Ahmad Hanif Sidiq (08303241038) Rahma Cahyaningrum (08303241037)

8.5 Penemuan Lead Compound Ketika target dan sistem pengujian telah ditentukan, selanjutnya adalah menemukan lead compound dimana merupakan senyawa yang menunjukkan aktivitas pengobatan. Tingkat aktivitas mungkin tidak begitu besar dan adanya efek samping yang tidak diinginkan, tetapi senyawa utama ini dapat mengawali sebuah proses pengembangan suatu obat. Ada beberapa cara untuk menemukan senyawa utama ini, antara lain: Penyaringan dari bahan-bahan alam Cerita-serita pengobatan Penyaringan bank sintesis Obat yang telah ada Mengawali dari ligan alami atau modulator Sintesis kombinasi Desain dengan bantuan komputer Fakta-fakta ilmiah dan pemikiran Pencarian data struktural menggunakan komputer Mendesain senyawa utama dengan NMR

8.5.1 Penyaringan dari bahan-bahan alam Bahan-bahan alam telah menyediakan senyawa aktif yang mempunyai pengaruh biologis selama bertahun-tahun dan banyak dari obat saat ini mengandung beberapa senyawa yang berasal dari alam maupun pengembangan dari lead compound yang berasal dari bahan alam. Sebagian besar dari hasil alam yang mempunyai pengaruh biologis adalah senyawa metabolit sekunder dengan struktur yang cukup kompleks. Hal ini merupakan keuntungan tersendiri bahwa mereka merupakan lead compound dengan aktivitas ekstrim yang baru. Sayangnya, kekompleks-annya juga membuat sintesis bahan ala mini sangat susah dan senyawa biasanya merupakan hasil

ekstrak bahan alam dimana hal ini lama, mahal dan proses yang tidak efektif. Sebagai hasilnya, biasanya disiasati dengan menyusun analog yang lebih sederhana. Umumnya, hasil alam adalah sangat bagus dalam menyediakan struktur kimia baru secara radikal dimana tidak ada seorang peneliti yang bermimpi dapat mensintesisnya. Sebagai contohnya obat malaria artemisinin, mengandung struktur yang mustahil untuk muncul akhirakhir ini dengan cincin trioksan yang sangat tidak stabil kelihatannya. 8.5.1.1 Dunia Tumbuhan Tumbuhan dan pohon selalu menjadi sumber yang kaya akan lead compound (seperti morfin, kokain, digitalis, quinine, tuboqurarine, nikotin, muscarine dsb). Banyak dari lead compound ini berfungsi sebagai obat dengan sendirinya (seperti morfin, dan quinine), sedangkan yang lain menjadi dasar dalam sintesis obat (seperti pengembangan anastetik local dari kokain). Tumbuhan masih menjadi sumber untuk harapan penemuan obat baru dan akan berlangsung seperti itu. Obat yang berfungsi secara klinis yang telah diisolasi dari tumbuhan antara lain taxol sebagai agen anti kanker dari pohon yew, dan agen anti malaria artemisinin dari tumbuhan di cina. Tumbuhan menyediakan bank yang kaya, komplek, dan variasi struktur yang tinggi dimana mustahil untuk disintesis di laboratorium. Selain itu, kemajuan IPTEK telah membawa proses penyaringan dengan mana tumbuhan yang mempunyai senyawa potensial akan bertahan dengan mencegah hewan atau serangga yang akan memakannya. Berdasarkan isu kimia obat yang berasal dari alam, hal ini menjadi sesuatu yang perlu diperhatikan bahwa masih sangat sedikit tumbuhan yang telah dipelajari dan masih banyak sekali varietas yang belum dipelajari sama sekali. Hutan hujan mempunyai spesies tumbuhan yang sangat banyak dimana masih perlu dipelajari. Siapa yang tahu berapa banyak lead compound baru yang telah ada menunggu untuk dipelajari dalam upaya kita menghadapi kanker, AIDS, atau penyakit-penyakit lain yang menyerang manusia? Hal ini merupakan alasan mengapa perusakan hutan dan ekosistem lain dalah menyedihkan. Ketika ekosistem ini dirusak maka spesies tanaman yang unik akan rusak pula. Obat-obatan telah kehilangan tumbuhan yang bermanfaat selamanya. Sebagai contohnya, silphion tanaman yang dipelihara di dekat Cyrene Afrika utara dan terkenal sebagai agen kontrasepsi di yunani kuno- sekarang telah punah. Hal ini sebagian besar dari tumbuhan yang bermanfaat telah punah sebelum dunia pengobatan menyadarinya.

