Stability StudyStability Study

8/18/2014 1

P d h lPendahuluan

2

Stabilitas dan RegistrasiStabilitas dan RegistrasiD Q S E d AData Q, S, E  dan A• Data Quality :Data Quality : 

Informasi produkProses pembuatan menciptakan mutuProses pembuatan  menciptakan mutuPemeriksaan  membuktikan mutu danKestabilan Produk pembuktian mutuKestabilan Produk  pembuktian mutu dalam jangka panjang

Drug Substance  dan Drug Productg g

Validasi Proses, Metoda Analisis, Uji Stabilitas

8/18/2014 3

TUJUANTUJUAN

li i b i b h d k b• Meneliti bagaimana mutu bahan atau  produk obat berubah dengan waktu oleh pengaruh faktor lingkungan: suhu, kelembaban dan cahayasuhu, kelembaban dan cahaya

• Menentukan masa uji ulang bahan obat atau masa edarMenentukan masa uji ulang bahan obat atau masa edar produk obat, yakni lama penyimpanan di mana obat tersebut masih memenuhi spesifikasi 

• Memberikan rekomendasi untuk kondisi pemrosesan, k t d ipengangkutan dan penyimpanan

8/18/2014 4

STABILITAS dan MUTUSTABILITAS dan MUTU

• Stabilitas merupakan faktor esensial mutu, keamanan dan khasiat produk obatdan khasiat produk obat

D j di b h• Dapat terjadi perubahan:‐ fisik (disolusi dsb)‐ kimia (hasil urai dsb)‐mikrobiologi (misalnya bagiproduk steril)   

8/18/2014 5

Pengujian StabilitasPengujian Stabilitas

• Merupakan suatu rangkaian pengujian untuk memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni p , y– kemampuannya untuk  mempertahankan spesifikasi apabilaspesifikasi, apabila 

– dikemas dalam kemasan tertentu serta di i d l k di i l k– disimpan dalam kondisi tertentu selama waktuyang telah ditetapkan

8/18/2014 6

RancanganRancanganUji stabilitas 

• Harus berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku danHarus berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku dan sifat‐sifat bahan baku obat serta bentuk sediaan

• Rancangan Produk – bentuk sediaan – formulasi, – proses 

i d h d– sistem wadah dan tutup yang diusulkan untuk keperluan pemasaran

8/18/2014 7

Sistemd h d ( )Wadah dan Tutup (1)

• Uji Stabilitas dilakukan terhadap bentuk sediaan yang dikemas dalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perludalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perlu termasuk kemasan sekunder serta label wadah)

• Setiap pengujian produk di luar wadah dapat merupakan bagian dari Uji Stress bentuk sediaan atau dapat dianggap informasi penunjang, misalnya untuk menetapkan waktu simpan produk sebelum dikemas dalam kemasan primernya

8/18/2014 8

SistemWadah dan Tutup (2)

• Kemasan primer Bagian kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan baku atau g y g g g gproduk obat dan termasuk label apabila sesuai

• Kemasan sekunderKemasan sekunderBagian kemasan yang tidak bersentuhan langsung dengan produk, misalnya karton

• Kemasan pemasaranKombinasi kemasan primer dan kemasan sekunder dan lainnya seperti p y pleaflet dsb

8/18/2014 9

P ilih b t (1)Pemilihan bets (1)

• Untuk bentuk sediaan yang konvensional : 2 bets– misalnya larutan – serta diketahui bahwa bahan bakunya stabil, data stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot “primary scale” skala produksi ataudata stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot ,  primary scale ,  skala produksi atau kombinasinya cukup memadai

• Untuk bentuk sediaan yang kritis : 3 bets– misalnya sediaan lepas lambat atau – diketahui bahwa bahan baku obatnya tidak stabil, diperlukan data stabilitas untuk 3 bets primer:  2 bets skala pilot, bets ketiga dapat  lebih kecil (atau lebih besar)lebih kecil (atau lebih besar).

