REFERAT

RETINOBLASTOMA

OLEH :

Telly Nur Shabrina (2007730121)

Dokter Pembimbing :

dr. Hj. Hasri Darni, Sp.M

KEPANITERAAN KLINIK STASE ILMU MATA

RS ISLAM JAKARTA PONDOK KOPI – JAKARTA TIMUR

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2011

1

BAB I

PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Mata adalah satu dari sekian banyak organ tubuh kita yang sangat berharga.

Yang mana telah kita ketahui bersama bahwa fungsi mata adalah untuk melihat. Jika

kita tidak dapat melihat, maka kita tidak dapat melihat pemandangan yang indah yang

telah diciptakan Allah SWT. Untuk itu kita harus dapat memelihara dengan baik

anugerah yang telah diberikan oleh Allah SWT.

Walaupun demikian, terkadang penyakit mata dan kelainan mata tidak bisa

dihindari begitu saja. Usia yang terkena penyakit mata ini pun tidak memandang bulu.

Bisa saja kelainan itu diderita sejak orang tersebut lahir ke dunia, kita katakana bahwa

adanya kelainan kongenital.

Tumor mata adalah salah satu kelompok sakit mata yang jarang terjadi, namun

jika terjadi akan berakibat fatal. Hal ini walaupun tidak mendalam dipelajari oleh

dokter umum, tetapi baik untuk diketahui. Salah satu dari sekian banyak tumor yang

memungkinkan ada pada mata adalah retinoblastoma. Disini penulis akan menyajikan

referat yang berjudul retinoblastoma.

2. Tujuan

1.2.1. Umum

Untuk mengetahui dan mengerti anatomi dan fisiologi retina serta

mengetahui lebih dalam lagi tentang retinoblastoma.

2

1.2.2. Khusus

Untuk mengetahui anatomi dan fisiologi dari retina

Untuk mengetahui definisi retinoblastoma

Untuk mengetahui etiologi retinoblastoma

Untuk mengetahui epidemiologi dari retinoblastoma

Untuk mengetahui patofisiologi dari retinoblastoma

Untuk mengetahui gejala klinis dari retinoblastoma

Untuk mengetahui klasifikasi dari retinoblastoma

Untuk mengetahui pemeriksaan penunjang apa yang dibutuhkan untuk

menegakkan diagnosa retinoblastoma

Untuk mengetahui penatalaksanaan dari retinoblastoma

Untuk mengetahui prognosis dari retinoblastoma

Untuk mengetahui pencegahan dari retinoblastoma

3

BAB II

PEMBAHASAN

Retina merupakan membrane yang tipis, halus, dan tidak berwarna, serta tembus

pandang. Yang terlihat merah pada fundus adalah warna dari koroid. Retina ini terdiri dari

serat-serat Mueller, membrane limitans interna dan eksterna, dan sel-sel glia. (1,2)

Retinoblastoma merupakan suatu neoplasma yang berasal dari neuroretina (sel batang

dan kerucut) atau sel glia, yang bersifat ganas. Kelainan ini bersifat kongenital yang timbul

pada anak-anak dan bayi sampai umur 5 tahun. (1,3,4)

Umumnya penderita datang pada stadium lanjut dari tumor, karena pada stadium awal

biasanya tidak memberikan keluhan. Dan 95% kasus dapat didiagnosa sebelum umur 5 tahun.

Tumor dapat terjadi secara bilateral (25%) dan unilateral (75%).(1,5)

Pengobatan retinoblastoma tergantung terjadi pada satu mata maupun luasnya tumor.

Dengan deteksi dini dan kemajuan pengobatan, penglihatan, dan hidup pasien dengan

retinoblastoma telah maju dengan signifikan pada 20 tahun terakhir.(5)

2.1. Anatomi dan Fisiologi

Retina merupakan suatu struktur sangat kompleks yang terbagi menjadi 10

bagian, terdiri dari fotoreseptor (sel batang dan kerucut) dan neuron, beberapa

diantaranya (sel ganglion) bersatu membentuk serabut saraf optic. Bertanggung jawab

untuk mengubah cahaya menjadi sinyal listrik. Retina akan meneruskan rangsangan

yang diterimanya berupa bayangan benda sebagai rangsangan elektrik ke otak sebagai

bayangan yang dikenal.pada retina terdapat sel batang sebagai sel pengenal sinar dan

sel kerucut yang mengenali frekuensi sinar. Sel kerucut bertanggung jawab untuk

penglihatan siang hari.

