universitas indonesia hubungan dosis dan retensi...

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN DOSIS DAN RETENSI PADA TERAPI RUMATAN METADON MULTIEPISODE

DI RUMAH SAKIT KETERGANTUNGAN OBAT JAKARTA DAN RUMAH SAKIT UMUM PUSAT FATMAWATI

(Analisis Data Rekam Medik Tahun 2006– 2009)

TESIS

Helsy Pahlemy NPM.0806422076

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN UNIVERSITAS INDONESIA

DEPOK JULI 2010

Hubungan Dosis..., Helsy Pahlemy, FMIPA UI, 2010

i

HUBUNGAN DOSIS DAN RETENSI

PADA TERAPI RUMATAN METADON MULTIEPISODE DI RUMAH SAKIT KETERGANTUNGAN OBAT JAKARTA

DAN RUMAH SAKIT UMUM PUSAT FATMAWATI (Analisis Data Rekam Medik Tahun 2006– 2009)

TESIS Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Sains

Helsy Pahlemy NPM.0806422076

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN DEPARTEMEN FARMASI FMIPA

UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK

JULI 2010


ii

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri dan semua sumber baik yang dikutip maupun yang dirujuk telah saya nyatakan dengan benar

Nama : Helsy Pahlemy

NPM : 0806422076

Tanda Tangan :

Tanggal : 16 Juli 2010

Universitas Indonesia


iv

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kepada Allah swt, karena hanya atas rahman dan

rahim-Nya, saya dapat menyelesaikan tesis ini. Penulisan tesis ini

diselenggarakan dalam rangka memenuhi salah satu persyaratan untuk mencapai

gelar Magister Ilmu Kefarmasian pada Departemen Farmasi Univerersitas

Indonesia. Saya menyadari tanpa bantuan serta bimbingan semua pihak, sejak

masa perkuliahan hingga penyusunan tesis ini, tidak lah bisa saya menyelesaikan

penulisan tesis ini. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima kasih kepada:

1. Dra. Retno MSc, Phd dan dr. P. Sandy Noveria, MKK selaku dosen

pembimbing yang telah menyediakan waktu, tenaga, dan pemikiran dalam

rangka penyusunan tesisi ini;

2. Dra. Azizahwati MS.Apt dan Dr. Asliati Asril SpKJ selaku penguji yang

telah memberikan kontribusi terhadap perbaikan tesis ini;

3. Pihak Rumah Sakit Ketergantungan Obat Jakarta dan Rumah Sakit

Fatmawati khususnya instalasi rawat jalan metadon yang telah

memberikan kesempatan untuk memperoleh data yang saya perlukan;

4. Kementrian Kesehatan khususnya Direktorat Jenderal Bina Kefarmasian

dan Alat Kesehatan serta yang memberikan izin serta dukungan sejak

awal hingga akhir masa perkuliahan

5. Suamiku tercinta, anak-anakku tersayang Miskawaih dan Adley yang terus

memberikan doa, semangat dan pengertian yang besar;

6. Mama dan Papa yang doa, kasih sayang, semangat serta cintanya

memberikan inspirasi bagi semua anak-anaknya;

7. Uda serta adik-adik yang memberikan doa, dukungan,dan bantuan yang

memperlancar penyelesaian tesis ini;

8. Semua sahabat : Siti Mariam, Siti Fauziyah, Maya, Ilan yang telah banyak

membantu memberikan kontribusi, dukungan serta semangat sejak awal

hingga akhir perkuliahan



v

9. Semua sahabat di Direktorat Bina Produksi dan Distribusi Alat Kesehatan

atas dukungan dan doanya;

10. Serta semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini yang

tidak dapat disebutkan satu persatu;

Akhir kata, saya berharap semoga Allah swt berkenan membalas segala

kebaikan semua pihak yang telah membantu . Smeoga tesis ini memberikan

manfaat bagi pengembangan ilmu.

Depok, 16 Juli 2010

Penulis



vii

ABSTRAK

Program Studi : Ilmu Kefarmasian Judul : Hubungan antara Dosis dan Retensi pada Terapi Rumatan

Metadon Faktor yang mempengaruhi retensi terapi rumatan metadon telah diketahui, namun demikian penelitian yang ada masih terbatas pada dosis rumatan dan dosis terbesar serta pada satu episode perawatan. Untuk itu diperlukan penelitian yang mengeksplorasi hubungan antara retensi dengan berbagai pengukuran dosis dan perawatan berulang (multiepisode) terapi rumatan metadon. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara waktu berada dalam terapi dan dosis yang diberikan pada terapi rumatan metadon. Penelitian dilakukan secara retrospektif cross sectional terhadap data sekunder berupa data rekam medik pasien ketergantungan opioid yang mendapat terapi rumatan metadon antara tahun 2006-2009 pada Rumah Sakit Ketergantungan Obat Jakarta dan Rumah Sakit Fatmawati, Jakarta. Penelitian ini melibatkan 231 pasien yang masuk dalam kriteria inklusi. Hasil penelitian menunjukkan dosis awal rata-rata Dosis awal rata-rata = 24,61 mg (kisaran 20-40 mg); dosis 2 minggu terapi rata-rata = 47,26 mg (kisaran 15-80 mg), dosis rumatan terkecil rata-rata= 57,82 mg (kisaran 15-115 mg), dosis rumatan terbesar rata-rata = 78,45 mg (kisaran 25-210 mg), dosis rumatan rata-rata= 68,38 mg (kisaran 22,5-165 mg). Nilai retensi 46,8%. Dosis rumatan terbesar menujukkan hubungan bermakna (P= 0,000). Dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan rata-rata menunjukkan hasil tidak bermakna dengan nilai P berturut-turut adalah (P = 0,221; P= 0,774; P = 0,895; P= 0,103). Usia, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat, dan interaksi obat tidak mempengaruhi retensi. Hubungan dosis dan retensi pada pasien yang mengalami multiepisode: tidak terdapat hubungan antara dosis dan rumatan baik pada episode pertama maupun pada episode kedua. Penelitian ini menyimpulkan semakin besar dosis metadon semakin besar retensi pada terapi rumatan metadon. Kata kunci: metadon, dosis, retensi, multiepisode, terapi rumatan metadon XIII+p.125



viii

ABSTRACT

Program : Pharmacy Title : Relationship between Dose and Retention on Methadone Maintenance

Therapy Multiepisode on Ketergantungan Obat Hospital, Jakarta and Fatmawati Central General Hospital, Jakarta (Medical Record Data Analysis in 2006-2009)

Factors affecting the retention of methadone maintenance therapy has been known, however, there is still limited research on the maintenance dose and the highest doses and in one episode of treatment. For that needed research that explores the relationship between the retention of the various dose measurement and treatment of recurrent (multiepisode) methadone maintenance therapy. This study aimed to determine the relationship between retention and the measurement doses given on methadone maintenance therapy. This study was a retrospective cross sectional on opioid dependence’s patient medical records who received methadone maintenance therapy between the years 2006-2009. This study involved 231 patients in Ketergantungan Obat Hospital and Fatmawati Hospital Jakarta who entered the inclusion criteria. Results showed that patients got methadone dose: average initial dose = 24.61 mg (range 20-40 mg); two weeks dose mean = 47.26 mg (range 15-80 mg); lowest maintenance dose mean = 57.82 mg (range15-115 mg); highest maintenance dose mean = 78.45 mg (range 25-210 mg), the average maintenance dose = 68.38 mg (range 22.5-165 mg). The retention rate = 46.8%. The highest maintenance dose showed a significant correlation with retention (P = 0.000). Initial dose, 2 weeks dose, the lowest maintenance dose, the average maintenance dose showed no significant results with retention. Age, history of therapy, history of missed doses, and drug interactions did not affect retention. Relation dose and retention in patients undergoing multiepisode: there was no correlation between dose and retention in the first episode and the second episode. This study concluded that there is a positive significant relation between the highest maintenance dose of methadone and retention on methadone maintenance therapy. Key words: methadone, dosage, retention multiepisode therapy, methadone maintenanceXIII+p.125



ix

DAFTAR ISI

1. PENDAHULUAN ……………………………………………… 1.1 Latar Belakang ……………………………………….

1.2 Perumusan Masalah ………………………………..

1.3 Tujuan Penelitian ……………………………….

1.4 Manfaat Penelitian ……………………………………

2. TINJAUAN PUSTAKA …………………………………………. 2.1 Terapi Ketergantungan Opioid …………………………..

2.2 Neurobiologi Penyalahgunaan Obat ……………………….

2.3 Terapi Rumatan Metadon …………………………………

2.4 Metadon …………………………………………………..

2.5 Retensi ………………………………………………………

3. METODE PENELITIAN . …………………………………….. 3.1 Rancangan Penelitian ………………………………………

3.2 Tempat dan Jadwal Penelitian ……………………………..

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ……………………………

3.4 Landasan Teori ……………………………………………..

3.5 Kerangka Konsep dan Hipotesis ……………………………..

3.6 Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ……………….