• Proses manufaktur yang digunakan untuk bets primer harus merupakan– simulasi proses manufaktur bets produksip p– memenuhi persyaratan spesifikasi yang sama – menghasilkan produk dengan kualitas yang sama dengan produk yang akan dipasarkan

8/18/2014 10

B t Sk l Pil tBets Skala Pilot

• Bets produk obat yang dibuat menggunakan prosedur yang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasiyang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasi prosedur yang dipakai untuk produksi bets skala produksi penuh.p p

• Untuk sediaan oral padat, pada umumnya – bets skala pilot sedikitnya 1/10 skala produksi atau 100 000 

tablet atau kapsul, tergantung mana yang lebih besar kecuali kalau ada justifikasi– tergantung mana yang lebih besar, kecuali kalau ada justifikasi lain.

8/18/2014 11

iBets Primer• Bets produk obat yang digunakan dalam suatu studi 

stabilitas yang datanya diserahkan pada waktustabilitas, yang datanya diserahkan pada waktu registrasi dengan maksud untuk menetapkan masa edar. 

• Dua di antara ketiga bets tersebut sedikitnya harus b t k l il t b t k ti d t b k l bih k ilbets skala pilot, bets ketiga dapat berukuran lebih kecil  Jika bersifat mewakili dalam hal tahap manufaktur yang kritiskritis. 

• Bets primer mungkin merupakan bets produksi• Bets primer mungkin merupakan bets produksi8/18/2014 12

Kondisi Penyimpanan (1)Kondisi Penyimpanan (1)

Zone Iklim‐WHO Berdasarkan kondisi iklim tahunannyaD i di l k k d lDunia digolongkan ke dalam empat zone:

Zone I : sedangZone I : sedangZone II : subtropik, kemungkinan kelembaban tinggiZone III : panas dan keringZone III : panas dan keringZone IV (A dan B) : panas dan lembab

8/18/2014 13

Kondisi Penyimpanan (2)Kondisi Penyimpanan (2)

• Menguji:‐ stabilitas terhadap panas (thermal)‐kepekaan terhadap air (jika perlu)‐kemungkinan pelarut menguap (jika perlu)

• Kondisi penyimpanan dan lama penelitian mencakup:‐penyimpanan‐pengangkutan

k k i i d‐penggunaan, termasuk rekonstitusi danpengenceran sesuai label 

8/18/2014 14

Kondisi Penyimpanan (3)Kondisi Penyimpanan (3)

• Pengujian jangka panjang: 30oC + 2oC dan RH 75% + 5%  selama 12 bulan

• Pengujian dipercepat:40oC + 2oC and RH 75% + 5% selama 6 bulan40 C + 2 C and RH 75% + 5% selama 6  bulan

• Uji jangka panjang dilanjutkan sampai waktu daluarsa

• Data uji dipercepat dapat digunakan untuk evaluasi efek suhu tinggi melampaui kondisi yang tercantum gg p y gpada label selama waktu yang singkat (misalnya pada saat pengangkutan)

8/18/2014 15

Summary of Current ICH ASEAN WHOSummary of Current ICH, ASEAN, WHO

Temperature / Humidity

Stability Study

Temperature / HumidityASEAN

ICH WHOGeneric,NCE Generic, MaV/MiV*)

Real Time (Long Term)Zone I & II ‐ ‐ 25°C ± 2°C 25°C ± 2%Zone III ‐ ‐ 60% + 5% 60% + 5% 

Accelerated 40°C ± 2°C75% ± 5%

40°C ± 2°C75 % ± 5%

40°C ± 2°C75% ± 5%

40°C + 2°C75% 5%75% ± 5% 75 % ± 5% 75% ± 5% 75% + 5% 

Real Time (Long Term)Z IV /b **)

30°C ± 2°C 30°C ± 2°C75% ± 5%

30°C ± 2°C 30°C ± 2°C65/75% ± 5%Zone IVa/b **) 75% ± 5% 75% ± 5% 65% ± 5% 65/75% ± 5%

Alternative‐

40°C – 50°C75% Rh ‐ ‐

* MaV : Major Variation; MiV : Minor Variation; NCE : New Chemical Entity **) WHO 8/18/2014 16

Kondisi Penyimpanan lain:Kondisi Penyimpanan lain:

• Produk Obat yang peka terhadap panas harus disimpan pada suhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Ujisuhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Uji Jangka Panjang

• Produk yang mengandung:* zat aktif kurang stabil zat aktif kurang stabil* formulasi yang tak dapat diuji pada suhu lebih tinggi(misalnya suppositoria) 

memerlukan uji jangka panjang yang lebih ekstensif

8/18/2014 17

P d k Ob t NCEProduk  Obat NCE

JenisPengujian

Kondisi Penyimpanan

Durasi(Bulan)

