173850863 virus human papilloma
TRANSCRIPT
pHuman papillomavirus dan Kelangsungan Hidup
pada Pasien dengan Kanker Orofaring
Abstrak
Latar Belakang
Kanker sel skuamosa orofaring merupakan kangker yang disebabkan oleh Human
papillomavirus (HPV) dan berhubungan dengan kelangsungan hidup yang diharapkan.
Tetapi, faktor prognostik independen yang signifikan terhadap status tumor HPV masih
belum diketahui.
Metoda Penelitian
Peneliti pada studi ini melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara status
tumor HPV dengan kelangsungan hidup pada pasien kanker sel skuamosa stadium III atau
IV. Pasien yang telah terdaftar adalah penderita kanker sel skuamosa pada kepala dan leher.
Selanjutnya, dilakukan diuji/trial secara acak dan dibandingakan antara model terapi
accelerated-fraction radiotherpy (mendapat tambahan dosis) dengan model terapi radioterapi
standar. Kedua model terapi tersebut dikombinasi dengan kemoterapi (Cisplatin). Uji/model
Proportional-hazard digunakan untuk membandingkan resiko kematian pada pasien dengan
kangker HPV-positif dengan HPV-negatif.
Hasil Penelitian
Nilai median pada periode pengamatan (follow-up) penelitian ini adalah 4,8 tahun.
Kelangsungan hidup yang menyeluruh (overall survival) dalam 3 tahun, bernilai similar
antara kelompok yang mendapat terapi radiasi tambahan dibandingkan dengan kelompok
yang mendapat terapi radiasi standar (70.3% vs. 64,3%; P=0,18, hazard ratio resiko kemaitan
dengan terapi radiasi tambahan adalah 0,90: CI 95%). Ketidak bermaknaan tersbut terjadi
pula pada kejadian toksisitas akut dan laten. Sejumlah 63, 8% (206 dari 323) pasien kangker
orofaring dengan HPV-positif tumor, mempunyai kelangsungan hidup dalam 3 tahun
(overall) yang lebih baik dibandingkan dengan pasien HPV-negatif tumor (82,4% vs. 57,1%;
P<0,001 dengan menggunakan log-rank test. Setelah disusun dan bandingkan berdasarkan
umur, ras, stadium tumor dan nodul, keterpaparan tembakau/merokok dan terapi, ternyata
terjadi pengurangan/reduksi dari resiko kematian (hazard ratio, 0,42; CI=95%). Resiko
kematian meningkat secara bermakna pada setiap penggunaan/riwayat merokok. Dengan
1
menggunakan analisis recursive-partitioning, peneliti mengklasifikasikan resiko kematian
pasien menjadi; resiko rendah, rediko sedang dan resiko tinggi berdasarkan 4 faktor dasar
(status HPV, jumlah merokok per tahun, stadium tumor dan nodul.
Kesimpulan
Status HPV tumor merupakan faktor yang kuat dan faktor prognostik independen
dalam meramalkan kelangsungan hidup pada pasien kangker orofaring.
2
Mayoritas pasien yang terdaftar dalam uji terpi kanker sel skuamosa pada kepala dan
leher, terdapat kanker pada orofaring. Virus Human papilloma merupakan salah penyebab
kanker orofaring tersebut.1 Penyebab utama kanker tersebut adalah Human papillomavirus
tipe-16 (HPV-16). Adanya ekpresi virus; onkoprotein E6 & E7 yang menekan peran p53
(tumor-supressor protein) dan pRb (protein retinoblastoma) merupakan faktor penting dalam
menentukan perilaku ganas tumor tersebut.2
Beberapa seri kasus retrospektif, menunjukkan jika prognosis kanker sel skuamosa
orofaring dengan HPV-positif lebih baik dibandingkan dengan HPV-negatif.3 Hal ini sesuai
dengan laporan analisis prospektif uji klinis yang telah kami lakukan.4 Mengingat sampel
yang masih sedikit/kecil, maka favorable prognostic factors (seperti tumor stadium awal atau
umur yang masih muda) belum dapat menjelaskan perbedaan kelangsungan hidup yang telah
diamati/observasi.