3.7 Analisis Data …………………………………………………

4. HASIL DAN PEMBAHASAN…………………………………. 4.1. Karekteristik Pasien ………………………………………….

4.2 Deskripsi Reaksi Obat TIdak Diinginkan ……………………

4.3 Deskripsi Dosis Metadon …………………………………...

4.4 Retensi ………………………………………………………

4.5 Hubungan antara Dosis Awal, Dosis 2 Minggu, Dosis Rumatan Terkecil, Dosis Rumatan Terbesar dan Dosis Rumatan Rata-Rata dengan Retensi………….………………

4.6 Hubungan antara Umur, Riwayat Terapi, Riwayat Dosis Terlewat dan Interaksi Obat dengan Retensi………………….

4.7 Hubungan antara Dosis dan Retensi Pada Multi Episode……

4.8 Keterbatasan Penelitian ……………………………………….

1

1

4

4

5

6

6

9

14

20

26

29

29

29

29

30

31

32

35

37

37

42

46

48

51

57

59



x

5. KESIMPULAN DAN SARAN …………………………………

DAFTAR REFERENSI ………………………………………………

61

63



xi

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1

Tabel 4.1

Tabel 4.2

Tabel 4.3

Tabel 4.4

Tabel 4.5

Tabel 4.6

Tabel 4.7

Tabel 4.8

Kerja Reseptor Opioid .................................................

Karakteristik sampel ……………………………….

Persentase Pasien Yang Mengalami Keluhan ..........

Deskripsi Keluhan Putus Obat dan Efek Samping ......

Deskriptif dosis metadon ………………………….

Analisis Korelasi Berbagai Pengukuran Dosis dan

Retensi ...................................………………………

Analisa Korelasi Umur, Riwayat Terapi, Riwayat

Dosis Terlewat dan Interaksi Obat dengan Retensi

……………………………………………….......

Karakteristika terapi ………………………………

Analisa Hubungan Dosis Awal, Dosis 2 Minggu,

Dosis Rumatan Terkecil, Dosis Rumatan Terbesar

dan Dosis Rumatan Rata-Rata dan Retensi Terapi

Multiepisode..... ........................................................

24

38

39

40

42

49

51

52

58



xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1

Gambar 2.2

Gambar 2.3

Gambar 2.4

Gambar 2.5

Gambar 4.1

Kondisi awal: Produksi normal nordrenalin ..............

Penghambatan akut enzim: Produksi NA rendah......

Penghambatan opioid kronik menyebabkan

peningkatan ektifitas enzim: kadar NA normal

Penghentian heroin menyebabkan peningkatan

cAMP akibat hilangnya penghambatan: NA sangat

meningkat..............................................................

Kadar plasma selama 3 hari pemberian ……………

Grafik fungsi survival pasien terapi metadon …....

12

12

13

13

20

47



xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1

Lampiran 2

Lampiran 3

Lampiran 4

Lampiran 5

Lampiran 6

Lampiran 7

Lampiran 8

Lampiran 9

Lampiran 10

Lampiran 11

Alur Penelitian ………………………………….

Lembar Pengumpul Data .....................................

Rekapitulasi Data Pasien Rumatan Metadon ..............

Frekuensi Distribusi Dosis Awal Metadon ...........

Frekuensi Distribusi Dosis Metadon 2 minggu......

Frekuensi Interaksi Obat ..........................................

Interaksi Obat Pada Terapi Rumatan Metadon ......

Profil Metadon ………………………………........

Analisa Statistik ......................................……......

Data Hasil Penelitian Pasien Rumatan Metadon ….

Keterangan Telah Melaksanakan Penelitian

69

70

71

72

73

74

75

76

79

107

124



1

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Masalah besar yang menjadi persoalan global dan meningkat secara

cepat dan signifikan lonjakannya di Asia, termasuk Indonesia adalah

penyalahgunaan narkotika, alkohol, psikotropika dan zat adiktif lainnya

(NAPZA) dan penularan HIV/AIDS. Jumlah pengguna NAPZA di Indonesia

terus meningkat hingga pada tahun 2008 sudah mencapai 3.6 juta orang

(Badan Narkotika Nasional, 2009). Data Direktorat Jenderal Pengendalian

Penyakit dan Penyehatan Lingkungan menyebutkan penularan HIV tertinggi

terjadi pada pengguna NAPZA suntik/penasun yaitu 52.18% (Departemen

Kesehatan, 2009).

Heroin merupakan psikoaktif yang paling banyak digunakan dengan

cara injeksi di Asia, meskipun penggunaan amfetamin juga meningkat

beberapa tahun ini (WHO,2008). Penyalahgunaan opiat merupakan persoalan

utama dunia dalam terapi penyalahgunaan, diestimasi terdapat 15 – 21 juta

orang berusia 15-64 tahun diseluruh dunia yang menggunakan opiat dan

sekitar 2.8-5 juta adalah penduduk Asia timur dan Tenggara. Di Indonesia,

prevalensi pengguna heroin berusia 15-64 tahun adalah 0.16 %

(UNDOC,2009) atau lebih dari 300.000 orang.

Tingkat mortalitas pengguna heroin dalam kisaran 1-2% per tahun

akibat overdosis, penyakit akibat penggunaan obat dan kematian akibat

kekerasan (ASEAN-USAIN, 2007). Kematian prematur karena masalah

kriminal untuk mendukung kebiasaan menggunakan heroin; ketidak jelasan

pada dosis, kemurnian, dan bahkan identitas heroin yang digunakan; dan

infeksi serius akibat obat yang tidak steril dan penggunaan jarum suntik

bersamaan. Penggunan heroin umumnya mengalami infeksi bakteri yang

menyebabkan abses kulit; endokarditis, infeksi paru khususnya tuberkulosis

dan infeksi virus yang menyebabkan hepatitis C dan sindrom penurunan

sistem kekebalan tubuh (Acquired Immune Dediciency Syndrome) (O’Brien,

2006).



2

Terapi ketergantungan opioid terdiri atas intervensi farmakologi dan

psikosoial yang bertujuan mengurangi atau menghentikan penggunaan opioid,

mencegah bahaya penggunaan opioid dan meningkatkan kualitas kesehatan

dan fungsi sosial pasien (WHO, 2009). Terapi rumatan metadon diketahui

paling bermanfaat dan cost effective untuk menangani ketergantungan opioid

serta mengurangi bahaya akibat penggunaannya (WHO, 2008).

Terapi Rumatan Metadon mengurangi mortalitas, tingkat reinkarserasi

(Kate A Dole, 2005) , biaya sosial akibat tingkat kriminalitas (Marsch et al,

1988) dan penyebaran penyakit seperti infeksi HIV (Novick et al, 1990).

Mengingat penularan HIV/AIDS terbesar adalah melalui penularan

jarum suntik, maka pelayanan program terapi rumatan metadon di Indonesia

dilakukan sebagai salah satu kegiatan Harm Reduction untuk menanggulangi

penyebaran HIV/AIDS. (Depkes, 2007).

Tujuan pemberian metadon diawal masa induksi adalah mengurangi

tanda dan gejala putus obat pada pasien dan memastikan keamanannya

dengan meterkecilkan risiko yang timbul (Edwards-S.H., et al, 2003).

Penelitian ini bermaksud juga mempelajari prevalensi dan profil keluhan yang

timbul pada masa induksi terapi rumatan metadon.

Konsensus NIH (National Institutes of Health) mengenai terapi yang

efektif untuk ketergantunganan opiat menyatakan dosis metadon 60 mg setiap

hari dapat mencapai tujuan terapi yaitu abstinen dari opiat (NIH, 1997).

Toleransi silang terhadap heroin meningkat sebagai fungsi dari peningkatan

dosis metadon dan menyebabkan penghambatan efek eforia. Dosis metadon

harian 60 mg atau lebih memadai untuk mendapatkan tingkat toleransi

terhadap efek heroin pada mayoritas individu (Edwards-Sue Henry, 2003).