Jumlah betsPengujian Penyimpanan (Bulan)

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 12 Min. 3 75% ± 5% RH

i 6 i 3Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH

6 Min. 3

8/18/2014 18

P d k Ob t CProduk  Obat Copy

JenisPengujian

Kondisi Penyimpanan

Durasi(Bulan)

Jumlahbets*)Pengujian Penyimpanan (Bulan) )

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 275% ± 5% RH

i 6 i 2Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH

6 Min. 2

*) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances

8/18/2014 19

M j Mi V i tiMajor – Minor Variations

JenisPengujian

Kondisi Penyimpanan

Durasi(Bulan)

Jumlahbets*)Pengujian Penyimpanan (Bulan) )

MaV MiVJangka Panjang 30oC ± 2oC Min 6 Min 3 Min 2Jangka Panjang 30oC ± 2oC

75% ± 5% RHMin. 6 Min. 3 Min. 2

Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH

6 3 Min. 275% ± 5% RH

*) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances and

8/18/2014 20

) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances and 6 M for MiV critical dosage form or unstable drug substances

Produk  Obat Disimpan di Lemari Es

JenisPengujian

Kondisi Penyimpanan

Durasi(bulan)

JumlahbetsPengujian Penyimpanan (bulan) bets

J k 5oC ± 3oC Mi 12 Mi 2Jangka Panjang

5oC ± 3oC Min. 12 Min. 2

Dipercepat 25oC ± 2oC 6 Min. 260% ± 5% RH

8/18/2014 21

Produk Obat untukdisimpan dalam freezer:

Uji Stabilitas Kondisi Waktu Minimum

Uji Jangka Panjang ‐200C + 50C 6 ‐ 12 bulan

• Masa edar harus berdasar data yang diperoleh dari UjiStabilitas Jangka PanjangStabilitas Jangka Panjang

• Untuk mengetahui efek jangka pendek di luar kondisipenyimpanan sesuai label hendaknya dilakukan pengujianpenyimpanan sesuai label hendaknya dilakukan pengujianterhadap 1 bets pada suhu lebih tinggi (misalnya 50 + 30C atau 250C + 20C) untuk periode waktu yang sesuaiatau 25 C  + 2 C) untuk periode waktu yang sesuai

8/18/2014 22

P d k TMHSProduk  TMHS

JenisPengujian

Kondisi Penyimpanan

Durasi(Bulan)

Jumlah betsPengujian Penyimpanan (Bulan)

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 2 75% ± 5% RH

i 6 i 2Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH

6 Min. 2

8/18/2014 23

Uji Jangka Panjang Pada Suhu Yang Lebih RendahRendah

M d l di t j i tid k• Masa edar awal yang disetujui tidakmelebihi 2/3 masa edar yang dikalkulasipada suhu tersebutpada suhu tersebut

• Jika ada data yang menunjang masa daluwarsa• Jika ada data yang menunjang masa daluwarsayang diusulkan, maka hal tersebut dapatdipertimbangkan

8/18/2014 24

P d A li ikProsedur Analitik• Harus tervalidasi atau terverifikasi dengan lengkap

• Stability indicating method, harus memberikanStability indicating method, harus memberikan petunjuk stabilitas, artinya mampu membedakan molekul yang masih utuh dari hasil uraiannya

• Sensitif untuk dapat mendeteksi kadar hasil urai yang rendahrendah

8/18/2014 25

S ifik i ( t ji)Spesifikasi (parameter uji)

• Hendaknya dilakukan evaluasi terhadap penetapan kadar dan hasil penguraian untukpenetapan kadar dan hasil penguraian untuk setiap bentuk sediaan 

• Daftar parameter untuk tiap bentuk sediaan p pberikut dapat dijadikan pedoman tipe pengujian yang tercakup dalam suatu studi p g j y g pstabilitas

8/18/2014 26

Parameter Uji Sediaan Padat (1)Parameter Uji Sediaan Padat (1)