8.5.1.2 Dunia Mikrobiologi Mikroorganisme seperti bakteri dan fungi juga menyediakan bahan obat dan lead compound. Organisme ini menghasilkan varietas yang besar dari agen antimikroba yang mana memberikan keuntungan bagi sel inang dibandingkan competitor mereka dalam dunia mikrobiologi. Penyaringan mikroorganisme menjadi sangat popular mengikuti penemuan penicillin. Sampel tanah dan air telah dikumpulkan dari seluruh dunia untuk mempelajari tegangan jamur dan bakteri, mengawali senjata yang mengesankan berupa agen antibakteri seperti cephalosporins, tetracyclines, aminoglycosides, rifamycins, dan chloramphenicol. Meskipun sebagian besar obat diperoleh dari mikroorganisme digunakan sebagai terapi antibakteri, beberapa metabolit mikroba telah menyediakan lead compound di bidang lain. Sebagai contohnya aspercillin, yang diisolasi dari Aspergillus alliaceus yang teruji sebagai antagonist pada hormon peptide yang disebut cholecystokinin dimana terlibat dalam pengaturan appetite. Cholecystokinin berfungsi juga sebagai neurotransmitter di dalam otak dan terlibat dalam kepanikan. Oleh karena itu, analog dari aspercillin berpotensi dalam mengobati kecemasan. 8.5.1.3 Dunia Laut Dalam beberapa tahun ini, mulai ada ketertarikan yang sangat besar dalam kemungkinan penemuan lead compound dari sumber kelautan. Koral dan karang mempunyai kekayaan bahan kimia yang berpotensi dengan peradangan, antivirus, dan aktivitas anti kanker. Sebagai contohnya, curacin A yang terdapat dalam cyanobacteria laut menunjukkan potensial dalam aktivitas anti tumor. 8.5.1.4 Sumber Hewani Hewan kadang-kadang dapat menjadi sumber lead compound. Sebagai contohnya rangkaian antibiotic peptide telah diekstrak dari kulit katak afrika, selain itu senyawa analgesic yang disebut epibatidine telah didapat dari ekstrak kulit katak Ekuador yang beracun. 8.5.1.5 Bisa dan Toksin Bisa dan toksin yang berasal dari hewan, tanaman, serangga, dan mikroorganisme merupakan senyawa yang bermanfaat. Senyawa ini sangat ampuh karena senyawa ini sering mempunyai interaksi yang sangat spesifik dengan reseptor atau enzim dalam tubuh. Sebagai hasilnya, senyawa ini telah membuktikan pentingnya mempelajari reseptor, kanal ion, dan

enzim. Banyak toksin merupakan polipeptida (misal -bungarotoksin berasal dari ular kobra). Meskipun demikian toksin non-peptida juga sangat ampuh (misal tetrodotoksin dari ikan puffer). Bisa dan toksin telah digunakan sebagai senyawa yang berperan utama dalam perkembangan obat. Contohnya, teprotide adalah peptida yang diisolasi dari bisa ular Brazil dan merupakan senyawa yang berperan dalam perkembangan agen antihipertensi cilazapril dan captopril. Neurotoksin yang berasal dari Clostridium botulinumbertanggung jawabuntuk

keracunanmakanan yang serius. Akan tetapi, toksin memilikipenggunaan klinis. Toksin dapat disuntikkan ke otot tertentu (seperti seperti yang mengendalikan kelopak mata) untuk mencegah kejang otot. Toksin ini mencegah penyebaran kolinergik dan jugabisa

membuktikanperannyadalam pengembanganobat baruyang bertindak melawan penyebaran kolinergik.