ABSORPSI & METABOLISME

OBAT

Absorpsi obat

Absorpsi Obat Jalur utama : saluran pencernaan.

Faktor yang mempengaruhi :

1. Bentuk sediaan :

Larutan > Disperse > Solid. Ukuran partikel >, Absorspsi>>

Eksipien : Semakin kompleks Liberasi

2. Sifat fisika kimia Obat :

Partisi Lemak/air & Sifat asam-basa

Prinsip utama

Bentuk yang lebih mudah terserap :

- Lipofil

- Bentuk tak terion

Lebih mudah melewati membran transportasi keluar masuk sel.

Membran sel Terdiri dari :

- PhosphoLipid Bilayer

Membran sel - Protein integral

Dapat memfasilitasi molekul tertentu untuk ditransport ke dalam sel facilitated transport dengan carrier. Misal molekul gula, senyawa yang berukuran kecil.

Transport Via Membran 1. Difusi pasif

Dapat menembus lapisan lemak.

Ukuran molekul kecil. Oksigen, CO2, etanol. Mengikuti gradien konsentrasi Konsentrasi tinggi rendah.

Faktor : kosentrasi dan kelarutan dalam lemak.

Transport ViaMembran 2. Osmosis

Difusi air melalui lapisan semipermeabel membran.

Melawan gradien konsentrasi (solut).

Hipotonis Hipertonis.

Contoh obat

Transport ViaMembran 3.Difusi terfasilitasi

Senyawa non-lipofil, berukuran cukup besar,

seperti gula dan asam

amino.

Ditransport menggunakan bantuan protein carrier

Melawan gradien konsentrasi.

Transport Via Membran 4.Active transport

Via Pump channel. Untuk ion, senyawa tidak larut

lemak , air.

Misalnya pompa K+ dan Na+, pompa H+

Dapat melawan gradien konsentrasi, memerlukan

energi (ATP), melibatkan

reseptor untuk membuka

pompa.

Transport ViaMembran Endositosis dan Eksositosis.

Untuk molekul besar dan proses pembuangan

organel sel yang mati.

Pada sel darah putih : untuk melahap virus/bakter fagositosis.

Koefisien Partisi Perbandingan kelarutan dalam lemak/ air. Semakin

besar semakin larut lemak.

Obat-obat anestesi mempengaruhi efek. Misal tiopental :100 onset cepat, durasi singkat.

Asam-Basa Sebagian besar obat bersifat asam/basa lemah.

Saluran cerna mempunyai pH yang bervariasi : mulut lambung usus.

Asam lemah Asam salisilat, asetosal, fenobarbital, benzoat, fenol.

AH A- + H+

APA YANG TERJADI DI LAMBUNG ? (pH = 1-2)

APA YANG TERJADI DI USUS ? (pH = 6-8)

Asam lemah

Basa lemah Amin aromatik, asetanilid, kafein, kuinin.

BH- B + H+

APA YANG TERJADI DI LAMBUNG ? (pH = 1-2)

APA YANG TERJADI DI USUS ? (pH = 6-8)

Basa lemah

pH, pKa

Asam lemah

pKa = pH + Log Ci/ Cu

Basa lemah

pKa = pH + Log Cu/ Ci

Ci = bentuk terion

Cu = bentuk tak terion

Absorpsi obat

Faktor lain absorpsi obat Misal aspirin : Asam lemah. Dapat diabsorpsi di

lambung. Tapi absorpsi maksimum di usus. ????

Faktor lain : banyaknya pembuluh darah pada tempat absorpsi. Misal sublingual

Absorpsi obat : Mata, paru, kulit Mata :

o Absorpsi melalui membran konjungtiva dan kornea.

o Tergantung derajat ionisasi dan koefisien partisi obat.

o Asam basa lemah tergantung pH o Pada umumnya sediaan mata didapar.

Paru o Epitel paru penuh pembuluh darah, absorpsi cepat.

o Faktor : ukuran partikel dan kadar obat, koefisien partisi dan aliran darah.

Kulit : o Pada umumnya tujuan terapi : efek lokal.

o Efek tergantung kelarutan obat dalam lemak menembus membran kulit.

BIOAVAILABILITY administering drugs by different routes different

bioavailability.

Bioavailability : fraction of a drug administered that gains access to the systemic circulation in an

unchanged form.

standard of comparison : Intravena (IV) dose.

Bioequivalent drugs have the same bioavailability (i.e., the same

AUC) : bioequivalent.

Tapi biovailabilitas hanya menunjukkan konsentrasi plasma obat Bioequivalent therapeutic equivalents (comparable efficacy and safety).

(???)