Parameter/Spesifikasi Tablet Tablet salut

Kapsul keras

Kapsul lunak

Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √

Hasil penguraian √ √ √ √

Disolusi √ √ √ √

√ √ √ √Kadar air √ √ √ √

Friabilitas √ √ √ √

C ik b √ √Cemaran mikroba ‐ ‐ √ √

8/18/2014 27

Parameter Uji Sediaan Padat (2)Parameter Uji Sediaan Padat (2)

b k l b k k

Parameter/Spesifikasi

Serbuk Oral Serbuk InjeksiSebelum rekonstitusi

Sesudah rekonstitusi

Sebelum rekonstitusi

Sesudahrekonstitusi

Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna √ √ √ √

Lama rekonstitusi √ ‐ √ ‐

Kadar bahan aktif ‐ √ ‐ √

pH ‐ √ ‐ √

Kadar air ‐ √ √ √

Hasil penguraian ‐ √ ‐ √

Viskositas ‐ √ ‐ ‐

Kadar bahan pengawet ‐ √ ‐ √

Ukuran partikel tersuspensi ‐ √ ‐ ‐

Benda partikulat ‐ ‐ ‐ √

Cemaran mikroba / Sterilitas ‐ √ ‐ √

Pyrogenitas ‐ ‐ ‐ √8/18/2014 28

Parameter Uji Sediaan Cair 

Parameter/Spesifikasi Larutan Injeksi

EmulsiInjeksi

Infus Sirup/Drops

Emulsi Suspensi Tetes Telinga

Tetes Hidung

Tetes MataInjeksi Injeksi Drops Telinga Hidung Mata

Pemerian √ √ √ √ √ √ √ √ √

Bau ‐ ‐ ‐ √ √ √ √ √ √

Warna Kejernihan *) √ √ √ √ √ √ √Warna – Kejernihan *) √ √ √ √ ‐ ‐ √ √ √

Redispersibilitas ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √ √ √

pH √ √ √ √ √ √ √ √ √pH √ √ √ √ √ √ √ √ √

Pemisahan fase ‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐

Sifat rheologi ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐

Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √ √ √Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √ √ √

Viskositas ‐ √ ‐ √ √ √ ‐ ‐ ‐

Volume √ √ √ √ √ √ √ √ √

Kadar bahan penga et √ √ √ √ √ √ √ √ √Kadar bahan pengawet √ √ √ √ √ √ √ √ √

Ukuran rata‐rata dan distribusi partikel/globul

‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐

Benda partikulat √ √ √ ‐ ‐ ‐ √ √ √

Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √ √ √

Pyrogenitas √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐8/18/2014 29

Parameter Uji Sediaan Semi Padat dan Inhalasi‐Aerosol (1)

i / / i h l i l bParameter/Spesifikasi Krim/Salep

Pasta/Gel

Lotio Semprot hidung

Inhalasi DT

Aerosolnasal

Kasa Obat steril

Pemerian √ √ √ √ √ √ √

Bau ‐ √ √ √ √ √ √

Rasa ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Warna ‐ kejernihan √ √ √ √ √ √ √j

Redispersibilitas ‐ resuspendabilitas ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐ ‐

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √pH √ √ √ √ √ √ ‐

Kadar air ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Homogenitas √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐

Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √

Viskositas ‐ konsistensi √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐

Shot weight ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐Shot weight √ √

Kadar bahan pengawet‐antioksidan √ √ √ √ √ √ √8/18/2014 30

Parameter Uji Sediaan Semi Padat dan Inhalasi‐Aerosol (2)

/ f k K i / P t / L ti S t I h l i A l K Ob tParameter/Spesifikasi Krim/Salep

Pasta/Gel

Lotio Semprot hidung

Inhalasi DT

Aerosolnasal

Kasa Obat steril

Ukuran rata‐rata dan distribusi partikel/globul/tetesan

√ ∗) √∗) √ √ √ √ ‐partikel/globul/tetesan

Evaluasi mikroskopik ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Benda partikulat ‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐

Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √

Keseragaman kandungan tiap unit semprotan/per dosis

‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐

Bahan tersektraksi dari komponen plastik dan elastomer

‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Kadar co solvent (bila dapat √ √Kadar co‐solvent (bila dapat diterapkan)

‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Laju kebocoran ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐

Kehilangan bobot (bila sesuai) √ √ √Kehilangan bobot (bila sesuai) √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐

8/18/2014 31

Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(1)