Hubungan antara dosis metadon dan retensi diteliti oleh Liu et. al

(2009) yang menemukan dosis metadon yang lebih tinggi dapat mencapai

retensi yang lebih lama dan terdapat hubungan positif antara dosis metadon

dan retensi pasien. Prosentase retensi pasien pada beberapa kisaran dosis

dipelajari oleh D’Ippoliti et.al (1998) yang meneliti 1503 pasien dan

menemukan bahwa pasien yang menerima dosis ≥ 60mg/hari dan 30-59 gram

berada dalam terapi berturut-turut sebanyak 70% dan 50%. Dickinson et al,



3

(2006) meneliti hubungan antara dosis dengan metadon dan menemukan

bahwa dosis metadon yang lebih tinggi terkait dengan peningkatan retensi

pasien pada terapi rumatan metadon. Dosis maksimum metadon yang

diberikan berhubungan secara bermakna dengan retensi pasien, yaitu sebesar

14%.

Sebagian besar penelitian metadon berfokus pada satu episode terapi,

seringkali terapi tersebut berdurasi pendek dan pada beberapa kasus hal itu

menggambarkan hanya sebagian kecil perjalanan terapi. James Bell, Tracy

Burrell, Devon Indig, Stuart Gilmour (2005) menemukan tingginya turn over

pasien pada terapi rumatan metadon. Hampir dua pertiga pasien

meninggalkan terapi dalam 1 tahun dan dua per tiga dari yang meninggalkan

terapi mengalami multipel episode. Strike C.J. et al (2005) menemukan

episode terapi berulang memiliki durasi terapi lebih singkat dibandingkan

episode awal, karenanya usaha untuk mempertahankan pasien dalam terapi

perlu dilakukan pada terapi pertama.

Penelitian di RSKO Jakarta mengenai prediktor retensi selama 1 tahun

atau lebih pada bermacam variabel yaitu usia, dosis metadon, jenis kelamin,

pendidikan, tempat tinggal, pekerjaan dan status pernikahan. Hasilnya

menunjukkan dosis dan usia adalah prediktor retensi 1 tahun atau lebih pada

terapi rumatan metadon (Nuryalis, 2008). Melanjutkan penelitian tersebut,

penelitian ini bermaksud menelaah hubungan antara dosis dan retensi tidak

hanya pada episode perawatan pertama, tetapi juga pada episode selanjutnya.

Selain itu, hubungan antara usia, riwayat terapi, faktor kepatuhan dalam

hal ini diamati melalui kejadian dosis terlewat, serta interaksi obat yang

digunakan secara bersamaan yang ingin diketahui dalam penelitian ini.

1.2 Perumusan Masalah

Penelitian mengenai hubungan berbagai pengukuran dosis metadon

dan retensi pada pasien yang mengalami perawatan berulang (multiepisode)

belum dilakukan di Rumah Sakit Ketergantungan Obat (RSKO) dan Rumah

Sakit Umum Pusat Fatmawati (RSUPF) Jakarta. Informasi mengenai

hubungan antara retensi dan dosis metadon diperlukan untuk mengetahui



4

seberapa besar dosis yang diberikan pada pasien mempengaruhi besarnya

retensi dan apakah pemberian dosis metadon yang lebih besar akan

mendapatkan retensi yang lebih lama.

Berikut adalah permasalah secara rinci:

a. Berapa dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis

rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata metadon yang diterima

pasien pada terapi rumatan metadon?

b. Berapa retensi yang dicapai pasien pada terapi rumatan metadon?

c. Bagaimana hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan

terkecil, dosis rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata dengan

retensi?

d. Bagaimana hubungan antara umur, dosis terlewat dan riwayat terapi dan

interaksi obat dengan retensi pada terapi rumatan metadon?

e. Bagaimana hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan


retensi pada pasien yang mengalami perawatan multiepisode?

1.3 Tujuan Penelitian:

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan

terkecil, dosis rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata dengan retensi

pada terapi rumatan metadon.

1.3.2 Tujuan Khusus

a. Mengetahui dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis

rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata yang diterima pasien pada

terapi rumatan metadon .

b. Mengetahui retensi yang dicapai pasien terapi rumatan metadon.

c. Mengetahui hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan


retensi.



5

d. Mengetahui hubungan umur, dosis terlewat dan riwayat terapi dan

interaksi obat terhadap retensi .

e. Mengetahui hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan


retensi pada pasien yang mengalami multiepisode

1.4 Manfaat Penelitian

a. Informasi mengenai dosis metadon dan retensi dapat menjadi dasar

evaluasi kesuaian dosis untuk meningkatkan efektifitas terapi. Data

mengenai keluhan pasien pada periode waktu tertentu merupakan

pertimbangan bagi petugas untuk melakukan titrasi dosis.

b. Besaran retensi dapat menjadi informasi capaian efektifitas terapi

rumatan metadon.

c. Informasi mengenai hubungan berbagai pengukuran dosis dengan

retensi menjadi pertimbangan bagi penetapan dosis yang paling

mempengaruhi efektifitas terapi

d. Pengetahuan faktor lain yang mempengaruhi retensi menjadi perhatian

untuk meningkatkan efektifitas terapi rumatan metadon

e. Gambaran kejadian multipel episode dan hubungannya dengan retensi

dapat menjadi dasar bagi pendekatan yang tepat terutama terhadap

keberlanjutan terapi rumatan metadon.

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Terapi Ketergantungan Opioid

Terapi ketergantungan opioid merupakan serangkaian intervensi

farmakologi dan psikososial yang bertujuan mengurangi atau menghentikan

bahaya akibat penggunaan opioid, mencegah bahaya akibat penggunaan



6

opiod dan meningkatkan kualitas kesehatan dan kesejahteraan pasien (WHO,

2009).

Prototipe opiat, yaitu morfin dan kodein berasal dari getah buah

Papaver somniferum. Obat semi sintetik yang dihasilkan dari morfin adalah

hidromofron, diasetilmorfin (heroin) dan oksikodon. Opioid sintetik

termasuk meperidin, propoksifen, difenoksilat , fentanil, buprenorfin,

tramadol, metadon dan pantazosin (Kasper et al, 2005). Istilah opioid

meliputi keseluruhan senyawa yang memiliki hubungan dengan opium, suatu

produk alami yang dihasilkan dari poppy (Brunton L dan Keith L Parker,

2006).

Secara umum, terdapat dua pendekatan farmakologikal terapi

ketergantungan opioid yaitu berdasarkan detoksifikasi dan terapi putus obat

serta terapi rumatan agonis (WHO, 2009).

2.1.1 Detoksifikasi dan penanganan medik putus obat

Detoksifikasi meliputi proses pembersihan tubuh dari obat yang sering

disertai putus obat (NIDA, 2009). Tujuan detoksifikasi adalah menyediakan

terapi yang mengurangi gejala putus obat dengan aman dan nyaman dari

perubahan mood akibat penggunaan NAPZA (Wodak Alex, 2001).

Detoksifikasi umumnya dianggap sebagai tahap awal terapi karena

didesain untuk menangani efek psikologis yang akut dan berbahaya akibat

penghentian penggunaan obat (NIDA, 2009). Putus obat opioid terjadi

puncaknya pada 2-3 hari setelah penghentian penggunaan. Simptom fisik

umumnya hilang dalam 5-10 hari, walaupun simptom psikologikal dapat

berlangsung hingga beberapa minggu atau beberapa bulan.

Berikut adalah kriteria Diagnostik Putus Opioid berdasarkan International

Classification Disease X (ICD X)

a. Salah satu dari yang tersebut di bawah ini :

1) berhenti atau mengurangi penggunaan opioida yang berat dan

lama (beberapa minggu atau lebih).

2) pemberian suatu antagonis opioida sesudah periode penggunaan

opioid.



7

b. Tiga atau lebih dari yang tersebut di bawah ini, terjadi dalam hitungan

menit sampai beberapa hari sesudah kriteria a :

1) perasaan disforik

2) mual atau muntah

3) nyeri otot

4) lakrimasi atau rinore

5) pupil melebar, piloereksi, atau berkeringat

6) diare

7) menguap berkali-kali

8) demam

9) insomnia

c. Gejala-gejala pada kriteria b secara klinis menyebabkan tekanan batin

yang jelas atau hendaya (disfungsi) dalam fungsi sosial, pekerjaan, atau

fungsi penting lainnya.

d. Gejala-gejala tersebut tidak disebabkan karena kondisi medik umum

dan tidak disebabkan karena gangguan jiwa lain.

