BAB IIIPENGEMBANGAN FORMULA

1. 1.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran1. Habitrol (Novartis): Nicotine 21 mg/patch, 14 mg/patch dan 7 mg/patch.2. Nicoderm CQ (SKB)3. Nicopatch (Fabre)

1.2 Pra Formulasi3.2.1 Analisis pemilihan zat aktifNicotinePemerian: Cairan kental tidak berwarna atau kecoklatan, mudah menguap, higroskopikKelarutan: larut dalam air, larut dalam etanolWadah & Penyimpanan: disimpan di bawah suhu 25C dengan udara nitogen, lidungi dari cahaya dan kelembapan(British Pharmacopoeia, 2009; Sweetman, 2009).

3.2.2 Analisis pemilihan eksipiena. Polivinil Alkohol (PVA)Fungsi: basis polimerTitik leleh: 228C untuk terhidrolisis secara keseluruhan; 180190C untuk terhidrolisis sebagian.Kelarutan: larut dalam air, sukar larut dalam etanol (95%), tidak larut dalam pelarut organik.Stabilitas: Alkohol polivinil stabil bila disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering, PVA stabil saat terkena cahaya.(Rowe, 2009).

b. Polivinil Pirolidon (PVP)Fungsi: basis polimerTitik leleh: perlahan pada 150CKelarutan: mudah larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, methanol, dan air; praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan mineral oil.Wadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering.(Rowe, 2009).c. PropilenglikolFungsi: plasticizerTitik didih: 188CKelarutan: larut dalam aseton, kloroform, etanol (95%), gliserin, dan air; larut 1/6 bagian dalam eter; tidak larut dalam mineral oil, tetapi larut sebagian dalam minyak essensial. Wadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, di tempat yang sejuk dan kering.(Rowe, 2009).d. Natrium Lauril SulfatFungsi: peningkat penetrasiTitik leleh: 204-207CKelarutan: mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam kloroform dan eter.Wadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering.(Rowe, 2009).e. EtanolPemerian: cairan tak berwarna, jernih, mudah menguap, dan mudah bergerak; bau khas; rasa panas. Mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak berasap.Fungsi: zat tambahanKelarutan: sangat mudah larut dalam air, kloroform dan eter.Wadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, di tempat sejuk, jauh dari nyala api.(Depkes RI, 1979).f. AquadestPemerian: cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, tidak memiliki rasaFungsi: pelarutWadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat(Depkes RI, 1979).

1.3 Formulasi, Metode dan Pembuaatan Sediaan3.3.1 FormulasiBentuk zat aktif yang digunakan sebagai sediaan patch adalah nicotine. Nicotine dibuat dalam bentuk patch, karena pada pemberian oral nicotine mengalami First Past Effect sehingga bioavaibilitasnya kecil, melalui rute pemberian secara transdermal dapat meningkatkan bioavaibilitas nicotine. BM nicotine 162, 23 (Sweetman, 2009), obat yang memiliki BM < 500 lebih mudah menembus stratum corneum. Koefisien partisi nicotine (log P = 1.09) (Benfenati et. al., 2003) berada pada rentang log P = 1-3., sehingga dapat diabsorpsi oleh kulit yang memiliki membrane sel yang berifat bilayer. Formulasi berdasarkan penelitian Hapsari (2011) untuk patch nicotine adalah :BahanJumlah per patch

Nicotine 14 mg

PVA140 mg

PVP60 mg

Propilenglikol60 mg

Natrium Lauril Sulfat40 mg

Etanol 95 %982 mg

Aquadest334 mg

3.3.2 Metode dan pembuatan sediaanAkan dibuat patch nicotine dengan kekuatan sediaan 14 mg. Pembuatan patch transdermal ini dilakukan dengan teknik pencetakan, dimana digunakan sebuah cetakan yang dilapisi aluminium foil yang berfungsi sebagai lapisan luar dari patch. Teknik pencetakan ini merupakan teknik yang paling sederhana, menghasilkan patch yang rapat.

a. Perhitungan dan penimbangan:Jumlah sediaan yang akan dibuat sebanyak 100 patch, maka bahan yang dibutuhkan :BahanJumlah per patchJumlah 100 patch