Parameter/ Oral d

Tablet/ Pill/ Kapsulk

Kapsull kSpesifikasi Powder Tablet 

salutPellet ‐salut

keras lunak

√ √ √ √ √Pemerian √ √ √ √ √

Bau √ √ √ √ √

Warna √ √ √ √ √Warna

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √

Granule/Particle size − − − − −

Kadar air √ √ √ √ −

Desintregrasi/Dissolusi − √ √ √ √

√Friabilitas − √ − − −

Kekerasan − √ − − −

Cemaran mikroba √ √ √ √ √Cemaran mikroba

8/18/2014 32

Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(2)

Parameter/ Granules Plaster Herbal  Pastilles/Spesifikasi Tea bagPemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna √ √ √ √

√ √ √ √Kadar bahan aktif √ √ √ √

Granule/Particle size √ − − −

Kadar air √ − √ √Kadar air √ √ √

Desintregrasi/Dissolusi − − − −

Friabilitas/Kekerasan − − − −

Adhesivieness − √ − −

Cemaran mikroba √ √ √ √

8/18/2014 33

Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat TMHS 

Parameter/Spesifi Sirup/ Emulsi Suspensi Semipadat/ pkasi larutan (Ointment/Cream/Gel

/Lotion/PastePemerian √ √ √ √Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐ √

Volume/berat √ √ √ √Volume/berat √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √

pH √ √ √ √

√ √ √ √Viskositas √ √ √ √

Ukuran rata‐rata dan distribusipartikel/globul

− − √ −

R di ibilit /R d bil √Redispersibilitas/Resuspendabilitas

− − √ −

Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √

8/18/2014 34

Parameter Uji Sediaan Padat HS

Parameter/ Oral  Tablet/ Pill/ Kapsul Kapsul GranulesSpesifikasi Powder Tablet 

salutPellet ‐salut

keras lunak

Pemerian √ √ √ √ √ √Pemerian √ √ √ √ √ √

Bau √ √ √ √ √ √

Warna √ √ √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √

Granule/Particle size − − − − − √

√ √ √ √ √Kadar air √ √ √ √ − √

Desintregrasi/Dissolusi

− √ √ √ √ −

Friabilitas − √ − − − −

Kekerasan − √ − − − −

Cemaran mikroba √ √ √ √ √ √

8/18/2014 35

Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat HS 

Parameter/Spesifikasi Sirup/ Emulsi Suspensi/ plarutan

Pemerian √ √ √

√ √ √Bau √ √ √

Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐

Volume/berat √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √

pH √ √ √

Viskositas √ √ √Viskositas √ √ √

Ukuran rata‐rata dan distribusipartikel/globul

− − √

√Redispersibilitas/Resuspendabilitas − − √

Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √

8/18/2014 36

Frekuensi Pengujian:g j

• Uji jangka panjang: setiap 3 bulan selama t h t ti 6 b l l t htahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua dan selanjutnya setahun sekali 

j d di lksepanjang masa edar yang diusulkan

• Uji dipercepat: minimal 3 titik waktu, termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnyatermasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya 0, 3 dan 6 bulan) untuk suatu penelitian yang lamanya 6 bulanlamanya 6 bulan

8/18/2014 37

Frekuensi PengujianFrekuensi Pengujian

Uji Stabilitas Produk Frekuensi Pengujiang j

Uji Jangka Panjang NCE, Generik,M V

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan, setiap tahun 

MaV sampai daluarsa

Uji Dipercepat NCEUji Dipercepat NCE, Generik,MaV

0, 3 and 6 bulan

Uji Dipercepat Alternatif Generik dan MaV

0, 1 dan  3 bulan

8/18/2014 38

P b h i ifik (1)Perubahan signifikan: (1)• perubahan kadar 5% dari nilai awal atau tidak memenuhi syarat potensi 

biologi

• setiap degradasi produk melebihi persyaratan• setiap degradasi produk melebihi persyaratan

• tidak memenuhi persyaratan pemerian, atribut fisik dan uji fungsi, misalnyay– warna, – pemisahan fase, 

resuspendabilitas– resuspendabilitas, – caking, kekerasan, – dosis tiap semprotan

• beberapa perubahan atribut fisik dapat terjadi pada kondisi dipercepat (misalnya suppositoria menjadi lembek, krim mencair)

8/18/2014 39

P b h i ifik (2)Perubahan signifikan: (2)

• Jika terjadi dalam 3‐6 bulan pada Uji Dipercepat, masa edar harus berdasarkan data Uji Jangka Panjang j g j g