Relaps setelah detoksifikasi adalah hal yang umum. Pada kejadian

relaps sebaiknya diberikan pengulangan detoksifikasi atau ditinjau pilihan

terapi yang lain (Wodak, Alex, 2001). Walaupun terdapat manfaat pada

kesehatan pasien setelah detoksifikasi, belum ada bukti bahwa detoksifikasi

menyebabkan abstinen yang lama atau secara bermakna meningkatkan

kesehatan dan fungsi dalam jangka panjang pada mayoritas pengguna opioid

(NSW MMT Clinical Practice Guideline, 1999).

2.1.2 Terapi Rumatan

Terapi rumatan memiliki pendekatan jangka panjang yang memberikan

kesempatan pada pasien jarak bagi diri mereka sendiri dengan gaya hidup

menggunakan obat serta kembali memasuki kehidupan sosial yang normal.

Melalui pengontrolan craving dan penggunaan opioid, terapi ini

memungkinkan terjadi pemulihan kondisi medik secara perlahan (ASEAN-

USAID, 2007).



8

Terapi substitusi Opioid merupakan bentuk intervensi yang efektif,

evidence-based, sangat direkomendasikan oleh WHO dan Badan Persatuan

Bangsa – Bangsa (PBB) untuk mencegah penyebaran HIV dan menangani

ketergantungan opioid. Intervensi yang diberikan meliputi pemberian opioid

dengan durasi kerja panjang pada pasien ketergantungan opioid, biasanya

melalui rute pemberian non-parenteral, untuk tujuan terapetik mencegah atau

secara substansial mengurangi injeksi opioid terlarang seperti heroin. (WHO,

2008).

Terapi rumatan substitusi lebih efektif dibandingkan terapi putus obat

atau terapi antagonis dalam menurunkan penggunaan NAPZA dan

mempertahankan pasien dalam terapi karena menurunkan penggunaan opioid

terlarang lebih besar dan retensi yang lebih lama (WHO, 2008). Obat yang

digunakan pada terapi rumatan opioid:

• Metadon

Metadon, suatu agonis opioid sintetik yang memiliki durasi kerja

panjang, biasanya diberikan secara oral sebagai larutan dapat diberikan satu

kali sehari dan menggantikan kebutuhan heroin yang multipel pemberian

seharinya. Metadon menstabilkan gaya hidup pecandu, mengurangi perilaku

kriminal dan juga mengurangi penggunaan jarum secara bersamaan dan

perilaku yang menyebabkan transmisi HIV dan penyakit lain. Terapi rumatan

metadon diketahui menyebabkan efek samping yang rendah dan secara

substansial meningkatkan kesehatan.

• Buprenorfin

Buprenorfin merupakan agonis parsial opioid µ yang aktifitasnya

lebih rendah dibandingkan metadon. Buprenorfin tidak diserap dengan baik

melalui oral, karenanya rute pemberiannya adalah sublingual. Dengan

peningkatan dosis buprenorfin, efek yang diberikan plateau. Karena bersifat

parsial agonis, dapat muncul “efek ceiling” dimana pada dosis yang lebih

tinggi buprenorfin tidak memberikan efek tambahan, sehingga memiliki

margin keamanan yang lebih luas.

Buprenorphine dikombinasi dengan nalokson dengan rasio 4:1

(Subxone) untuk menghilangkan kekhawatiran tablet sublingual dilarutkan



9

dan disuntikkan oleh para pecandu. Nalokson adalah antagonis opioid yang

sedikit diserap melalui sublingual dan oral tetapi diserap dengan baik secara

intravena. Akibatnya, pecandu opioid yang menginjeksi buprenorfin/nalokson

akan mengalami sidnrom putus obat karena terokupasinya reseptor opioid µ

oleh nalokson.

Efektifitas Buprenorfin serupa dengan metadon pada dosis yang

adekuat dalam mengurangi penggunaan opioid dan meningkatakan fungsi

psikososial, akan tetapi buprenorfin yang lebih mahal dibandingkan metadon

dan dikhawatirkan mempengaruhi capaian retensi. Jika digunakan sebagai

terapi substitusi pada wanita hamil memberikan insiden sindrom putus lebih

rendah pada neonatal.

2.2 Neurobiologi penyalahgunaan Obat

2.2.1 Definisi Ketergantungan dan Adiksi

Ketergantungan fisik merupakan kondisi adaptasi yang

dimanifestasikan sebagai sindrom putus obat yang spesifik kelompok obat,

yang terjadi melalui penghentian obat secara tiba-tiba, penurunan dosis secara

dengan cepat, penurunan kadar obat dalam darah dan atau pemberian suatu

antagonis. Adiksi merupakan penyakit primer, kronik, neurobiologi yang

dipengaruhi perkembangan dan manifestasinya oleh faktor genetik,

psikososial dan lingkungan.

Pada paparan berulang, obat adiktif menginduksi perubahan adaptif

seperti toleransi (misalnya peningkatan dosis untuk mempertahankan efek).

Ketika NAPZA tidak lagi tersedia, maka gejala putus obat muncul. Ketika

terjadi sindrom putus obat, maka ketika itu ditetapkan terjadi ketergantungan.

Adiksi terjadi ketika ditemukan penggunaan obat yang kompulsif, berulang,

relaps meskipun terdapat konsekuensi negatif, dipicu oleh craving yang

terjadi sebagai respon pemicu (Luscher C., 2007).

2.2.2 Ketergantungan: Toleransi dan Putus Obat

Setelah paparan kronik oleh zat adiktif, otak menunjukkan tanda

adaptasi. Sehingga diperlukan peningkatan dosis secara progresif untuk



10

menjaga efek tetap muncul. Fenomena ini dikenal sebagai toleransi, hal ini

dapat menjadi masalah serius karena meningkatnya efek samping, misalnya

depresi pernafasan dan dapat menyebabkan kefatalan akibat overdosis.

Toleransi terhadap opioid dapat terjadi akibat berkurangnya

konsentrasi obat atau durasi kerja yang singkat pada sistem target (toleransi

farmakokinetik). Dapat juga terjadi akibat berubahnya fungsi reseptor opioid

(toleransi farmakodinamik). Fosforilasi reseptor dapat menyebabkan

internalisasi reseptor sehingga menginduksi terjadinya toleransi. (Luscher C.,

2007).

2.2.3 Fenomena Farmakologi

Toleransi; walaupun penyalahgunaan obat dan adiksi merupakan

kondisi kompleks yang terkait dengan banyak variabel, terdapat sejumlah

fenomena farmakologi. Pertama, adalah perubahan pada cara tubuh

merespon obat pada pemberian berulang. Toleransi merupakan respon paling

umum terhadap pemberian berulang, dapat dinyatakan sebagai berkurangnya

respon terhadap obat setelah pemberian berulang. Pada kurva hubungan efek

dengan dosis ketika pemberian suatu obat, pada pemberian berulang, kurva

bergeser kearah kanan (toleransi). Akibatnya diperlukan dosis yang lebih

tinggi untuk menghasilkan efek yang sama dengan efek yang muncul ketika

pemberian obat pertama kali (Brunton LL., and Keith Parker, 2006).

Sensitisasi; pada obat stimulan seperti kokain atau amfetamin, terjadi

kebalikan toleran, yang disebut sensitisasi. Terjadi peningkatan respon

setelah pemberian berulang suatu obat . Pada sensitisasi, kurva dosis- efek

bergeser kearah kiri. Untuk mengatasi sensitisasi diperlukan interval

pemberian dosis yang lebih lama. Toleransi silang terjadi pada pemberian

berulang suatu obat yang menyebabkan toleransi tidak hanya obat tersebut

tapi juga pada obat lain yang sama struktur dan mekanisme kerjanya

(Brunton LL., and Keith Parker, 2006).



11

2.2.4 Neurobiologi Ketergantungan Opioid

Toleransi, ketergantungan dan adiksi opioid merupakan manifestasi

perubahan otak yang timbul akibat penyalahgunaan opioid kronik. Pengguna

opioid dalam proses pemulihan bekerja mengatasi efek perubahan otak

tersebut. Pengobatan seperti metadon, buprenorfin bekerja pada struktur otak

yang sama dan memiliki efek protektif atau perbaikan. Meskipun obat

tersebut efektif, untuk hasil optimal perlu diberikan bersamaan dengan terapi

psikososial yang sesuai (Kosten T.R and Tonu P. George, 2002).