Kami hendak mengevaluasi efek dari status HPV (positif/negatif) terhadap
kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring yang terdaftar pada
uji klinis dengan data yang cukup banyak yang melibatkan faktor-faktor perancu/penganggu
(confounding factors), termasuk didalamnya faktor merokok. Analisis dilakukan dengan uji
klinis secara acak yang dilakukan melalui RTOG (Radiaton Therapy Oncology Group;
RTOG 0129 study). Pada RTOG, multi analisis uji klinis pada pasien dengan kangker sel
skuamosa yang terbatas/luas pada kepala dan leher dengan meggunakan accelerated-
fractionation radiotherapy5 yang dikombinasikan dengan kemoterapi (Cisplatin)
dibandingkan dengan penggunaan standard-fractionation radiotherapy secara tersendiri.6
RTOG 0129 study, menentukan pertanyaan penelitian; apakah terapi resimen accelerated-
fractionation radiotherapy ditambah kemoterapi (Cisplatin) lebih baik dibandingkan dengan
resimen standard-fractionation radiotherapy (ditambah Cisplatin). Kami melaporkan hasil
uji ini mengenai efek status HPV terhadap kelangsungan hidup pasien dengan kanker sel
skuamosa orofaring.
Metoda
RTOG 0129 study, telah teregistrasi pada National Cancer Institute dan didukung
oleh berbagai sentra (pengkaji) yang terkait. Semua pasien memberikan persetujuan secara
tertulis (inform consent).
Kriterianya adalah adanya tumor yang belum diobati, terkonformasi secara patologis
stadium III atau IV dengan kanker sel skuamosa pada rongga mulut, orofaring, hipofaring
atau laring tanpa metastasis (M0)7; Zubrod’s performance status score menjadi 0 atau 1
3
(asimptomatik/simptomatik, “masih dapat berjalan”)8; umur 18 tahun atau lebih; dan fungsi
sumsum tulang, hati dan ginjal baik. Keterpaparan terhadap rokok, ditentukan dengan
pendatatan melalui self-administrated questionaire.
Pasien dikelompokkan berdasarkan situs tumor (laring vs lainnya), stage nodul (N0
vs. N1, N2a atau M2b vs. N2c atau N3), Zubrod’s performance status score (0 vs.1) dan
dilakukan randomisasi untuk pasien yang mendapat accelerated-fractionation radotherapy +
Cisplatin dan standard-fractionation radiotherapy + Cisplatin. Accelerated-fractionation
radotherapy merupakan terapi dengan pemaparan radiasi dengan dosis 72 Gy dalam 42 fraksi
dalam 6 minggu yang ditambah denga tambahan (Booster) 2 kali dalam sehari selama 12
hari9 dan standard-fractionation radotherapy terdiri dari 70 Gy dalam 35 fraksi (2 Gy per
fraksi) selama periode 7 minggu. Cisplatin diberikan melalui intravena dengan dosis 100
mg/luas permukaan tubuh pada hari ke-1, hari ke-22 pada kelompok accelerated-
fractionation radotherapy dan pada hari ke-1, 22, dan 43 pada kelompok standard-
fractionation radotherapy.
Toksisitas akut dievaluasi tiap minggu selama periode terapi melalui Common
Terminology Criteria, versi 2.0
(http://ctep.info.nih.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcv20_4-30-
992.pdf). Untuk mengkaji status tumor dan toksisitas lambat (late toxicity) berdasarkan
kriteria RTOG,10 pemeriksaan fisik dan pemeriksaan akibat radiasi dilakukan setiap 3 bulan
pada 2 tahun pertama, setiap 6 bulan selama 3-5 tahun dan setiap tahun setelahnya.