4

Subgroup dari sel kerucut responsive terhadap panjang gelombang pendek,

menengah, dan panjang (biru, hijau, merah). Sel-sel ini terkonsentrasi di fovea yang

menjadi pusat penglihatan. Sel batang untuk penglihatan malam. Sel-sel ini sensitive

terhadap cahaya dan tidak memberikan sinyal informasi panjang gelombang (warna).

Sel batang menyusun sebagian besar fotoreseptor di retina bagian lainnya.

5

2.2. Definisi

Retinoblastoma adalah tumor retina yang terdiri atas sel neuroblastik yang

tidak berdiferensiasi dan merupakan tumor ganas retina yang ditemukan pada anak-

anak terutama pada usia dibawah 5 tahun. (6,7)

2.3. Etiologi

Terjadi karena kehilangan kedua kromosom dari satu pasang alel dominan

protektif yang berada dalam pita kromosom 13 q 14. Bisa karena mutasi atau

diturunkan. (2,6)

2.4. Epidemiologi

Retinoblastoma dapat mengenai kedua mata yang merupakan kelaianan yang

diturunkan secara autosom dominan, dapat pula mengenai satu mata yang bersifat

mutasi genetik.(1,4)

Angka kejadian adalah satu diantara 17.000-34.000 kelahiran hidup. Angka ini

lebih tinggi lagi pada Negara berkembang.(1,3,4,6)

Pada wanita dan pria sama banyak dan dapat mengenai semua ras.(1,4)

2.5. Patofisiologi

Retinoblastoma semula diperkirakan terjadi akibat mutasi suatu gen dominan

otosom, tetapi sekarang diduga bahwa suatu alel di satu lokus di dalam pita

kromosom 13 q 14 mengontrol tumor bentuk herediter dan non herediter. Gen

retinoblastoma normal, yang terdapat pada semua orang, adalah suatu gen supresor

atau anti-onkogen. Individu dengan penyakit yang herediter memiliki satu alel yang

terganggu di setiap sel tubuhnya, apabila alel pasangannya di sel retina yang sedang

tumbuh mengalami mutasi spontan, terbentuklah tumor. Pada bentuk penyakit yang

non-herediter, kedua alel gen retinoblastoma normal di sel retina yang sedang tumbuh

diinaktifkan oleh mutasi spontan.(2)

Retinoblastoma dapat tumbuh keluar (eksofitik) atau kedalam (endofitik).

Retinoblastoma endofitik kemudian meluas ke dalam korpus vitreum. Kedua jenis

secara bertahap akhirnya mengisi mata dan meluas melalui saraf optikus ke otak dan

6

sepanjang saraf dan pembuluh-pembuluh emisari di sclera ke jaringan orbita lainnya.

Secra mikroskopis, sebagian besar retinoblastoma terdiri dari sel-sel kecil, tersusun

rapat bundar atau poligonal dengan inti besar berwarna gelap dan sedikit sitoplasma.

Sel-sel ini kadang-kadang membentuk “rosette Flexner – Wintersteiner” yang khas,

yang merupakan indikasi diferensiasi fotoreseptor. Kelainan-kelainan degeneratif

sering dijumpai, disertai oleh nekrosis dan klasifikasi.(2,9)

2.6. Gejala Klinis

Gejala klinis subjektif pada pasien retinoblastoma sukar karena anak tidak

memberikan keluhan. Tapi kita harus waspada terhadap kemungkinan retinoblastoma.