Lokus sereleus (LS) adalah area otak yang terlibat pada terjadinya

ketergantungan opioid dan putus obat. Gambar dibawah ini menunjukkan

bagaimana opioid mempengaruhi proses pada LS yang mengontrol pelepasan

noradrenalin (NA), suatu bahan kimia yang menstimulasi kesadaran, tonus

otot dan pernafasan selain fungsi lainnya.

Pada kondisi normal (Gambar 2.1), bahan opioid alami yang

dihasilkan tubuh berikatan dengan reseptor opioid pada permukaan syaraf.

Ikatan tersebut mengaktifasi enzim yang mengubah adenosin triposfat (ATP)

menjadi siklik adenosin monoposfat (cAMP), yang selanjutnya memicu

pelepasan NA. Sebelum dimulai penyalahgunaan opioid, neuron

menghasilkan cukup NA untuk memelihara tingkat normal kesadaran, tonus

otot dan respirasi.


Sumber: (Kosten T.R and Tonu P. George, 2002).

Gambar 2.1 Kondisi awal: Produksi normal Noradrenalin

Ketika heroin atau opioid lain berikatan dengan reseptor opioid µ, terjadi

penghambatan enzim yang mengubah ATP menjadi cAMP. Akibatnya


12

semakin sedikit cAMP yang dihasilkan, semakin sedikit NA yang dilepaskan.

Kesadaran, tonus otot, dan pernafasan menjadi tertekan, sehingga muncul

efek opioid akut seperti nafas dalam.



Gambar 2.2 Penghambatan akut enzim; produksi NA rendah abnormal

Pada penggunaan heroin berulang, syaraf meningkatkan suplai enzim

dan molekul ATP. Dengan bahan baku yang bertambah, syaraf dapat

menghasilkan cAMP yang cukup untuk mengatasi efek penghambatan obat

dan melepaskan NA dalam jumlah normal meskipun menggunakan heroin.

Pada tahap ini, individu tidak lagi mengalami intensitas efek opioid yang

sama dengan efek ketika pertama kali menggunakan.


Gambar 2.3 Penghambatan opioid kronik menyebabkan peningkatan aktifitas enzim: kadar NA normal

Ketika heroin dihentikan setelah penyalahgunaan yang kronik,

pengaruh penghambatan obat menjadi hilang. Suplai enzim dan ATP tinggi,

sehingga syaraf menghasilkan kadar cAMP yang tinggi dan menyebabkan


13

pelepasan NA dalam jumlah banyak. Pasien merasakan gejala putus obat –

cemas, kramp otot, menggigil dan lainnya. Syaraf akan kembali pada kondisi

dasar (gambar 2.1) dalam beberapa hari atau beberapa minggu (Kosten T.R

and Tonu P. George, 2002).


Gambar 2.4 Penghentian heroin menyebabkan peningkatan cAMP akibat hilangnya penghambatan; NA sangat meningkat

Bagian otak lain selain LS yang berkontribusi terhadap timbulnya

gejala putus obat adalah system reward mesolimbik. Sistem ini menghasilkan

tanda pada bagian otak yang disebut ventral tegmental area (VTA) yang

menyebabkan pelepasan dopamin (DA) pada nucleus akumben (NAc).

Pelepasan dopamain ini ke NAc menyebabkan perasaan senang. Toleransi

opioid mengurangi pelepasan dopamin VTA ke NAc dapat mencegah pasien

merasakan kesenangan dari kegiatan reward yang normal seperti makan,

perubahan ini pada VTA dan system reward DA merupakan system otak yang

penting yang mendasari craving dan penggunaan obat yang kompulsif.

Bagian otak lain yang mengatur ingatan atau memori yang

mengubungkan perasaan senang dengan kondisi lingkungan. Memori ini,

disebut hubungan terkondisi, sering menyebabkan craving ketika pasien

kembali berhubungan dengan orang, tempat, atau sesuatu dan hal itu akan

mendorong pasien menggunakan NAPZA meskipun banyak halangan.

Pada awal masa ketergantungan, stimulasi opioid pada system reward otak

merupakan alasan utama menggunakan opioid berulang, penggunaan opioid

secara kompulsif dilakukan oleh dorongan mendapatkan rasa senang. Universitas Indonesia


14

Peningkatan kompulsi ini terkait dengan toleransi dan ketergantungan

(Kosten T.R and Tonu P. George, 2002).

2.3 Terapi Rumatan Metadon

2.3.1 Prinsip Terapi Rumatan Metadon

Metadon menghilangkan persoalan terkait ketergantungan opioid

karena karakteristik farmakologikanya memungkinkan pasien berfungsi

secara normal. Pemberian yang teratur metadon dengan dosis yang konsisten

memberikan kondisi stabil dan hubungan terapetik antara pasien membantu

reintegrasi sosial dan akses terhadap pelayanan kesehatan (NSW, 1999).

Metadon memiliki karakteristik farmakologi yang menguntungkan, yaitu

(NSW. MMT Clinical Practice Guideline, 1999):

• Absorbsi yang baik secara oral tanpa menimbulkan intoksikasi cepat

• Bersifat toleransi silang dengan heroin, menghilangkan putus heroin

dan mengurangi penggunaan heroin

• Memiliki waktu paruh yang panjang, sehingga pemberian dosis tunggal

mampu memelihara kadar dalam darah

Tujuan terapi rumatan adalah (WHO, 2009)

• Mengurangi atau menghentikan penggunaan opioid

• Mengurangi atau menghentikan injeksi dan risiko transmisi bloodborne

virus

• Mengurangi risiko over dosis

• Mengurangi aktifitas kriminal

• Meningkatkan kesehatan psikologis dan fisik

2.3.2 Optimalisasi Manfaat Terapi Rumatan Metadon

Manfaat terapi rumatan metadon akan optimal jika program mudah diakses,

memasuki terapi yang tepat dan lamanya retensi terapi. Faktor yang

meterbesarkan partisipasi program metadon adalah (NSW MMT Clinical

Practice Guideline, 1999):

a. Waktu dalam terapi ; Semakin lama terapi , semakin besar

kecenderungan peningkatan outcome terapi. Orang yang drop out dari Universitas Indonesia


15

terapi, khususnya pada tahun pertama, cenderung memiliki laju relaps

yang tinggi.

b. Dosis metadon; Dosis metadon yang lebih tinggi (60 mg atau lebih)

terkait dengan rendahnya penggunaan opioid dan retensi yang lebih

lama

c. Kualitas Hubungan terapetik; Program yang lebih efektif ditemukan

pada pasien yang memiliki hubungan yang baik dengan petugas

kesehatan yang terkait, selain itu staf yang berorientasi terapi rumatan

dibandingkan abstinen terkait dengan outcome terapi yang lebih baik.

d. Pelayanan medis dan konseling; Beberapa penelitian menunjukkan

penyediaan perawatan kesehatan yang adekuat dan pelayanan konseling

pada pasien menyebabkan retensi dan outcome yang lebih baik.

2.3.3. Kriteria Terapi Rumatan Metadon

Karakteristik pengguna NAPZA adalah terdapat pola maladaptif

penggunaan obat yang diindikasikan melalui timbulnya konsekuensi buruk

akibat penggunaan NAPZA yang berulang. Misalnya gagal memenuhi

kewajiban di tempat kerja, sekolah, atau rumah tangga; penggunaan berulang

pada situasi yang membahayakan fisik, misalnya berkendaraan dalam

pengaruh obat, persoalan hukum, persoalan sosial dan interpersonal

disebabkan oleh penggunaan opioid berlebihan seperti adu argumentasi dan

perkelahian (Dypiro, 2003).

Untuk memenuhi kategori dalam diagnosis ketergantungan obat, paling

tidak tiga dari kriteria berikut harus ada selama periode 12 bulan, sesuai

Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorder 4th ed. Text Revision

(DSM-IV-TR):

a. Toleransi

b. Putus obat, diindikasikan sebagai munculnya tanda gejala putus obat

atau penggunaan obat yang sama atau serupa untuk menghilangkan atau

menghindari gejala putus obat

c. Obat digunakan dalam jumlah besar atau periode yang lebih lama dari

yang diindikasikan



16

d. Keinginan yang persisten atau usaha yang gagal untuk menghentikan

atau mengontrol penggunaan obat

e. Menghabiskan waktu untuk kegiatan mendapatkan, menggunakan, atau

pulih dari efek nya

f. Kegiatan sosial, pekerjaan atau rekreasional terhenti atau berkurang

akibat penggunaan obat

g. Obat digunakan kontinyu meskipun mengetahui terdapat persoalan

persisten atau berulang pada fisik, atau psikologi disebabkan atau

diperberat oleh obat yang digunakan.