Nicotine 14 mg1.4 kg

PVA140 mg14 kg

PVP60 mg6 kg

Propilenglikol60 mg6 kg

Natrium Lauril Sulfat40 mg4 kg

Etanol 95 %982 mg98.2 kg

Aquadest334 mg33.4 kg

b. Prosedur pembuatan: Campuran PVA dan PVP (campuran 1) ditambah sejumlah aquadest kemudian dipanaskan sampai didapatkan campuran yang jernih dan homogen menggunakan magnetic stirrer. Nicotine ditambahkan ke dalam campuran 1, diaduk menggunakan magnetic stirrer hingga homogen (campuran 2). Ditambahkan propilenglikol dan natrium lauril sulfat ke dalam campuran 2. Ditambahkan etanol 95 % : air (60 : 40) dan diaduk menggunakan magnetic stirrer sampai terbentuk campuran yang homogen. Campuran tersebut dituangkan ke dalam cetakan yang sudah dilapisi dengan aluminium foil dan dibiarkan mengering selama 4 hari. Patch yang telah kering dikeluarkan dari cetakan, dipotong menjadi 100 potongan patch. Patch yang dihasilkan dilakukan evaluasi dalam interval waktu tertentu. Setelah lulus evaluasi, sediaan patch dikemas dalam kemasan yang sesuai dan diberi etiket

1.4 In Process Control (IPC) dan Pengawasan Mutu Obat Jadi3.4.1 In Process Control (IPC)a. Homogenitas CampuranTujuan: memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata dalam campuran.Prinsip: menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik minimal 3 titik (atas, tengah, dan bawah) dari wadah pencampuranPenafsiran Hasil: campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada beberapa titik sama.b. OrganoleptisTujuan: menjamin bentuk, warna, dan bau produk ruahan baikPrinsip: mengamati bentuk, warna, dan bau patch produk ruahan

3.4.2 Pengawasan Mutu Obat Jadia. Uji Keseragaman Berat Patch Tujuan: Menjamin keseragaman kandungan zat aktifPrinsip: Diambil beberapa patch secara acak lalu ditimbang satu per satu dan dihitung bobot rata-ratanya. Penafsiran Hasil: Berat masing-masing patch tidak boleh menyimpang terlalu jauh dari berat rata-rata yang tertera pada etiket dengan simpangan baku relatif 6%.b. Uji Keseragaman Tebal Patch Tujuan: Menjamin penampilan patch yang baik.Prinsip: beberapa patch diukur ketebalannya dengan menggunakan mikrometer pada 5 daerah yang berbeda pada tiap patch dan dan dihitung bobot rata-ratanya. Penafsiran Hasil: tebal masing-masing patch tidak boleh menyimpang dengan simpangan baku relatif 6%.c. Keseragaman Kandungan PatchTujuan : Menjamin keseragaman kandungan zat aktif.Prinsip : Menetapkan kadar beberapa patch satu per satu sesuai penetapan kadar.Penafsiran Hasil: kandungan masing-masing patch tidak boleh menyimpang dengan simpangan baku relatif 6%.d. Moisture lossTujuan: Menjamin patch tidak kehilangan kelembapanPrinsip: Menetapkan persentase berat pacth setelah disimpan didalam desikator yang mengandung kalsium klorida anhidrat selama 3 hari.e. Moisture absorptionTujuan: Menjamin patch tidak menyerap uap air disekitarnya sehingga tidak mempengaruhi kadar zat aktif.Prinsip: Menetapkan berat 6 patch yang disimpan dalam desikator yang berisi 100 mL larutan jenuh alumunium klorida setelah 3hari penyimpanan.f. Tensile strengthTujuan: Menjamin ketahanan patch terhadap tarikanPrinsip: tarikan maksimum yang dapat dicapai sampai patch dapat tetap bertahan sebelum putusg. Uji permeasi kulit menggunakan hewanTujuan: Mengetahui laju permeasi nicotinePrinsip: Menguji permeasi nicotine dari patch menggunakan suatu sel difusi dengan cara mengukur konsentrasi nicotine dalam cairan penerima pada selang waktu tertentu.h. Uji difusi obat dari patch in vitroTujuan: Mengetahui laju difusi nicotinePrinsip: Menguji difusi nicotine dari patch menggunakan membrane kulit ular dengan cara mengukur konsentrasi bahan aktif dalam cairan penerima pada selang waktu tertentu.i. Uji iritasi kulitTujuan: Menjamin patch tidak akan merusak kulitPrinsip: Mengamati perubahan yang terjadi pada kulit yang ditempel patch selama kurang lebih 7 hari.Penafsiran Hasil: Tidak ada kulit yang mengalami eritema atau edema.

1.5 Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir3.5.1 PengemasanSediaan akhir dikemas menggunakan PVC (Polyvinyl chloride) yang merupakan merupakan bahan kemas yang tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air (Leonard, 1996).Desain kemasan sekunder :

3.5.2 Penyimpanan Sediaan Akhir8

Untuk menjaga stabilitas, sediaan patch nicotine sebaiknya disimpan dibawah suhu 25C, terlidung dari cahaya dan kelembapan