Ledih dari 75% anak-anak dengan retinoblastoma yang pertama kali dicatat

mempunyai “pupil putih” yang mana dokter menyebutnya “Leukokoria” yang seolah

bersinar bila kena cahaya seperti mata kucing “Amaurotic cat’s eye”, atau strabismus,

atau kemerahan dan nyeri pada mata (biasanya disebabkan glaukoma). Jika dalam

perkembangan anak terjadi iritasi kemerahan yang menetap, hal ini dapat

menggambarkan inflamasi atau pseudo-inflamasi pada mata, 9% pasien

retinoblastoma dapat berkembang dengan symptom ini. Tanda lain yang jarang

diperlihatkan pada retinoblastoma termasuk anisokoria, perbedaan warna pada iris

(heterochromia), berair, penonjolan ke depan pada mata (proptosis), katarak, dan

pergerakan mata abnormal (nistagmus). (1,4,7)

Penyakit ini jarang sekali didaptkan dalam stadium dini. Hal ini disebabkan

massa tumor tidak terletak di daerah makula maka tidak akan menimbulkan gejala

gangguan penglihatan. Terlebih lagi bila massa tumor hanya pada satu maa, sehingga

mata yang normal dapat mengatasi fungsi penglihatan. Disamping itu penyakit ini

biasanya mengenai bayi dan anak kecil yang belum mampu mengemukakan keluhan-

keluhan apabila terdapat gangguan fungsi mata, misalnya penglihatan menjadi kabur.

Orang tua tidak menyadari kelaianan yang terjadi pada anaknya. Stadium dini

biasanya didapatkan pada pemeriksaan funduskopi rutin secara kebetulan atau apabila

tumor terdapat di makula retina dan menyebabkan mata juling karena binokuler vision

penderita terganggu. Gejala juling inilah membawa penderita atau orang tua penderita

pergi ke dokter. (1,7,10)

7

Sebagian besar penderita tumor ini datang pada keadaan stadium lanjut. Salah

satu gejala yang mendorong orang tua membawa penderita berobat adalah refleks

pupil yang berwarna putih atau kekuning-kuningan (leukokoria), seperti mata kucing

atau kelereng. Gambaran ini sebenarnya sudah menunjukkan hampir seluruh retina

terisi massa tumor. (4)

Umunya terlihat pada usia 2 sampai dengan 3 tahun, sedangkan pada kasus

yang diturunkan melalui genetic gejala klinis dapat muncul lebih awal. (2,3,7,10)

1. Leukokoria

Merupakan gejala klinis yang paling sering ditemukan pada

retinoblastoma intra ocular yang dapat mengenai satu atau kedua mata.

Gejala ini sering disebut seperti “mata kucing”. Hal ini disebabkan refleksi

cahaya dari tumor yang berwarna putih disekitar retina. Warna putih

mungkin terlihat pada saat anak melirik atau dengan pencahayaan pada

waktu pupil dalam keadaan semi midriasis.

2. Strabismus

Merupakan gejala yang sering ditemukan setelah leukokoria.

Strabismus ini muncul bila lokasi tumor pada daerah macula sehingga

mata tidak dapat terfiksasi. Strabismus dapat juga terjadi apabila tumornya

berada diluar macula tetapi massa tumor sudah cukup besar.

3. Mata merah

Mata merah ini sering berhubungan dengan glaukoma sekunder yang

terjadi akibat retinoblastoma. Apabila sudah terjadi glaukoma maka dapat

diprediksi sudah terjadi invasi ke nervus optikus. Selain glaukoma,

penyebab mata merah ini dapat pula akibat gejala inflamasi okuler atau

periokuler yang tampak sebagai selulitis preseptal atau endoftalmitis.

Inflamasi ini disebabkan oleh adanya tumor yang nekrosis.

4. Buftalmus

Merupakan gejala klinis yang berhubungan dengan peningkatan

tekanan intra okular akibat tumor yang bertambah besar.

8

5. Pupil midriasis

Terjadi karena tumor telah mengganggu saraf parasimpatik.

6. Proptosis

Bola mata menonjol kea rah luar akibat pembesaran tumor intra dan

ekstra okular.

Pada retinoblastoma didapatkan tiga stadium, yaitu :(1)

1. Stadium tenang

Pupil lebar, di pupil tampak refleks kuning yang disebut “amaurotic

cat’s eye”. Hal inilah yang menarik perhatian orang tuanya untuk

kemudian berobat. Pada funduskopi, tampak bercak yang berwarna kuning

mengkilat dapat menonjol ke dalam badan kaca. Di permukaannya ada

neovaskularisasi dan perdarahan, dapat disertai dengan ablation retina.

2. Stadium glaukoma

Tumor menjadi besar, menyebabkan tekanan intraokuler meningkat

(glaukoma sekunder) yang disertai rasa sakit yang sangat. Media refrakta

keruh, pada funduskopi sukar menentukan besarnya tumor.