Selanjutnya, untuk mengikuti PTRM, pasien harus memenuhi kriteria berikut:

a. Kriteria Inklusi; Memenuhi kriteria ICD-X untuk ketergantungan

opioid.

1. Usia yang direkomendasikan: 18 tahun atau lebih. Klien yang berusia

kurang dari 18 tahun harus mendapat second opinion dari profesional

medis lain.

2. Ketergantungan opioida (dalam jangka waktu 12 bulan terakhir).

3. Sudah pernah mencoba berhenti menggunakan opioid terkecil satu kali.

b. Kriteria Eksklusi

1. Pasien dengan penyakit fisik berat. Hal ini perlu pertimbangan khusus

yakni meminta pendapat banding profesi medik terkait.

2. Psikosis yang jelas, perlu pertimbangan psikiater untuk menentukan

langkah terapi.

3. Retardasi Mental yang jelas, perlu pertimbangan psikiater untuk

menentukan langkah terapi.

Program Terapi Metadon tidak diberikan pada pasien dalam keadaan

overdosis atau intoksikasi opiat. Penilaian terhadap pasien tersebut dapat

dilakukan sesudah pasien tidak dalam keadaan overdosis atau intoksikasi.

2.3.4 Pemberian Dosis Awal Metadon

Dosis awal yang dianjurkan adalah 15-30 mg untuk tiga hari pertama.

Kematian sering terjadi bila menggunakan dosis awal yang melebihi 40 mg.

Pasien harus diobservasi 45 menit setelah pemberian dosis awal untuk



17

memantau tanda-tanda toksisitas atau gejala putus obat. Jika terdapat

intoksikasi atau gejala putus obat berat maka dosis akan dimodifikasi sesuai

dengan keadaan (Depkes. 2006).

Diperlukan keseimbangan antara menghilangkan simptom putus obat

dan menghindari terjadinya toksisitas dan kematian selama fase induksi .

Tujuannya adalah meterkecilkan simptom dan tanda putus oabt dan

meterkecilkan risiko sedasi dan toksisitas (Edwards- S.H. et al, 2003).

Metadon berbentuk cair digunakan di Indonesia, kemudian diencerkan

sampai menjadi 100cc. Pasien harus hadir setiap hari di klinik. Metadon akan

diberikan oleh asisten apoteker atau perawat yang diberi wewenang oleh

dokter. Pasien harus segera menelan metadon tersebut di hadapan petugas

PTRM. Petugas PTRM akan memberikan segelas air minum. Setelah

diminum, petugas akan meminta pasien menyebutkan namanya atau

mengatakan sesuatu yang lain untuk memastikan bahwa metadon telah ditelan.

Pasien harus menandatangani buku yang tersedia, sebagai bukti bahwa ia

telah menerima dosis metadon hari itu (Depkes 2006).

2.3.5 Fase Stabilisasi Terapi Rumatan Metadon

Fase stabilisasi bertujuan untuk menaikkan perlahan-lahan dosis dari

dosis awal sehingga memasuki fase rumatan. Pada fase ini risiko intoksikasi

dan overdosis cukup tinggi pada 10-14 hari pertama.

Peningkatan dosis harus dilakukan secara gradual, mengingat

dibutuhkan waktu 5-7 hari untuk mencapai kadar serum steady state setelah

setiap penambahan dosis. Dosis yang direkomendasikan digunakan dalam

fase stabilisasi adalah dosis awal dinaikkan 5-10 mg tiap 3-5 hari. Hal ini

bertujuan untuk melihat efek dari dosis yang sedang diberikan. Total

kenaikan dosis tiap minggu tidak boleh lebih 30 mg. Apabila pasien masih

menggunakan heroin maka dosis metadon perlu ditingkatkan. (Depkes,

2006). `



18

2.3.6 Fase Rumatan Terapi Rumatan Metadon

Dosis rumatan rata-rata adalah 60-120 mg per hari. Dosis rumatan harus

dipantau dan disesuaikan setiap hari secara teratur tergantung dari keadaan

pasien. Fase ini dapat berjalan selama bertahun-tahun sampai perilaku stabil,

baik dalam bidang pekerjaan, emosi dan kehidupan sosial (Depkes, 2006).

Pada fase ini, sebagian besar pasien telah secara substansial mengurangi

penggunaan heroinm sudah memiliki toleransi terhadap metadon dan

sebagian besar tidak lagi mengalami putus zat sepanjang hari. Mungkin

pasien meminta peningkatan dosis akibat mengalami putus zat episodik,

craving, atau relaps menggunakan heroin.

2.3.7 Kriteria Penambahan Dosis

Beberapa kriteria penambahan dosis adalah sebagai berikut:

a. adanya tanda dan gejala putus opiat (obyektif dan subyektif);

b. jumlah dan/atau frekuensi penggunaan opiat tidak berkurang/ masih

menggunakan heroin;

c. craving tetap masih ada.

Prinsip terapi pada PTRM adalah start low go slow aim high, artinya memulai

dosis yang rendah adalah aman, peningkatan dosis perlahan adalah aman, dan

dosis rumatan yang tinggi adalah lebih efektif (Depkes, 2006).

2.3.7 Pedoman Penyesuaian Dosis

Dari berbagai laporan diketahui bahwa umumnya overdosis metadon terjadi

akibat pemberian dosis yang terlalu agresif selama dua minggu pertama terapi.

Penyebab utama adalah kombinasi antara overestimasi toleransi dan

underestimasi akumulasi obat. Setelah fase stabilisasi, overdosis terjadi

umumnya akibat interkasi obat khususnya dengan hipdotik dan atau sedatif.

a. Fase stabilisasi awal (0-2 minggu)

Metadon memiliki risiko morbiditas dan mortalitas yang bermakna selama

fase stabilisasi awal. Karena waktu paruhnya yang panjang, kadar plasma



19

meningkat hingga lima hari pada dosis yang sama. Karenanya, dosis yang

adekuat pada hari pertama dapat bersifat toksik pada hari ketiga atau kelima.

Edukasi pasien: dijelaskan faktor risiko dan tanda overdosis pada pasien dan

keluarganya dan dinasehati untuk mencari pertolongan medis segera jika

pasien menunjukkan tanda toksisitas.

b. Fase stabilisasi akhir (2-6 minggu)

Selama fase stabilisasi akhir, pasien hanya mengalami putus obat parsial.

Penyesuaian dosis sebaiknya dilakukan tidak lebih dari setiap tiga atau empat

hari. Penyesuaian dosis biasanya antara 5-10 mg, tergantung keparahan,

onset dan durasi simptom putus obat.

c. Fase rumatan (lebih dari 6 minggu)

Pada periode ini, sebagian besar pasien telah mengurangi penggunaan opioid,

memiliki toleransi yang lebih besar pada metadon, tidak lagi mengalami putus

obat. Mereka terkadang menginginkan kenaikan dosis karena simptom putus

obat subyektif, craving opioid atau relaps. (The College Physicians and

Surgeon Ontario , 2005).

2.4 Metadon

2.4.1 Fisikokimia

Metadon merupakan basa yang larut dalam lemak dengan pKa 9.0,

karenanya terionisasi lengkap pada pH 7,4 (>90%). Diberikan dalam bentuk

garam klorida yang larut baik dalam air (DJ. Birkett, 1989).

Metadon dipasarkan dihampir seluruh dunia dalam campuran rasemik

yaitu campuran 50:50 dua enansiomer yang disebut (R) – atau levo atau l-

metadon dan (S) atau dextro atau d-metadon. Secara in vitro, diketahui

bahwa konsentrasi (R)- metadon yang diperlukan untuk menghambat ikatan

nalokson pada otak tikus 10 kali lebih kecil dibandingkan (S) metadon. Pada

manusia, (R) MET memiliki potensi analgesik sekitar 50 kali dibandingkan

bentuk (S) (Eap CB, Jean-Jacques Deglon, Pierre Baumann, 1999).



20

2.4.2 Farmakokinetika

Secara umum kadar dalam darah meningkat sekitar 1 – 7,5 jam setelah

pemberian metadon secara oral dan selanjutnya mulai turun. Onset efek

terjadi sekitar 30 menit – 1 jam setelah pemberian. Waktu paruh pemberian

dosis tunggal metadon adalah 12 -18 jam dengan nilai tengah 15 jam. Pada

dosis berulang, waktu paruh metadon melebar menjadi 13 hingga 47 jam

dengan nilai tengah 24 jam. Memanjangnya waktu paruh berkontribusi pada

kadar metadon dalam darah terus yang naik selama minggu pertama

pemberian dan menurun relatif lambat diantara waktu pemberian.

