adrenergic yang minimal tetapi mengaktivasi reseptor dopaminergik. Stimulasi dari reseptor –reseptor adrenergic tersebut ( terutama reseptor DA 1 ) menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah ginjal dan meningkatkan dieresis. Pada dosis sedang ( 2-10 µg/kg/min), stimulasi β 1 akan menaikkan kontaksi otot jantung , denyut jantung dan cardiac output. Kebutuhan oksigen myokard secara khas akan meningkat melebih supply. Efek α 1 akan lebih jelas pada dosis yang lebih tinggi (10-20 µg/kg/min), menyebabkan meningkatnya tahanan

pembuluh darah perifer dan menurunnya aliran darah ginjal. Efek tidak langsung dari DA menyebabkan dilepaskannya norepinefrin pada dosis diatas 20µg/kg/min.DA biasa digunakan sebagai terapi shock untuk meningkatkan Cardiac output , penyangga tekanan darah dan memelihara fungsi renal. Dia biasa dikombinasi dengan vasodilator ( contohnya nitrogliserin atau nitroprusside) yang mengurangi afterload dan meningkatkan Cardiac output lebih jauh.(lihat bab 13) Efek kronotropik dan disritmogenik dari batas DA sangat berguna bagi beberapa pasien.DOSIS DAN SEDIAANDA digunakan dalam bentuk infus kontinyu 400 mg dalam 1000 ml D5W (400 µg/ml) dengan kecepatan 1-20 µg/kg/min. Umumnya 1 ampul berisi 5 ml cairan yang berisi 200 atau 400 mg DA.

ISOPROTERENOL

Isoproterenol menarik karena dia murni β agonist. Efek β 1 meningkatkan denyut jantung kontraksi dan Cardiac output. Stimulasi β2 mengurangi tahanan pembuluh darah perifer dan tekanan darah diastole. Kebutuhan oksigen otot jantung meningkat sementara supply nyamenurun, membuat isoproterenol atau β agonist murni lainnya menjadi pilihan yang buruk pada berbagai situasi. Ketersediaan Isoproterenol berkurang di AS.

DOBUTAMINE

8. Dobutamine adalah selektif β 1agonis yang bekerja secara relative. Efek primer pada cardiovaskuler adalah peningkatan Cardiac output sebagai hasil dari meningkatnya kontraksi otot jantung. Sedikit penurunan hambatan pembuluh darah perifer disebabkan oleh aktivasi β 2 yang biasanya menghalangi peningkatan tekanan darah arteri. Tekanan pengisian ventrikel kiri berkurang, sedangkan aliran darah koroner meningkat. Denyut jantung menignkat lebih sedikit daripada jenis β agonis yang lain. Efek yang menguntungkan pada keseimbangn oksigen miokard ini membuat dobutamine menjadi pilihan terbaik bagi pasien gagal jantung kongestif yang disertai penyakit jantung koroner, terutama jika tahanan pembuluh darah perifer dan denyut jantung sudah meningkat.DOSIS DAN SEDIAANDobutamin diberikan sdalam infus 1gram dalam 250 ml (4mg/ml) dengan kecepatan 2-20 µg/kg/min. satu Vial 20 ml berisi 250 mg dobutamin.

DOPEXAMINEDopexamine secara structural analog dengan DA yang mempunyai keunggulan potensial melebihi dopamine karena mempunyai efek yang lebih sedikit pada β adrenergic dan α adrenergic. Karena berkurangnya efek β adrenergic dan efek nya yang spesifik pada perfusi ginjal, dia mungkin mempunyai keuntungan melebihi dobutamin. Obat ini secara klinis telah tersedia sejak 1990 tetapi belum bisa diterima secara luas dalam prakteknya.DOSIS DAN SEDIAANDopexamine disediakan pada konsentrasi 50 mg/ml dan harus dilarutkan dalam D5W. Kecepatan infus dimulai dengan 0,5 µg/kg/min, ditingkatkan menjadi 1µg/kg/min tiap 10-15 menit sampai kecepatan maksimum 6µg/kg/min.

FENOLDOPAM

Fenoldopam adalahselektif DA 1 agonis yang mempunyai banyakkeunggulan seperti DA tetapi dengansedikit atau tanpa menimbulkan aktivitas α atau β adrenoceptor atau DA 2 agonist. Fenoldopam telah ditunjukkan bisa digunakan untuk efek hipotensi yang dicirikan oleh menurunnya tahanan vaskuler perifer , bersama dengan peningkatan aliran darah ginjal, dieresis dan natriuresis. Ini ditujukan untuk pasien yang menjalani operasi jantung dan perbaikan aneurisma aorta, karena efek antihipertensinya dan baik untuk ginjal. Hal ini juga ditujukan untuk pasien-pasien dengan hipertensi yang parah, khususnya mereka yang mengalami kerusakan ginjal.DOSIS DAN SEDIAANAda tiga sediaan dalam ampul yaitu 2ml, 5ml dan 5 ml yang tiap ml terdapat 10 mg fenoldopam. Infus kontinyu dimulai dengan 0,1 µg/kg/min, ditingkatkan oleh penambahan 0,1 µg/kg/min dalam kurun waktu 15-20 menit sampai dengan target tekanan darah yang diinginkan tercapai. Dosis rendah telah dihubungkan dengan berkurangnya reflek takikardi.