3. Stadium ekstraokuler

Tumor menjadi lebih besar, bola mata membesar menyebabkan

eksoftalmus kemudian dapat pecah ke depan sampai ke luar dari rongga

orbita disertai nekrosis di atasnya. Pertumbuhan dapat pula terjadi ke

belakang sepanjang N. II dan masuk ke ruang tengkorak. Penyebaran ke

kelenjar getah bening, dapat masuk ke pembuluh darah untuk kemudian

menyebar ke seluruh tubuh.

2.7. Klasifikasi (5)

Berdasarkan tujuan dari pengobatan retinoblastoma dikategorikan menjadi dua,

yaitu :

1. Intraokuler

2. Ekstraokuler

9

Reese dan Ellsworth membagi retinoblastoma menjadi 5 golongan, yaitu :

Golongan I (prognosa sangat baik) :

1. Tumor soliter, berukuran < 4 diameter papil, terletak pada atau di

belakang equator.

2. Tumor multiple, berukuran tidak lebih besar dari 4 diameter papil,

terletak pada atau di belakang equator.

Golongan II (prognosis baik) :

1. Tumor soliter, berukuran 4-10 diameter papil, terletak pada atau

dibelakang equator.

2. Tumor multiple, berukuran 4-10 diameter papil, terletak dibelakang

equator.

Golongan III (prognosis meragukan) :

1. Beberapa lesi di depan equator.

2. Tumor soliter, berukuran > 10 diameter papil, terletak di belakang

equator.

Golongan IV (prognosis tidak baik) :

1. Tumor multiple, berukuran > 10 diameter papil.

2. Beberapa lesi meluas sampai ke ora seratta.

Golongan V (prognosis buruk) :

Tumor berkembang massive sampai separuh retina dengan benih di badan

kaca.

2.8. Diagnosis (3,4,8)

Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik, dan

pemeriksaan penunjang. Diagnosis pasti dari retinoblastoma intraokuler hanya dapat

ditegakkan dengan pemeriksaan patologi anatomi, akan tetapi karena tindakan biopsy

merupakan kontraindikasi, maka untuk menegakkan diagnosis digunakan beberapa

sarana pemeriksaan sebagai sarana penunjang :

10

1. Pemeriksaan fundus okuli, ditemukan adanya massa yang menonjol dari retina

disertai pembuluh darah pada permukaan maupun di dalam masaa tumor

tersebut dan berbatas kabur.

2. Pemeriksaan foto rontgen, pada hampIr 60-70% kasus penderita

retinoblastoma menunjukkan adanya klasifikasi. Bila tumor mengadakan

infiltrasi ke nervus optikus, maka foramen optikum melebar.

3. Pemeriksaan CTscan dan MRI untuk mendeteksi penyebaran tumor sampai ke

intracranial.

4. Pemeriksaan onkologis opthalmik ultrasound dapat mendiagnosa

retinoblastoma intraokular lebih dari 95% kasus.

5. Pemeriksaan Enzim Lactic Acid Dehydrogenase (LDH), yaitu dengan

membandingkan kadar LDH humor akuos dengan serum darah. Bila rasio

lebih besar dari 1,5 dicurigai kemungkinan adanya retinoblastoma intraokuler

(pada keadaan normal rasio kurang dari 1).

2.9. Penatalaksanaan

Penanganan retinoblastoma sangat tergantung pada besarnya tumor, bilateral,

perluasan kejaringan ekstraokuler dan adanya tanda-tanda metastasis jauh. (12,13)

1. Fotokoagulasi laser

Fotokoagulasi laser sangat bermanfaat untuk retinoblastoma stadium

sangat dini. Dengan melakukan fotokoagulasi laser diharapkan pembuluh

darah yang menuju ke tumor tertutup, sehingga sel tumor akan menjadi mati.

Keberhasilan cara ini dapat dinilai dengan adanya regresi tumor dan

terbentuknya jaringan sikatrik korioretina. Cara ini baik untuk tumor yang

diameternya 4,5 mm dan ketebalah 2,5 mm tanpa adanya vitreous seeding.