• Jika terjadi dalam 3 bulan pertama pada Uji Dipercepat, perlu j p p j p p , pdiperhatikan efek jangka pendek kondisi yang tak sesuai label Misalnya waktu mengangkut atau menangani produk. Kalau perlu, uji 1 bets lagi selama < 3 bulan, tapi dengan frekuensi uji bertambah

• Tak perlu pengujian sampai 6 bulan, bila perubahan signifikan terjadi dalam 3 bulan pertama

8/18/2014 40

Penentuan Masa EdarPenentuan Masa Edar

• Menentukan waktu pada saat batas konfidensi 95 persen untuk rata‐rata kurva regresi berpotongan dengan kriteria penerimaan yang p g g p y gdiusulkan

• Untuk atribut yang nilainya berkurang dengan k b b h k fid i 95 % i iwaktu batas bawah konfidensi 95 % satu sisi 

dibandingkan dengan kriteria penerimaang g p8/18/2014 41

Pasca PemasaranPasca Pemasaran/• Perubahan formulasi/proses produk yang beredar:  

tergantung perubahannya signifikan atau tidak

• Bets produksi : pengujian stabilitas satu bets per tahun untuk tiap bentuk sediaan produk

• Bets pengecualian (penyimpangan terhadap standar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulanstandar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulan

8/18/2014 42

FOLLOW‐UP STABILITY

• Dilakukan bila ada :– Reprocess– DeviasiDeviasi

• Accelerated selama 3 bulan untuk release d k 0 1 3 b lproduk, 0, 1, 3 bulan

• Real time/long term sesuai pedoman/ g p

8/18/2014 43

ON‐GOING STABILITY

• Post marketing : 1 batch per kekuatan, per kemasan per htahun

• Kemasan sesuai yang dipasarkan• Temasuk produk ruahan 

– Masa penyimpanan sebelum kemas (mencari data, tidak perlu per t h )tahun)

– Didistribusikan dalam bentuk ruahan

• Lakukan long term sesuai pedoman• Lakukan long‐term sesuai pedoman

8/18/2014 44

IN USE STABILITYIN‐USE STABILITY

• Produk multidose, setelah dibuka, rekonstitusi atau dilarutkan• Contoh ; sirup kering, serbuk untuk injeksi

M k h lf lif l h k i i• Menentukan shelf‐life setelah rekonstitusi• Desain simulasi penggunaan, termasuk :

– Volume penambahan larutanVolume penambahan larutan– Rekonstitusi– Pengambilan sesuai pemakaian

• Minimum 2 batch pilot• Tes dilakukan selama in‐use shelf‐life, dan 

l d l d k k l• selama masa daluwarsa produk terkait sesuai long‐term program 

8/18/2014 45

PROTOKOL & LAPORANPROTOKOL & LAPORANPROTOKOL LAPORANLAPORANPROTOKOL• Nama produk• Kekuatan

LAPORANLAPORANScheduleScheduleMetoda analisaMetoda analisaKekuatan

• Nomor batch• Komposisi

Metoda analisaMetoda analisaKomposisiKomposisiHasil / pembahasan dan ringkasanHasil / pembahasan dan ringkasan

• Kemasan• Kondisi penyimpanan 

Hasil / pembahasan dan ringkasan Hasil / pembahasan dan ringkasan hasilhasil

FisikFisikdan frekuensi test

• Jumlah sampelP t t t

KimiaKimiaMikrobiologiMikrobiologi

tiftif• Parameter test• Kriteria penerimaan

preservatifpreservatifKesimpulanKesimpulanShelfShelf‐‐lifelifeShelfShelf‐‐lifelifeLabel penyimpananLabel penyimpanan

8/18/2014 46

EvaluasiEvaluasi

• Mencakup hasil uji fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi

• Variabilitas bets individual mempengaruhi taraf konfidensi bahwa suatu bets di kemudian hari  memenuhi spesifikasi

• Tiap atribut harus dinilai secara terpisah• Penilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsaPenilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsa• Masa edar yang diusulkan tak boleh melampaui masa edar 

untuk atribut tunggal manapungg p

8/18/2014 47

L b lLabel

• Harus mencantumkan cara penyimpanan‐ berdasarkan evaluasi stabilitas produk obatberdasarkan evaluasi stabilitas produk obat‐ kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, k l b b )kelembaban) mengacu kepada persyaratan nasionalg p p y