Sumber: (Edwards-Sue Henry, 2003).

Gambar 2.1 Kadar metadon plasma selama 3 hari pemberian

Metadon mencapai kondisi steady state didalam tubuh (ketika laju

eliminasi obat sebanding dengan laju pemberian) setelah 4-5 kali waktu paruh

atau sekitar 3-10 hari. Ketika stabilisasi tercapai, variasi konsentrasi dalam

darah relatif kecil dan tercapai penekanan gejala putus obat dengan baik.

Adanya fluktuasi konsentrasi metadon memunculkan putus obat diantara

waktu pemberian metadon.

2.4.3 Absorpsi

Metadon diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna dan rute lainnya dan

mengalami hanya sedikit metabolisme lintas pertama hati. Setelah pemberian

oral (pada terapi ketergantungan heroin) absorbsi metadon rasemik terjadi



21

secara cepat dan bioavailabilitas oral antara 36-100% (Lacy, Charles.F et al,

2008).

Laju absorbsi metadon dipengaruhi oleh P-glikoprotein intestinal (P-gp).

P-gp berperan dalam fenomena resistensi terhadap obat ; yang dikeluarkan

dari sel oleh unit membrane P-gp. Fungsi fisiologi P-gp meliputi mencegah

absorbsi bahan toksik melalui permukaan internal dan eksternal, dan

membantu eliminasinya. Pada kasus metadon, P-gp mentransfernya keluar

epitel intestinal, masuk ke usus besar. Pada individu yang memiliki P-gp

tinggi, jumlah obat yang diabsorbsi menurun. (Vendramin A, Anella M.

Sciacchitano, 2009).

Penghalang terhadap akses ke sirkulas sistemik meliputi absorpsi dari

lumen gastrointestinal melewati mukosa intestinal, metabolisme oleh isoform

di mukosa gastrointestinal (khususnya CYP3A4) dan metabolisme lintas

pertama oleh hati (DJ . Birkett, 1999). Bersihan intrinsik metadon oleh

enzim CYP3A4 di saluran gastrointestinal cukup rendah sehingga ekstraksi

obat yang melampaui mukosa intestinal dan melewati liver sangat rendah.

Secara keseluruhan, tidak terlihat kecenderungan perubahan sistematik yang

bermakna dalam jumlah absorbsi metadon dari saluran gastrointersinal.

a. Distribusi

Metadon memiliki laju distribusi ke jaringan yang tinggi, tersebar ke

darah dan jaringan otak dalam jumlah kecil, dan terdapat dalam konsentrasi

besar di ginjal, limfa, liver dan paru. Selama kehamilan, metadon tersebar ke

plasenta, sehingga konsentrasi pada cairan amniotik serupa dengan plasma

ibu.

Volume distribusi pada kondisi steady state 1–8 L/kg. Ikatan protein

plasma asam α-1 glikoprotein sedang (0,9; fraksi tidak terikat 0,1) dan variasi

nilai tersebut terkait dengan jumlah dan konsentrasi α-1 glikoprotein serta

adanya obat kompetitif. Akan tetapi, konsentrasi obat bebas pada steady state

tidak akan dipengaruhi oleh derajat ikatan protein. Derajat ikatan protein

mempengaruhi volume distribusi dan selanjutnya waktu paruh eliminasi



22

dengan perubahan laju akumulasi pada steady state dan derajat fluktuasi

konsentrasi obat (DJ Birkett, 1999).

2.4.4 Metabolisme

Metadon dimetabolisme diliver melalui N-demetilasi menjadi produk

metabolit yang tidak stabil yang mengalami siklisasi menjadi 2-etil 5-metil-

3,3,difenilpirolidin (EMDP) dan 2-etil-1,5-dimetil-3,3 difenilpirolidin

(EDDP). Metabolit tersebut dan obat utuh mengalami parahidroksilasi dan

selanjutnya berkonjugasi dengan asam glukuronat. Ketiganya diekskresi

diempedu dan merupakan produk ekskresi utama. Produk metabolit lainnya

metadol dan normetadon memiliki aktifitas farmakologi yang serupa dengan

metadon tetapi terdapat pada konsentrasi kecil. (Jenkis, Edward. J.C, 1998).

Sumber: Jenkis, Edward. J.C, 1998

Metabolisme metadon melibatkan sistem sitokrom P450 (CYP450)

sebagian besar melalui isoform CYP3A4, yang terutama terdapat di usus

besar dan liver. Isoform lainnya yaitu CYP2B6 dan CYP2C19 berperan juga

dalam proses tersebut menjadi bentuk tidak aktif (Lacy, Charles F. et al,

2008).

2.4.5 Eliminasi

Bersihan Metadon sebagian melalui ginjal dan sebagian lagi hepatik.

Sebesar kurang dari 10% diekskresikan dalam bentuk utuh melalui urin.

Karena sifatnya yang lipofilik dan basa, perubahan pH berpengaruh pada laju

ekskresi metadon; pada pH lebih dari 6, ekskresi melalui ginjal menurun

hingga 4% dari jumlah total. Ketika pH kurang dari 6, laju ekskresi Universitas Indonesia


23

meningkat hingga lebih besar 30%, pada kondisi pH tetap, variasi antar

individu pada bersihan ginjal sebesar 27% (Vendramin A, Anella M.

Sciacchitano, 2009).

Jalur metabolik utama yaitu demetilasi menjadi EEDP merupakan 40-

60% bersihan total. Ini berarti, faktor yang mengubah jumlah atau aktifitas

CYP3A4, khususnya di liver, memiliki pengaruh yang bermakna terhadap

bersihan metadon dan karenanya konsentrasi pada steady state.

Penghambatan lengkap terhadap CYP3A4 dapat menyebabkan berkurangnya

setengah bersihan metadon, dan meningkatan aktifitas CYP3A4 akan

meningkatkan sekitar 50% bersihan metadon (DJ Birkitt, 1989).

2.4.6 Farmakodinamik

Metadon berikatan dengan reseptor Mu (μ), Kappa (κ), and Delta (δ)

yang berbeda afinitas dan efeknya (tabel 2.1). Reseptor opioid terdapat dalam

konsentrasi yang berbeda pada daerah yang berbeda di system syaraf.

Beberapa reseptor yang terlibat menginduksi analgesia terdapat pada

periaquductal gray, reseptor yang bertanggung jawab terhadap efek

penguatan terdapat pada ventral tegmental area (VTA) dan nukleus akumben.

Terdapat reseptor opiat pada lokus sereleus yang berperan penting pada

pengendalian aktifitas otonom; aktivasinya menyebabkan penghambatan

firing sereleus. Setelah putus obat terdapat peningkatan firing lokus sereleus

yang menyebabkan munculnya hiperaktifitas otonom pada putus opiat (Zevin

Shoshana and Benowitz Neal L, 1998).

Tabel 2.1 Kerja Reseptor Opioid

Reseptor Opioid

µ κ δ

Kerja Analgesia (supraspinal) Sedasi Depresi pernafasan Hipotermia Efek penguatan Eforia Miosis Penurunan motilitas sal cerna

Analgesia (spinal) Sedasi Disforia

Analgesia Depresi pernafasan Efek penguatan



24

Mual dan muntah Retensi urin

Diuresis

Mual dan muntah

Ligan endogen

Endomorfin β- endorfin

dinorfin Enkefalin β- endorfin

Sumber: White, J.M. (1999)

Kemampuan opioid menginduksi analgesia dimediasi oleh aktivasi

reseptor μ pada supraspinal dan aktivasi reseptor κ pada spinal cord. Efek

opioid lain yang berhubungan dengan stimulasi reseptor μ adalah eforia,

miosis, depresi pernafasan dan penurunan motilitas saluran cerna. Reseptor μ

opioid juga meningkatkan kadar dopamin mesolimbik, mengganggu proses

pembelajaran dan memori, memfasilitasi potensiasi jangka panjang dan

menghambat motilitas kantung kemih dan dieresis. Sebaliknya stimulasi

reseptor κ sering dikaitkan dengan disforia (Ghodse, Hamid, 2002). Aktivasi

reseptor μ dan κ memiliki kerja seluler serupa sebagai berikut:

• Menghambat aktifitas adenilat siklase dan produksi cAMP melalui

mekanisme yang dimediasi protein G1

• Meningkatkan masuknya K+ yang menghipolarisasi syaraf

• Menekan masuknya Ca2+ yang menurunkan jumlah Ca2+ intrasel dan

menghambat pelepasan transmisi melalui reseptor opioid yang berlokasi

di ujung presinap (Carruthers et al, 2000).