Yang paling sering dipakai adalah Argon atau Diode laser yang dilakukan

sebanya 2 sampai 3 kali dengan interval masing-masingnya 1 bulan.

2. Krioterapi

Dapat dipergunakan untuk tumor yang diameternya 3,5 mm dengan

ketebalan 3 mm tanpa adanya vitreous seeding, dapat juga digabungkan

dengan fotokoagulasi laser. Keberhasilan cara ini akan terlihat adanya tanda-

tanda sikatrik korioretina. Cara ini akan berhasil jika dilakukan sebanyak 3

kali dengan interval masing-masing 1 bulan.

11

3. Thermoterapi

Dengan mempergunakan laser infra red untuk menghancurkan sel-sel

tumor terutama untuk tumor-tumor ukuran kecil.

4. Radioterapi

Dapat digunakan pada tumor-tumor yang timbul kerah korpus vitreus

dan tumor-tumor yang sudah berinervasi kea rah nervus optikus yang terlihat

setelah dilakukan enukleasi bulbi. Dosis yang dianjurkan adalah dosis fraksi

perhari 190-200 cGy dengan total dosis 4000-5000 cGy yang diberikan selama

4 sampai 6 minggu.

5. Kemoterapi

Indikasinya adalah pada tumor yang sudah dilakukan enukleasi bulbi

yang pada pemeriksaan patologi anatomi terdapat tumor pada koroid dan atau

mengenai nervus optikus. Kemoterapi juga diberikan pada pasien yang sudah

dilakukan eksentrasi dan dengan metastase regional atau metastase jauh.

Kemoterapi juga diberikan pada tumor ukuran kecil dan sedang untuk

menganjurkan penggunaan Carboplastin, Vincristine sulfat, dan Etopozide

phosphate. Beberapa peneliti juga menambahkan Cyclosporine atau

dikombinasi dengan regimen kemoterapi carboplastin, vincristine, etopozide

phosphate. Tehnik lain yang dapat digabungkan dengan metode kemoterapi ini

adalah :

Kemoterapi, dimana setelah dilakukan kemoreduksi dilanjutkan dengan

termoterapi. Cara ini paling baik untuk tumor-tumor yang berada pada

fovea dan nervus optikus dimana jika dilakukan radiasi atau

fotokoagulasi laser dapat berakibat terjadinya penurunan visus. (6)

Kemoradioterapi, adalah kombinasi antara kemoterapu dan radioterapi

yang dapat dipergunakan untuk tumor-tumor lokal dan sistemik.

12

6. Enukleasi bulbi

Dilakukan apabila tumor sudah memenuhi segmen posterior bola mata.

Apabila tumor telah berinervasi ke jaringan sekitar bola mata maka dilakukan

eksenterasi.

Berdasarkan ukuran tumor, penatalaksanaan dapat dibagi :

1. Tumor kecil

Ukuran tumor kecil dari 2 diameter papil nervus optikus tanpa infiltrasi

ke korpus vitreous atau sub retinal. Dapat dilakukan fotokoagulasi laser,

termoterapi, korioterapi, dan kemoterapi.

2. Tumor medium

a. Brakiterapi untuk tumor ukuran kecil dari 8 diameter papil nervus

optikus, terutama yang tidak ada infiltrasi ke korpus vitreous, juga

dipergunakan untuk tumor-tumor yang sudah mengalami regresi.

b. Kemoterapi

c. Radioterapi, sebaiknya hal ini dihindarkan, karena kompikasinya

dapat menyebabkan katarak, radiasi retinopati.

3. Tumor besar

a. Kemoterapi : untuk mengecilkan tumor dan ditambah pengobatan

local seperti krioterapi dan fotokoagulasi laser yang bertujuan

untuk menghindarkan enukleasi atau radioterapi. Tindakan ini juga

memberikan keuntungan apabila terdapat tumor yang kecil pada

mata sebelahnya.

b. Enukleasi bulbi dilakukan apabila tumor diffuse pada segmen

posterior bola mata dan yang mempunyai risiko tinggi untuk terjadi

rekurensi.

4. Tumor yang sudah meluas kejaringan ekstraokuler maka dilakukan

eksenterasi dan diikuti dengan kemoterapi dan radioterapi.