8/18/2014 48

Pencantuman Kondisi PenyimpananL b lpada Label

• Suhu penyimpanan dinyatakan dengan angka• Istilah seperti “suhu kamar” tidak dibenarkan• Peringatan seperti “Simpan di luar pengaruh cahaya” dan/atau 

“Simpan di tempat kering” diperbolehkan, tapi tidak untuk menyembunyikan masalah stabilitasmenyembunyikan masalah stabilitas

• Jika perlu, cantumkan juga periode penggunaan serta kondisi penyimpanan setelah dibuka dan diencerkan atau direkonstitusi p y pMisalnya: antibiotika berbentuk Serbuk untuk Injeksi

• Jika perlu, persyaratan yang spesifik disebutkan, terutama produk obat yang tak tahan pembekuanobat yang tak tahan pembekuan

8/18/2014 49

Suhu PenyimpananSuhu Penyimpanan

• Simpan di bawah suhu 300C(kondisi penyimpanan normal)( p y p )

• Simpan di bawah suhu 250C ( dalam ruang AC)• Simpan di antara 20 dan 80C (dalam lemari es, tidakSimpan di antara 2 dan 8 C (dalam lemari es, tidak

beku)• Simpan di bawah 80C (dalam lemari es)Simpan di bawah 8 C (dalam lemari es)• Simpan di antara ‐50 dan 00C (dalam freezer)• Simpan di bawah ‐180C (dalam deep freezer)• Simpan di bawah ‐18 C (dalam deep freezer)

8/18/2014 50

ContohContoh

8/18/2014 51

D i l k D i R d k iDesain lengkap vs Desain Reduksi

• Desain lengkap: semua sampel diuji pada semua titik kwaktu

• Desain reduksi: tidak semua sampel diuji pada semua i ik ktitik waktu

• Jika diperlukan, desain reduksi dapat dikembalikan k d d i l k t d k i dik ikepada desain lengkap atau reduksinya dikurangi

• Dapat dilakukan Bracketing atau Matrixing

8/18/2014 52

Bracketing :• Desain jadwal stabilitas:   hanya sampel pada tempat 

ekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosisekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosis dan/atau ukuran/isi wadah) yang diuji pada semua titik waktu seperti pada desain lengkapwaktu seperti pada desain lengkap

• Dianggap bahwa stabilitas level antara telah terwakili• Dianggap bahwa stabilitas level antara telah terwakili oleh stabilitas sampel ekstrim yang diuji

8/18/2014 53

ContohBracketing Design

D i 50 75 100Dosis 50 mg 75 mg 100 mg

Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3Ukuran Wadah

15 ml T T T T T T

100 ml

500 ml T T T T T T500 ml T T T T T T

T = Sampel yang diuji

8/18/2014 54

MatrixingMatrixing • Desain jadwal stabilitas:

‐ diuji sebagian sampel (subset) pada suatu titik waktupada titik waktu berikut sebagian (subset) lain yang diuji‐ pada titik waktu berikut, sebagian (subset) lain yang diuji

‐ dianggap pada titik waktu tersebut stabilitas subset  telahmewakili semua sampelmewakili semua sampel‐ perbedaan sampel produk yang sama: * bets berbeda* dosis berbeda* ukuran dan sistem wadah/tutup berbeda

• Matrixing tak boleh:   atribut pengujian

8/18/2014 55

Contoh Matrixing Design untuk Produk dengan Dua dosisProduk  dengan Dua dosis

Reduksi Setengah

Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36

DO

S1 Bets 1 T T T T T T

Bets 2 T T T T T TSIS

Bets 2 T T T T T T

Bets 3 T T T T TS S2 Bets 1 T T T T T

Bets 2 T T T T T T

Bets 3 T T T T T

T = Sampel yang diujiT = Sampel yang diuji8/18/2014 56

“Reduksi Sepertiga”Reduksi Sepertiga

Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36DO

S1 Bets 1 T T T T T TB 2 T T T T T TO

SI

Bets2 T T T T T TBets3 T T T T T T T

S S2 Bets 1 T T T T T T TBets2 T T T T T TBets3 T T T T T T

T = Sampel yang diujiT = Sampel yang diuji8/18/2014 57

どうもありがとうございました ….

Domo arigatogozaimashita

Terima kasih

Th k Thank you8/18/2014 58