Uji Laboratorium
Analisis status tumor ditentukan secara ketat pada pasien dengan kanker sel skuamosa
orofaring karena prevalensi yang rendah HPV diantara non-faringeal kanker sel
skuamosa.1Analisis terhadap sub kelompok ini bukan merupakan protokol studi. Fiksasi
dengan formalin, parafin dilakukan untuk mengevaluasi DNA HPV-16 dengan menggunakan
in situ hybridization-catalyzed signal-amplification method for biotinylated probes
(GenPoint, Dako).11 HPV-negatif tumor lebih lanjut dievaluasi untuk tipe 12 dan tipe
onkogenik tembahan (18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 dan 68) dengan menggunakan
biotinylated-probe cocktial (GenPoint HPV Probe Cocktail, Dako). Tumor HPV-positif
ditentukan dengan pewarnaan inti sel tumor melalui analisis lain.
Ekspresi tumor p16 dievaluasi melalui analisis immunohistokimia dengan visualisasi
antibodi monoklonal tikus (MTM Laboratories)-pewarnaan otomatis (Ventana XT, Ventana)
dan one-view secondary detection kit (Ventana). Ekpresi p16-positif ditentukan dengan
4
adanya warna inti dan sitoplasma yang kuat dan difus dengan pewarnaan, sebanyak 70%
atau lebih pada sel tumor.
Analisis Statistik
Dengan sampel sebanyak 720 pasien, Studi RTOG 0129 mempunyai kekuatan
statistik 80% dalam mendeteksi reduksi relatif terhadap 25% angka kematian dengan
kelompok accelerated-fractionation radotherapy dibandingakan dengan kelompok standar-
fractination radiotherapy, dengan asumsi mereduksi 2-years overall survival sebanyak 45%
pada kelompok standar-fractination radiotherapy,14,15dengan menggunakan uji satu sisi pada
tingkat kemaknaan 0,05.
Angka/rate dari overall survival dan progression-free survival diestimasi dengan
menggunakan metoda Kaplan-Meier dan perbandingan antara kedua kelompok menggunakan
Log-rank test. Cumulative incidence method dan Gray’s test digunakan untuk mengestimasi
dan membandingkan angka/rate dari kekambuhan lokal/regional, metastasis jauh, dan
second-primer tumor.
Cox proportional-hazard digunakan untuk menentukan hazard ratio. Cox regression
digunakan pada data status tumor HPV dan status merokok. Kemudian dilakukan
perbandingan estimasi proporsi antara status HPV-positif dan HPV-negatif. Untuk
menginvestigasi kemungkinan adanya bias pada estimasi data status HPV, kami mengulangi
analisisnya pada sub kelompok pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring pada RTOG
study cohort (asumsi: non-faringeal tumor sel skuamosa HPV-negatif) dengan menggunakan
nilai perhitungan-Marcov chain Monte Carlo algoritm (SAS/STAT sofware, with SAS
OnlineDoc 9.1.3; SAS Institute). Dibentuk 20 set data dan hasil analisis di-combined pada
Rubin’s formula.16Analisis recursive-practitioning dilakukan dengan menggunakan S-Tree
software (http://peace.med.yale.edu/pub/stree), untuk melihat faktor-faktor yang mempunyai
pengaruh paling besar terhadap overall survival dan untuk menentukan klasifikasi risiko
pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring menjadi: rendah, menengah dan risiko tinggi.17
5
Hasil Penelitian
Karakteristik Pasien
Sejak bulan Juli 2002 sampai Mei 2005, terdapat 743 pasien yang terdaftar pada
RTOG 0129 study dan dilakukan secara acak untuk menentukan kelompok pasien yang
mendapat accelerated-fractition radiotherapy atau standar-fractition radiotherapy. Analisis
‘dikecilkan” menjadi 721 pasien, bagi yang memenuhi kriteria protokol studi (360-
accelerated-fractition radiotherapy, 361- standar-fractition radiotherapy), sisanya 22 pasien;
tidak mendapat inform consent (persetujuan). (Lihat Tabel 1.)
