SASARAN BELAJAR

LI.1 Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan BiosintesisLO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan KelainanLI. 2. Memahami dan dan Menjelaskan ThalasemiaLO. 2.1. Memahami dan Menjelaskan DefinisiLO. 2.2. Memahami dan Menjelaskan KlasifikasiLO. 2.3. Memahami dan Menjelaskan EtiologiLO. 2.4. Memahami dan Menjelaskan EpidemiologiLO. 2.5. Memahami dan Menjelaskan PatofisiologiLO. 2.6. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi klinisLO. 2.7. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis BandingLO. 2.8. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan (Farmako)LO. 2.9. Memahami dan Menjelaskan KomplikasiLO. 2.10. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan (Konsultasi genetic)LO. 2.11. Prognosis

LI.1 Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi Globin adalah protein penyusun hemoglobin yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)Molekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non protein-heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan thalasemia.Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. (Murray, 2009)

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg

Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap perkembangan individu.1. Hb Embrionik.Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada kehamilan 4-5 bulan. 2. Hb Fetal Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari kehamilan 8-35 minggu sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.

3. Hb Dewasa Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aglobin dan 2 rantai globin, danmenyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a2d2) terdiri dari 2 rantai aglobin dan 2 rantai dqglobin, dan menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e globin.

Beberapa jenis hemoglobin yang dapat ditemukan, sebagai berikut: Pada orang dewasa: HbA (96%), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan beta (22) HbA2 (2,5%), terdiri atas dua pasangan rantai globin alfa dan delta (22) Pada fetus: HbF (predominasi), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan gamma (22) Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfan dan Ggamma (2G2) dan alfa dan Agamma (2A2), di mana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada G dan alanin pada A Pada embrio: Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (22) Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (22) Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (22), sebelum minggu ke 8 intrauterin Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta () ke rantai alfa () dan dari rantai epsilon () ke rantai gamma (), diikuti produksi rantai beta () dan rantai delta () saat kelahiran.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin (atau mirip-) dan dua rantai globin non-.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embrionik, rantai (rantai mirip-) berkombinasi dengan rantai membentuk Hb Portland (22) dan dengan rantai untuk membentuk Hb Gower-1 (22).Selanjutnya, ketika rantai telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai (22).Hb Fetal dibentuk dari 22 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari 22.Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai 22.

LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan Biosintesis

Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region pengode) dan dua intron (region yang tidak mengode, yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang sudah jadi). RNA awal ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang berasal dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing. Intron selalu dimulai dengan suatu dinukleotida GT dan berakhir dengan dinukleotida AG. Mesin splicing mengenali urutan tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan. RNA dalam nucleus juga ditutupi dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5 yang mengandung gugus tujuh metil guanosin. Struktur ini penting untuk pelekatan mRNA pada ribosom, setelah itu mRNA yang baru terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3.Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin. Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5 pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen. (Hoffbrand, 2005 & Nainggolan, 2001)Setelah itu penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5 atau 3 terhadap gen. Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus (locus control region, LCR) adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan region promoter dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok gen globin juga mengandung region yang mirip dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid, penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. (Hoffbrand, 2005)Setelah itu mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis rantai globin. proses ini terjadi melalui pelekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodon/antikodon pada suatu posisi yang sesuai dengan cetakan (template) mRNA. (Campbell, 2002)

Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan globin yang terkoordinasi. Heme adalah kelompok prostetik yang menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin. Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul hemeSintesis Heme

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.htmlSintesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari suksinil-CoA dan glisin membentuk 5-aminolevulinic acid. Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma menghasilkan coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria. Langkah-langkah enzimatik akhir menghasilkan heme.Sintesis globinGlobin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit. Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai dan non yang terdiri dari , , , , . Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), dan Hb Portland (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.Sintesa globin Chromosome 11 (- cluster) :Urutannya -G-A- -- Chromosome 16 (-cluster):Urutannya 2-1-2-1-2-1-

Tabel 1 Hemoglobin manusiaSickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.htmlPada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), Hb Portland 1 ( 2 2 ), dan Hb Portland 2 (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

LO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan KelainanMutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:1. Hemoglobinopati structuralPerubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Contohnya: penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain.2. ThalassemiaPerubahan kecepatan sintesis (rate of syhntesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu. Salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif disertai pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Contohnya pada thalassemia beta, rantai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai 22 atau HbF.