ADRENERGIK ANTAGONIS

PENDAHULUANAdrenergik antagonis mengikat tapi tidak mengaktivasi adrenoceptor. Mereka bekerja dengan mencegah aktivitas agonis adrenergic. Seperti pada agonis , antagonis berbeda dalam spectrum dari interaksi reseptor(table 12-3)

α- BLOCKERS- PHENTOLAMINE

Phentolamine menghasilkan blockade yang kompetitif pada reseptor α . Antagonis α dan relaksasi otot polos secara langsung , bertanggungjawab pada vasodilatasi perifer dan menurunnya tekanan darah arteri. Penurunan tekanan darah membangkitkan reflek takikardi. Takikardi ini dikuatkan dengan antagonis dari reseptor α 2 di jantung karena blockade α 2 merangsang pengeluaran norepinefrin dengan mengeliminasi umpan tarik negatif . Efek kardiovaskuler ini biasanya terlihat dalam waktu 2 menitdan paling lambat hingga 15 menit. Seperti halnya dengan seluruh antagonis adrenergic , perpanjangan dari respon terhadap blockade reseptor tergantung pada derajat adanya sifat simpatis. Reflek takikardi dan hipotensi postural membatasi penggunaan phentolamine untuk mengobati hipertensi yang disebabkan olehstimulasi αyang berlebihan ( contohnya pheochromocytoma, withdrawal klonidin)DOSIS DAN SEDIAANPhentolamine diberikan secara iv sebagai bolus intermiten (1-5 mg pada dewasa) atau dalam infus kontinyu 10 mg dalam 100ml D5W ( 100µg/ml). untuk mencegah nekrose jaringan yang mengikuti ekstravasasi cairan intravena yang mengandung agonis α ( contoh norepinefrin), 5-10 mg phentolamine dalam 10 ml NS bisa di infiltrasikan secara local. Phentolamine dikemas sebagai bubuk lyophilized (5mg).

MIXED ANTAGONISTS- LABETOLOLPERTIMBANGAN KLINIS

9. Labetolol mengeblok reseptor α1, β1 dan β2. Rasio blockade α dibandingkan dengan β diperkirakan sekitar 1:7 mengikuti pemberian intravena. Blokade campuran ini mengurangi tahanan vaskuler perifer dan tekanan darah arteri. Denyut jantung dan CO biasanya sedikit tertekan atau tidak berubah. Dengan demikian labetolol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi disebabkan kombinasi dari efek α dan β. Efek puncak biasanya terjadi dalam 5 menit setelah dosis IV. Gagal jantung kiri , hipertensi paradoksical dan spasme bronkus telah dilaporkan.DOSIS DAN SEDIAANDosis awal yangdirekomendasikan untuk labetolol adalah 0,1-0,25 mg/kg diberikan IV lebih dari 2 menit. Dua kali dari jumlah ini mungkin diberikan dalam 10 menit sampai respon tekanan darah yang diinginkan tercapai. Labetolol bisa juga diberikan sebagai infus kontinyu pelan 200mg dalam 250 ml D5W dengan kecepatan 2mg/min. Namun karena waktu paruh eliminasinya yang lama (>5 jam), infus lama tidak dianjurkan. Labetolol (5mg/ml) tersedia dalam 20-40 ml multidose container dan 4ml serta 8 ml single dose prefilled syringes.

β - BLOKERS

β Reseptor bloker mempunyai derajat selektifitas yang bervariasi terhadap reseptor β1. Mereka yang lebih selektif terhadap β 1 mempunyai pengaruh yang lebih ringan terhadap bronkopulmoner dan reseptor β 2 vaskuler (Tabel 12-4). Secara teoritis β 1 bloker yang selektif akan mendapat efek hambatan yang lebih ringan pada reseptor β 2 dan karena itu mungkin lebih dipilih pada pasien dengan COPD atau penyakit pembuluh darah perifer. Pasien dengan penyakit pembluh darah perifer potensial mendapatkan penurunan aliran darah jika reseptor β 2 yang menyebabkan dilatasi arteri terblog.Β bloker juga diklasifikasikan berdasarkan besar intrinsic sympathomimetic activity (ISA) yang dimilikinya. Banyak β bloker yang mempunyai sedikit aktivitas agonis, meskipun mereka tidak menimbulkan efek yang mirip dengan antagonis murni seperti halnya epinefrin, β bloker dengan ISA mungkin tidak mempunyai manfaat seperti pada β bloker tanpa ISA dalam mengobati pasien dengan penyakit vaskuler.Lebih jauh β bloker bisa diklasifikasikan sebagai sebagai obat yang akan dieliminasi oleh liver ( seperti halnya atenolol atau metoprolol), Obat yang disekresi oleh ginjal tanpa mengalami perubahan bentuk( seperti atenol) atau obat yang akan dihidrolisa dalam darah( seperti esmolol).