Mayoritas pasien yang terdaftar (60,1%) mengalami kanker sel skumosa orofaring
dan status HPV dapat ditentukan pada 74,6%. Spesimen tumor tidak didapat/tersedia pada 94
pasien, dan tidak terdapat jaringan tumor pada 16 pasien. Perbedaan yang tidak signifikan
pada data karakteristik pasien, overall survival, atau progression-free survival antara pasien
stasus HPV-positif dan HPV-negatif, telah menjelaskan bias kebermaknaan (lihat: the
Supplementary Appendix, pada teks penuh artikel; NJEM.org). DNA dari HPV terdeteksi
sebanyak 63,8% (206 dari 323) tumor pasien dengan in situ hybridization dan 96,1% (198
dari 206) dari sampel yang positif HPV-16.
HPV-positif kanker orofaring paling banyak pada pasien yang tidak pernah merokok
dan pada jumlah konsumsi kumulatif rokok (pak/tahun) dibanding diantara pasien dengan
riwaya merokok berat, dan mempunyai asosiasi yang signifikan dengan favorable factors,
termasuk; umur yang masih muda, ras putih, performance yang lebih baik, tidak adanya
anemia dan ukuran tumor yang masih kecil (Tabel 1.).
Kelangsungan Hidup dan Toksisitas
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok accelerated-fractition
radiotherapy dibandingkan dengan kelompok standar-fractition radioterapy terhadap angka
kematian dalam 30 hari setelah dimulainya intervensi/terapi (3.3% dan 1.9%,; P=0.26) atau
terhadap angka/rate secara menyeluruh terhadap kejadian toksik akut tingkat 3 atau 4 (80.0%
dan 83.7%; P=0.21) dan kejadian tosik laten (25.7% dan 21.1%; P= 0.18). Pada cut off poit
data (Agustus, 2009), 418 pasien masih hidup. Setelah nilai tengah (median) pengamatan (4,8
tahun), tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam rentang 3 tahun terhadap overall
survival diantara kelompok accelerated-fractition radiotherapy (70.3%; 95% Confidence
Interval [CI], 65.6-75.1) dengan kelompok standar-fractition radiotherapy (64.3%; 95%
Confidence Interval [CI], 59.3-69.2; P=0.18). Tidak terdapat kemaknaan yang signifikan
6
dalam penurunan (10%) terhadap risiko kematian pada kelompok accelerated-fractition
radiotherapy dibandingkan dengan kelompok standar-fractition radioterapy (hazard ratio,
0.90; 95% CI, 0.72 – 1.13) dengan penurunan yang similar pada sub kelompok kanker HPV-
positif (11%, hazard ratio, -.89; 95% CI, 0.51 – 1.55) dan pada sub kelompok kanker HPV-
negatif (9%; hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.69 – 1.19). Kelompok accelerated-fractionation
radiotherapy dan kelompok standar-fractionation radioterapy tidak mempunyai perbedaan
yang signifikan terhadap progression-free survival atau terhadap pola kekambuhan (lihat:
supplementary Appendix).
Status HPV dan Kelangsungan Hidup
Untuk menganalisis hubungan antara status tumor HPV dengan kelangsungan hidup,
kami memuat semua data pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring, dari angak
kelangsungan hidup yang similar pada dua kelompok treatment/pengobatan. Pada analisis
Kaplan-Meier, pasien dengan kanker HPV-positif mempunyai overall survival yang lebih
baik daripada yang kanker HPV-negatif (P<0.001, by the log-rank test). Pada rentang 3 tahun
overall survival, 8.24% (95% CI, 77.2 – 87.6) pada sub kelompok HPV-positif dan 57.1%
(95% CI, 48.1 – 66.1) pada sub kelompok HPV-negatif (Gambar: 1A), dan 3 tahun
progression-free survival adalah 73.7% (95% CI, 67.7 – 79.8 ) dan 43.3% (95% CI, 34.4 –
52.4) (Gambar: 1B).