5. Tumor yang sudah bermetastasis jauh, hanya diberikan kemoterapi saja.

13

2.10. Prognosis

Dimana pasien dengan penyakit unilateral prognosis visus untuk mata normal

umumnya baik, diantara pasien mata denan penyakit bilateral, prognosis visus

tergantung lokasi dan luasnya keterlibatan. Salah satu studi dilaporkan bahwa diantara

pasien dengan penyakit bilateral diobati dengan konservatif 50% mencapai visus

20/40. Peningkatan taraf hidup lebih besar diantara pasien yang didiagnosa sebelum

umur 2 tahun atau sebelum umur 7 tahun.(3,5)

Harapan hidup sangat tergantung dari dininya diagnosis ditegakkan dan

metode pengobatan yang dilakukan.(4,7)

1. Bila masih terbatas di retina, kemungkinan hidup 95%

2. Bila terjadi metastase ke orbita, kemungkinan hidup 5%

3. Bila metastase ke seluruh tubuh, kemungkinan hidup 0%

2.11. Pencegahan

Jika di dalam keluarga terdapat riwayat retinoblastoma, sebaiknya mengikuti

konsultasi genetik untuk membantu meramalkan risiko terjadinya retinoblastoma pada

keturunannya.(3,7,8)

14

BAB III

PENUTUP

Kesimpulan :

Adapun kesimpulan yang dapat disampaikan adalah :

1. Retinoblastoma merupakan suatu tumor ganas intraokuler yang sering menyerang

anak-anak.

2. Retinoblastoma merupakan suatu penyakit herediter

3. Pada anak dengan gejala mata juling (strabismus) dan ada suatau peradangan maka

dicurigai adanya suatu retinoblastoma.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Nana Wijana. Ilmu Penyakit Mata Edisi 3.Jakarta,1983 : 140-141

2. Daniel G. Vaughan et all. Oftalmologi Umum. Widya Medika. Jakarta. 2000: 217-219

3. Elli Kusmayati et all. Relationship Between Cat’s eye Reflex and Bonemarrow

Metastasis Patient with Retinoblastoma In : Pediatrical Indonesiana (The Indonesian

Journal of Pediatrics and Perinatal Medicine) Volume 42. No : 1-2, January-February

2002. The Indonesian Society of Pediatricans : 39-41.

4. Bakri Abdul Sjukur & Prijanto. Retinoblastoma dalam Pedoman Diagnosis dan Terapi

Lab/UPF Ilmu Penyakit Mata. RSUD Dr. Soetomo. Surabaya, 1994 : 59-61.

5. National Cancer Institute. Retinoblastoma.http://www.medNews.com 2004 : 1-8.

6. Arief Mansjoer dkk. Retinoblastoma dalam Kapita Selekta Kedotekteran Jilid I Edisi

ketiga. Media Aesculapius. Jakarta, 2001 : 75-76.

7. Sidarta Ilyas. Retinoblastoma dalam Kegawatdaruratan Dalam Ilmu Penyakit

Mata.FKUI. Jakarta, 2000 : 159-161.

8. Enrique Schuartzman et all Result of a Stage-Based Protocol for the Treatment of

Retinoblastoma in Journal of Clinical Oncology Vol.14, 5 May 1996 : 1532-1536.

9. Arno Nover Fundus Okuli (gambaran Khas dan Metode-metode Pemeriksaan) edisi

IV. Penerbit Buku Kedokteran Hipokrates. Jakarta, 1995 : 134.

10. Tamin Radjamin. Ilmu Penyakit Mata. Airlangga University Press Surabaya, 1984 :

98.

11. M. Nenadov Beck et al. First Line Chemotherapy With Local Treatment Can Prevent

External-Beam Irradiation and Enucliation In Low Stage Intraocular Retinoblastoma

In : Journal of Clinical Oncology Vol.18 No. 15 August 2000 : 2881-2887.12. Curtis

E. Margo et all. Retinoblastoma. http://www.SpEdEx. com 20031-4.

12. Abramson DH, Schelfer AC, Transpupillary Thermotherapi as initial treatment for

Small Intra Oculer Retinoblastoma. Opthalmology 2004; 3:984-991.

13. Galindo CR, Wilson MW, Haik BG. Treatment of metastatic retinoblastoma,

Ophthalmology 2003; 110: 1237-1240.

16