ESMOLOL

PERTIMBANGAN KLINIS Esmolol adalah selektif antagonis β 1 yang masa kerjanya sangat pendek yang mengurangi denyut jantung dan menurunkan tekanan darah. Esmolol telah berhasil digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi yang terjadi akibat stimulasi perioperatif, seperti intubasi, stimulasi bedah dan kegawatan. Sebagai contoh , esmolol (1mg/kg) mengurangi peningkatan tekanan darah dan denyut jantung yang biasanya muncul saat ECT, tanpa mempengaruhi lam kejang. Esmolol juga mempunyai efektivitas seprti propanolol dalam mengontrol kecepatan

ventrikel pada pasien dengan atrial vibrilasi atu flutter. Meskipun esmolol dianggap kardioselektif, pada dosis yang lebih tinggi dia menghambat reseptor β2 di bronchial dan otot polos vaskuler.Durasi kerja yang pendek dari esmolol disebabkan cepatnya redistribusi ( waktu paruh distribusinya 2 menit) dan dihidrolisis oleh esterase sel darah merah (waktu paruh eliminasinya 9 menit). Efek samping dapt dikembalikan dalam hitungan menit dengan menghentikan infus. Seperti semua antagonis β 1 , esmololharus dihindari pada pasien dengan sinus bradiakrdi, bok jantung yang lebih besar dari derajat satu, shok kardiogenik atau gagl jantung.DOSIS DAN SEDIAANEsmolol diberikan secara bolus (0,2-0,5 mg/kg) untuk terapi jangka pendek, seperti melemahkan respon kardiovaskuler terhadap laringoskopy dan intubasi. Terapi jangka panjang pengobatan biasanya dimulai dengan loading dose 0,5 mg/kg diberikan lebih dari 1menit, diikuti dengan infus kontinyu 50µg/kg/min untuk memelihara efek terapi. Jika gagal mempertahankan respon yang memadai dalam 5 menit ,loadng dose bisa diulang dan infus ditingkatkan dosisnya dari 50µg/kg/min tiap 5 menit sampai menjadi maksimum 200 µg/kg/min.Esmolol diberikan dalam vial multidosis ,untuk pemberian bolus berisi 10 ml obat (10 mg/ml). Ampul untuk infus kontinyu (2,5 g dalam 10 ml) juga tersedia tapi harus diencerkan sebelum diberikan dengan konsentrasi 10 mg/ml.

PROPANOLOL

PERTIMBANGAN KLINIS Propanolol adalah blok reseptor β 1 dan β2 non selektif. Tekanan darh arteri diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraksi miokard, menurunkan denyut jantung dan mengurangi pelepasan rennin. CO dan kebutuhan oksigen Miokard dikurangi . Propanolol sangat berguna selama selama ischemia miokard yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung. Hambratan dari ejeksi ventrikel berguna bagi pasien dengan cardiomiopati obstruktif dan aneurisma aorta. Propanolol melambatkan konduksi atrioventrikular dan menstabilkan membrane miokard, meskipun efek akhir nya tidak signifikan dalam dosis klinis. Propanolol sangat efektif untuk melambatkan respon ventrikel tehadap SVT dan kadang –kadang mengontol takikardi ventrikel berulang atau vibrilasi yang disebabkan oleh ischemia miokard. Propanolol mengeblog efek β adrenergic dari thyrotoxicosis dan pheochromocytoma.Efek samping propanol termasuk spasme bronkus (antagonis β2) , gagal jantung kongestif, bradikardi, dan Blok AV dari jantung ( antagonis β1) . Propanolol mungkin memperburuk efek depresi nafas dari anestesi inhalasi ( contoh halotan) atau membuka efek yang menutupi karakteristik inotopik negative dari stimulasi tidak langsung pada jantung ( misalnya isofluran). Pemberian bersaaan propanolol dan verapamil ( ca Channel bloker) dapat secara sinergis mendepresi denyut jantung , kontraksi dan konduksi AV node .DOSIS DAN SEDIAANDosis individual yang dibutuhkan dari propanolol tergantung dari sifat simpatis dasarnya. Secara umum, propanolol dititrasi sampai mendapat efek yang diinginkan, dimulai dengan 0.5 mg dan secara progresif makin ditingkatkan 0,5 mg tiap tiap 3-5 menit. Totl dosis tidak melampaui 0,15 mg/kg. Propanolol disuplai dalm al ampul yang berisi 1mg.

Efri tolong dikoreksi lagi kalau udah betul kirim ke aku lagi