Pada analisis multivariat; umur, ras, status performance, stadium tumor, stadium
nodul, dan jumlah pak rokok per tahun menunjukkan nilai signifikansi determinan terhadap
overall survival dan progression-free survival (Tabel 2). Dengan membandingakan
unadjusted hazard ratio HPV-positif dengan HPV-negatif (hazard ratio kematian, 0.38; 95%
CI, 0.26 – 0.55; dan hazard ratio untuk kambuh atau meninggal, 0.40; 95% CI, 0.29 – 0.57)
(Gambar: 1A dan 1B) dihubungkan dengan adjusted hazard ratio (diperlihatkan di bawah),
kita mengestimasi bahwa faktor-faktor yang diperhitungkan ini mempunyai perbedan yang
relatif, sebanyak 9% dalam angka overall survival dan progression-free survival antara
pasien dengan HPV-positif dengan HPV-negatif kanker sel skuamosa orofaring. Setelah data
disusun, pasien dengan tumor HPV-positif mendapat reduksi/penurunan terhadap risiko
kematian (58%) setelah dibandingkan dengan pasien dHPV-negatif (hazard ratio, 0.42; 95%
CI, 0.27-0.00) dan 51% mereduksi resiko kekambuhan dan kematian (hazard ratio, 0.49;
95% CI, 0.33-0.74) (Tabel 2.). Setelah dikurangi dengan data yang terlewatkan (missingi),
hasil analisis adalah similar (Tabel 2.).
7
Tumor dievaluasi bukan hanya terhadap ekpresi HPV, tetapi dikenali pula biomarker
terhadap fungsi onkoprotein; cyclin-dependent-kinase inhibitor p16 yang menginduksi
inaktifnya pRb oleh onkoprotein HPV E718tetapi hal ini terdeteksi secara minimal pada tumor
HPV-negatif karena adanya genetic silencing.19Terdapatnya DNA HPV dan terdapatnya
ekpresi p16 pada tumor mempunyai nilai very good agreement (kappa = 0.80; 95% CI, 0.73-
0.87). Dengan menggunakan ekpresi p16 sebagai faktor stratifikasi, kami mendapatkan
perbedaan pada overall dan progression-free survival yang konsisten dengan status HPV.
Pada analisis yang unadjasted, 3 tahun rate terhadap overall survival adalah 83.6% (95% CI,
78.7-88.6) pada sub kelompok yang positif terhadap ekspresi p16 dan 51.3% (95% CI, 41.5-
61.0) pada sub kelompok yang negatif ekspresi p16 (hazard ratio kematian pada positif
ekspresi p16, 0.29; 95% CI, 0.20-0.43) (Gambar 1C); 3 tahun-rate dari progression-free
survival adalah 74.4% (95% CI, 68,5-80,2) dan 38.4% (95% CI, 28.9-47.9) (hazard ratio
terhadap kekambuhan atau kematian dengan positif ekpresi p16, 0.33; 95% CI, 0.24-0.46)
(Gambar 1D). Setelah memasukkan berbagai faktor, hubungan hazard ratio terhadap
kematian menjadi 0.33 (95% CI, 0.21-0.53) dan hubungan hazard ratio terhadap
kekambuhan atau kematian menjadi 0.42 (95% CI, 0.28-0.46).
Merokok juga mempunyai asosiasi yang independen dengan overall survival dan
progression-free survival pada sub kelompok pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring
(Tabel 2). Risiko kematian dan kekambuhan meningkat secara signifikan (1% untuk setiap
penambahan merokok-pak per tahun). Pengaruh/efek merokok adalah similar dengan pasien
kanker HPV-positif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.02) dan pada pasien kanker HPV-
negatif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.03).
Pada analisis terhadap model kegagalan terapi diantara pasien dengan kanker sel
skuamosa orofaring, 3 tahun-rate lokal-penyakit regional, tetapi tidak terhadap metastasi jauh
adalah bermakna rendah pada pasien HPV-positif dibanding pasien dengan HPV-negatif
(13.6% vs. 35.1%, P<0.001) (Tabel 3). Selanjutnya, insidensi kumulatif pada second primary
tumor adalah bermakna rendah pada pasien dengan tumor HPV-positif.