Faktor lain Factors that can affect bioavailability include

metabolism, lipid solubility of the drug, chemical

stability of the drug (e.g., penicillin G is unstable at

gastric pH), and the nature of the drug formulation

(i.e., particle size, salt form, presence of inert

binders, etc.).

METABOLISME

Metabolisme Metabolisme : Merubah Senyawa :

Agak NON-POLAR POLAR ekskresi

Mengapa harus POLAR ??

Bagaimana dengan senyawa Non Polar dan Polar?

Metabolisme The chemical modification of xenobiotics in the

body is called biotransformation, metabolism, or

metabolic clearance.

Enzymes involved in metabolism are either membrane bound (e.g., endoplasmic reticulum

and mitochondria) or freely soluble within the

cytosol.

\

Metabolisme Obat

Bioaktivasi Aktif setelah dimetabolisme oleh tubuh metabolit

bersifat aktif.

Contoh : fenasetin dan asetanilid asetaminofen.

Obat dan metabolit memiliki efek berbeda. iproniazid (saraf ) N-dealkilasi Isoniazid (anti-TBC)

Bioaktivasi

Faktor Metabolisme 1. Keturunan dan genetik : Ras / etnis

2. Perbedaan spesies atau varietas

3. Perbedaan jenis kelamin

4. Perbedaan umur

5. Interaksi dengan obat lain

6. Faktor lain : diet, kondisi nutrisi, gangguan

hormonal, keadaan biologis atau patologis.

Faktor Metabolisme 1. Keturunan dan genetik : Ras / etnis

Asetilasi Jepang Vs Eropa

Pengaruh pada : waktu paruh.

Contoh : Isoniazid

2. Perbedaan spesies atau varietas perbedaaan metabolisme manusia Vs Kelinci , Tikus, Kera

mengapa ini penting?

3. Perbedaan jenis kelamin

Pada manusia belum banyak data. ??

4. Umur Bayi dan balita : Ketersediaan enzim masih belum

sempurna rentan Dosis pada bayi dan balita dikurangi, atau bahkan

tidak boleh digunakan.

Contoh penting : Kloramfenikol. o Sindrom bayi kelabu (enzim glukonil transferase

o Penumpukan bilirubin

5. Interaksi obat Menghambat enzim metabolisme : Apa efeknya terhadap obat lain tsb?

Contoh :

Kloramfenikol Vs Sulfonamida

Fenilbutazon Vs S-Warfarin pendarahan hebat

Menginduksi enzim metabolisme : Contoh :

Fenobarbital Vs Warfarin

Fenobarbital Vs Kontrasepsi oral

Fenobarbital Vs parasetamol (kecepatan metabolisme dan toksisitas)

Dimana metabolisme terjadi?

Apakah first pass metabolisme ?

Apakah siklus enterohepatik?

Dimana metabolisme terjadi?

Organ utama : HATI

First pass effect

Organ utama : HATI

Siklus enterohepatik

Metabolisme

Phase I Enzymatic oxidation in the liver is one of the most

important processes in the disposition of

xenobiotics.

For most drugs, oxidative biotransformation is performed primarily by the mixedfunction oxidase

enzyme system in endoplasmic reticulum of the liver Cytochromes P450 (CYP 450) are a superfamily of heme-containing enzymes.

More than 20 different human CYP isoforms, over 50 percent drugs are metabolically cleared primarily

by CYPs.

Sitokrom p450

Phase I Reduction and hydrolysis reactions play subordinate

roles in xenobiotic metabolism compared to

oxidation reactions.

The net result of phase I reactions is the more polar, less lipid-soluble metabolites eliminated via the kidneys

Structure Metabolisme Relationship

The structures most prone to oxidation are N-methyl groups, aromatic rings, the terminal positions of

alkyl chains.

Nitro and carbonyl groups are prone to reduction by reductases.

Amides and esters are prone to hydrolysis by esterases.

Oksidasi

Oksidasi

Reduksi

Hidrolisis

Phase II Conjugation

These are conjugation reactions whereby a polar molecule is attached to a suitable polar 'handle'

which is either already present on the drug or has been placed there by a phase I reaction OH, COOH, NH2, and SH

Result : increased polarity, thus increasing its excretion rate in urine or bile even further.

Phase II Conjugation

Polar molecule attached : Glucuronide conjugation and sulfate conjugation are the major phase II

conjugation pathways and are enzymatically

mediated by uridine diphosphoglucuronosyl

transferase and sulfotransferase

Phenols, alcohols, and amines form O- or Af-glucuronides by reaction with UDPglucose.

Enzymatically mediated by uridine diphosphoglucuronosyl transferase

Glucuronides

Sulfates Enzymatically mediated by sulfotransferase

Some steroids can react with sulfates.

Glutathione Phenols, epoxides, and halides can react with the

tripeptide glutathione mercapturic acids .