Analisis recursive-partitioning menunjukkan bahwa status HPV pad tumor
merupakan determinan mayor terhadap overall survival, yang diikuti dengan jumlah merokok
(≤10 vs. ≥10), stadium nodul (N0-N2 vs. N2b-N3), tumor HPV-positif, atau stadium tumor
(T2 atau T3 vs. T4), dan tumor HPV-negatif (Gambar 2A). Analisis ini mengklasifikasikan
pasien kanker sel skuamosa orofaring kedalam kategori yang terkait kematian, menjadi;
risiko rendah, dengan 3 tahun-rate terhadap overall suvival-93.0%; risiko menengah, dengan
3 tahun-rate terhadap overall suvival-70.8% (hazard ratio perbandingan pada risiko rendah,
8
3.54; 95% CI, 1.91-6.57); dan risiko tinggi 3 tahun-rate terhadap overall suvival 46.2%
(hazard ratio untuk perbandingan dengan resiko rendah, 7.16; 95% CI, 3.97-12.93) (Gambar
2B). Pasien dengan status tumor HPV-positif, dimasukkan sebagai resiko rendah, dengan
pengecualian pada perokok dengan stadium nodul tinggi (seperti: N2b-N3), yang dimasukkan
sebagi resiko menengah; pasien dengan tumor HPV-negatif dimasukkan sebagai resiko
tinggi, dengan pengecualian pada non-perokok dengan tumor stadium T2 atau T3
(dimasukkan sebagai resiko menengah).
Diskusi
Studi ini membuktikan fakta kuat bahwa status HPV tumor merupakan faktor prognostik
independen terhadap overall survival dan progression-free survival diantara pasien dengan
kanker sel skuamosa orofaring. Dimana hal ini konsisten dengan hipotesis: terdapat
perbedaan antara HPV-positif dengan HPV-negatif berdasarkan kausa, 20faktor resiko, dan
survival outcomes. Berdasarkan data dasar kami, kami yakin bahwa uji klinik pada waktu
yang akan datang, semestinya dirancang terapi yang sesuai dengan status HPV. Sebagai
tambahan, perlu adanya reanalisis untuk menentukan apakah yang membuat adanya
ketidaksesuaian hasil terapi/pengaruh antara kedua kelompok serta implikasi dan dari terapi
yang diberikan.
Analisis kami terhadap hubungan status HPV dengan kelangsungan hidup dilakukan
dengan uji klinis terhadap kanker sel skuamosa pada kepala dan leher, tidak menunukkan
perbedaan yang bermakna pada overall survival dengan menggunakan resimen accelerated-
fractionation dan resimen standard-fractionation yang dikombinasikan dengan pemberian
Cisplatin dosis tinggi. Bagaimanapun, resimen lain (yang baru) harus diinvestigasi dan dibuat
perbandingan.
Kami telah mengamati kecocokan yang kuat antara status HPV tumor, yang
ditentukan dengan in situ hybridization dengan ekspresi dari p16 sebagai biomarker dari
fungsi onkoprotein HPV E7. Keterbatasan metoda kami adalah tidak diketahuinyha
sensitifitas dari probe cokktail untuk non-HPV tipe 16, yang dapat mengestimasi 5-10%
HpV-positif kanker sel skuamosa orofaring.23Jadi, kesalahan dalam mengklasifikasi HPV-
positif sebagai HPV-negatif mungkin menjelaskan ringannya reduksi pada resiko kematian
ketika analsis didasarkan pada status yang berkenaan dengan ekspresi p16 daripada andanya
HPV. Kekuatan uji dari ekspresi p16 adalah tidak spesifik untuk tipe HVP, berbeda dengan
9
uji in situ hybridization. Oleh karenanya, status ekspresi p16 merupakan pengganti yang baik
untuk status HPV tumor.
Prognosis “superior” terhadap HPV-positif kanker sel skumosa orofaring setelah
dibandingkan dengan HPV-negatif, tampaknya mempunyai dasar/penyokong yang bersifat
multifaktorial. Faktor favorable prognostik mempunyai asosiasi dengan sub kelompok HPV-
positif, kurang-lebih 10% terdapat perbedaan terhadap dampak/outcomes tumor. Angka
kelangsungan hidup yang tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dikarenakan adanya
“kontrol” terhadap tumor lokal/regional, merefleksikan sensitivitas instrinsik terhadap radiasi
atau pengaruh radiasi dan cisplatin secara bersama-sama. Meskipun angka respon terhadap
induksi kemoterapi tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dibanding dengan HPV-
negatif, 4 pemberian cisplatin secara tersendiri tidak menunjukkan efek yang bermakna dalam
mengurangi kejadian metastasis.
Terdapat indikasi yang jelas jika status HPV dan riwayat merokok merupakan faktor
prognostik mayor pada pasien dengan kanker sel skumosa orofaring yang mungkin
disebabkan oleh profil molekuler pada tumor atau sebagai respon terhadap terapi. Meskipun
kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif berbeda secara genetik dari HPV-negatif
berdasarkan pola heterozogositas, kelainan kromosomal, profil ekspresi gen, dan
berhubungan secara terbalik dengan biomarker dengan prognosis yang buruk pada kanker sel
skuamosa kepala dan leher, tidak terdapat penjelasan spesifik tentang mekanisme tingginya
angka respon pengobatan terhadap terapi radiasi dan kemoterapi pada kanker sel skuamosa
HPV-positif. Data epidemiologi menunjukkan jika merokok bukan merupakan ko-faktor yang
kuat terhadap terjadinya kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif.1 Meskipun demikian,
data kami membuktikan jika perilaku biologis dari tumor HPV-positif boleh jadi terkait
dengan penggunaan tembakau (merokok). Kekacauan genetik menginduksi hubungan
karsinogenik-tembakau dan membuat tumor HPV-positif kurang berespon terhadap terapi.
Rangkaian/hubungan yang terkait kekacauan genetik, misalnya tampak dengan meningkatnya
jumlah konsumsi rokok per tahun (Tabel 2). Titik potong konsumsi rokok 10 pak per tahun,
dijadikan perdiktor terbaik terhadap kelangsungan hidup pada analisis recursive-partitioning.
Kelangsungan hidup yang lebih lama pada pasien kanker sel skuamosa orofaring
dengan HPV-positif terkait dosis/administrasi terapi belum jelas. Data yang telah
dipublikasikan, bahwa status HPV merupakan determinan yang konsisten terhadap
kelangsungan hidup. Sementara strategi pengobatan (bedah, terapi radiasi, kemoterapi,
induksi kemoterapi dan radiasi) mempunyai angka 5 tahun survival pada tumor HPV-positif
dengan persentase kurang-lebih 75-80% dan 45-50% pada tumor HPV-negatif.
10
Mengingat tidak terdapatnya bukti langsung pada uji klinis sebagai acuan keputusan
pengobatan padapasien secara individual berdasarkan status HPV tumor, penelitian ini telah
memberikan arah terhadap penelitian selanjutnya. Penggabungan dari status HPV tumor,
riwayat konsumsi rokok, dan stadium kanker dapat digunakan sebagai klasifikasi (rendah,
sedang, tinggi) resiko terhadap kematian. Pasien dengan resiko tinggi mempunyai prognosis
yang buruk secara ekstrim, sehingga perlu dilakukan uji klinis dan investigasi yang intensif.
Seharusnya model resiko penelitian ini divalidasi dengan model penelitian cohort lain. Dalam
hal ini penting untuk menggabungkan faktor determinan status HPV tumor dan keterpaparan
rokok pada klasifikasi resiko, serta pilihan terapi pada pasien kanker sel skuamosa orofaring.
11
Performance statusFrom Wikipedia, the free encyclopediaJump to: navigation, search
In medicine (oncology and other fields), performance status is an attempt to quantify cancer patients' general well-being. This measure is used to determine whether they can receive chemotherapy, whether dose adjustment is necessary, and as a measure for the required intensity of palliative care. It is also used in oncological randomized controlled trials as a measure of quality of life.
Contents
[hide]
1 Scoring systems 2 Karnofsky scoring 3 ECOG/WHO/Zubrod score 4 Lansky score 5 Comparison 6 References 7 External links
[edit] Scoring systems
There are various scoring systems. The most generally used are the Karnofsky score and the Zubrod score, the latter being used in publications by the WHO. For children, the Lansky score is used.
Parallel scoring systems include the Global Assessment of Functioning (GAF) score, which has been incorporated as the fifth axis of the Diagnostic and Statistical Manual (DSM) of psychiatry.
[edit] Karnofsky scoring
The Karnofsky score runs from 100 to 0, where 100 is "perfect" health and 0 is death. Although the score has been described with intervals of 10, a practitioner may choose decimals if he or she feels a patient's situation holds somewhere between two marks. It is named after Dr David A. Karnofsky, who described the scale with Dr Joseph H. Burchenal in 1949.[1]
100% – normal, no complaints, no signs of disease 90% – capable of normal activity, few symptoms or signs of disease 80% – normal activity with some difficulty, some symptoms or signs 70% – caring for self, not capable of normal activity or work 60% – requiring some help, can take care of most personal requirements
15
50% – requires help often, requires frequent medical care 40% – disabled, requires special care and help 30% – severely disabled, hospital admission indicated but no risk of death 20% – very ill, urgently requiring admission, requires supportive measures or
treatment 10% – moribund, rapidly progressive fatal disease processes 0% – death.
[edit] ECOG/WHO/Zubrod score
The ECOG score (published by Oken et al. in 1982), also called the WHO or Zubrod score (after C. Gordon Zubrod), runs from 0 to 5, with 0 denoting perfect health and 5 death:[2]
0 – Asymptomatic (Fully active, able to carry on all predisease activities without restriction)
1 – Symptomatic but completely ambulatory (Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature. For example, light housework, office work)
2 – Symptomatic, <50% in bed during the day (Ambulatory and capable of all self care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours)
3 – Symptomatic, >50% in bed, but not bedbound (Capable of only limited self-care, confined to bed or chair 50% or more of waking hours)
4 – Bedbound (Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair)
5 – Death
[edit] Lansky score
Children, who might have more trouble expressing their experienced quality of life, require a somewhat more observational scoring system suggested and validated by Lansky et al. in 1987:[3]
100 – fully active, normal 90 – minor restrictions in strenuous physical activity 80 – active, but tired more quickly 70 – greater restriction of play and less time spent in play activity 60 – up and around, but active play minimal; keeps busy by being involved in quieter
activities 50 – lying around much of the day, but gets dressed; no active playing participates in
all quiet play and activities 40 – mainly in bed; participates in quiet activities 30 – bedbound; needing assistance even for quiet play 20 – sleeping often; play entirely limited to very passive activities 10 – doesn't play; does not get out of bed 0 – unresponsive
[edit] Comparison
16
A comparison between the Zubrod and Karnofsky scales has been validated in a large sample of patients:[4]
Zubrod 0 equals Karnofsky 100; 90–100 Zubrod 1 equals Karnofsky 80–90; 70–80 Zubrod 2 equals Karnofsky 60–70; 50–60 Zubrod 3 equals Karnofsky 40–50; 30–40 Zubrod 4 equals Karnofsky 20–30;10–20
[edit] References
1. ̂ Karnofsky DA, Burchenal JH. (1949). "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer." In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press. Page 196.
2. ̂ Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. (1982). "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group". Am. J. Clin. Oncol. 5 (6): 649–55. doi:10.1097/00000421-198212000-00014. PMID 7165009.
3. ̂ Lansky SB, List MA, Lansky LL, Ritter-Sterr C, Miller DR (1987). "The measurement of performance in childhood cancer patients". Cancer 60 (7): 1651–6. doi:10.1002/1097-0142(19871001)60:7<1651::AID-CNCR2820600738>3.0.CO;2-J. PMID 3621134.
4. ̂ Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer. 1996 Jun;32A(7):1135-41.
17