Selain bekerja pada reseptor opioid, metadon juga berperan sebagai

antagonis reseptor NMDA (N-Metil-D-Aspartat) non kompetetif dan

menghambat ambilan kembali serotonin. Reseptor NMDA dan sistem

serotonergik berperan penting dalam mengatur pernafasan, dan terdapat

potensi perubahan fungsi pernafasan sebagai akibat modulasi oleh metadon.

Pada dosis normal, kerja metadon pada pernafasan diakibatkan oleh aktifitas

reseptor opioid (White, J.M, 2002).

2.4.7 Reaksi Tidak Diinginkan

Selama pemberian jangka panjang, efek yang tidak diinginkan berkurang

setelah beberapa minggu, walaupun demikian, konstipasi dan berkeringat

mungkin akan menetap. Reaksi yang tidak diinginkan akibat penggunaan



25

metadon meliputi: perpanjangan interval QT, torsade de pointes, hipotensi

(efek kardiovaskular), eforia, disforia, halusinasi, sakit kepala, insomsia,

agitasi, disorientasi, mengantuk, pusing, sedasi, bingung dan kejang ( efek

sistem syaraf pusat). Efek pada dermatologi adalah kulit merah dan gatal,

efek pada endokrin dan metabolik terjadi penurunan libido, hipokalemia,

hipomagnesia, antidiuretik dan amenorea. Efek pada saluran gastrointestinal

adalah mual, muntah, konstipasi, anoreksia, spasme saluran empedu, sakit

perut, penambahan berat badan. Efek pada genitourinari adalah retensi urin

dan impotensi, sedangkan pada otot syaraf dan rangka adalah terjadi lemas,

efek samping pada mata miosis dan gangguan penglihatan, pada pernafasan

adalah depresi pernafasan , hambatan nafas dan udem paru. Efek samping

lain meliputi keterhantungan fisik dan psikologikis dan kematian (Lacy,

CF.et al, 2008).

Seluruh opioid termasuk metadon mengurangi produksi saliva,

sementara itu pengguna opioid sering kali memiliki nutrisi dan higiene gigi

dan mulut yang tidak baik. Akibatnya persoalan gigi umum dialami pasien

rumatan metadon. Pasien didukung untuk meningkatkan kebersihan gigi dan

mulut (Edwards, SH et al, 2009).

2.5 Retensi

Dalam menangani penyakit kronik dan mencegah relaps , terapi jangka

panjang merupakan strategi yang paling efektif dan diperlukan untuk

mengatasi ketergantungan obat (UNDOC, 2008). Menurut Ward et al (1988),

terdapat dua outcome yang memiliki relevansi terhadap efektifitas terapi

rumatan metadon, yaitu retensi dan penurunan penggunaan heroin. Retensi

merupakan suatu indikator berfungsinya suatu program rumatan.

Hasil penelitian yang dilakukan di Inggris dan Amerika Serikat

menunjukkan peningkatan yang bermakna pada outcome terapi pada pasien

yang tetap dalam terapi rumatan metadon selama paling tidak satu tahun

(yaitu penurunan injeksi dan pengugunaan heroin) (NHS, 2004). Terapi



26

metadon jangka panjang menunjukkan hasil yang lebih efektif dibandingkan

terapi jangka pendek (Sees et al, 2000).

Menurut Ward et al (1998) terapi rumatan metadon yang memiliki

pendekatan jangka pendek hanya akan sesuai bagi minoritas pasien

ketergantungan opiod. Terutama pasien yang memiliki riwayat

ketergantungan opiod jangka pendek dan memiliki akses terhadap sumber

daya sosial dan psikologikal yang bermakna.

Rekomendasi yang diberikan untuk meningkatkan retensi pasien

adalah: membantu pasien untuk tetap dalam terapi; membangun hubungan

antara pasien dan petugas kesehatan yang baik; respon terhadap pelayanan

yang diperlukan pasien; memberikan dosis yang tepat (NTA, 2005).

Berbagai penelitian menunjukkan semakin lama pasien berada dalam

terapi rumatan metadon semakin besar terjadi perubahan perilaku dan gaya

hidup dan memiliki kesempatan yang lebih besar untuk tidak kembali

menggunakan opioid. Jika terapi dihentikan, penelitian menujukkan sebagian

besar pasien akan mengalami relaps dalam satu tahun pertama setelah

meninggalkan terapi (Ward et.al., 1998).

Ward et.al (1998) membagi dua jenis prediktor retensi yaitu

karakteristik pasien dan karakteristik terapi. Berikut adalah karakteristik

pasien yang mempengaruhi retensi:

1. Usia; berbagai penelitian mengkonfirmasi hubungan antara usia yang

lebih tua dan waktu retensi yang lebih lama.

2. Jenis Kelamin; masih terdapat perbedaan antara berbagai hasil

penelitian mengenai pengaruh jenis kelamin terhadap retensi, sebagian

menyebutkan jenis kelamin bukanlah prediktor retensi, sedangkan

sebagian menyebutkan laki-lakui cenderung meninggalkan terapi lebih

cepat dibandingkan perempuan.

3. Riwayat kriminal; pasien yang memiliki riwayat kriminal ekstensif

memiliki persoalan untuk tetap dalam terapi.

4. Riwayat penggunaan opioid; pasien yang memiliki riwayat penggunaan

opioid yang lama dan intensitas terkait dengan peningkatan

kemungkinan relaps setelah meninggalkan terapi.



27

5. Penyesuaian psikologikal; terdapat hubungan antara gejala

psikopatologi yang parah dengan retensi

6. Pekerjaan; riwayat pekerjaan terkait dengan retensi yang lebih besar

dan outcome yang lebih baik setelah meninggalkan terapi

7. Tinggal dengan keluarga/partner; terdapat kecenderungan bahwa pasien

yang menyelesaikan terapi adalah pasien yang tinggal dengan keluarga.

8. Penggunaan alkohol; penggunaan alkohol yang tinggi berhubungan

negatif dengan retensi.

9. Penggunaan banyak obat-obat lain (multidrug); pasien yang hanya

menggunakan opioid cenderung bertahan dalam terapi rumatan

metadon.

10. Motivasi dan ekspektasi terhadap terapi; motivasi untuk berubah adalah

variabel penting untuk memprediksi outcome terapi.

Sedangkan karakteristik terapi yang mempengaruhi retensi pasien sebagai

berikut (Ward et. al . 1998):

1. Dosis metadon; dosis metadon merupakan prediktor penting terhadap

retensi.

2. Filosofi terapi; program rumatan jangka pendek cenderung kurang

sukses dalam penyelesaian terapi, lebih banyak gagal mempertahankan

pasien dalam terapi dan berkurang kapasitasnya mengubah perilaku

pasien.

3. Pelayanan tambahan; pelayanan medik, psikologis dan keuangan pad

apasien selama terapi terkait dengan peningkatan retensi

4. Aksesibilitas klinik; kemudahan mencapai lokasi terapi dan waktu

layanan yang tersedia cenderung mempengaruhi retensi

5. Biaya terapi; pasien pada terapi gratis memiliki retensi lebih kecil

dibandingkan pasien yang harus membayar

6. Dosis bawa pulang; ketentuan dosis bawa pulang yang lebih banyak

terkait dengan peningkatan retensi.

7. Penilaian cepat; terdapat kecnederungan pasien yang mendapatkan

penilaian cepat akan lebih besar retensinya



28

Menurut Ward et al (1998) durasi optimum rumatan metadon adalah

sepanjang pasien merasakan manfaat dari konsumsi metadon setiap hari, dan

mengingat ketergantungan heroin adalah kondisi yang kronik, cenderung

relaps sukar dipercaya terapi berlangsung dalam waktu pendek sementara

heroin relatif bebas tersedia dimasyarakat.

BAB 3 METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian

Pengambilan data dilakukan secara retrospektif cross sectional

terhadap data sekunder berupa rekam medik pasien rumatan metadon di

Rumah Sakit Ketergantungan Obat Jakarta (RSKO) dan Rumah Sakit Umum

Pusat Fatmawati (RSUPF) Jakarta. Data yang didapat lalu dikumpulkan

sebagai satu populasi mengingat fokus pada penelitian ini adalah dosis dan

retensi yang diberikan pada pasien ketergantungan opioid yang menerima

terapi rumatan metadon, sehingga tempat pelaksanaan penelitian tidak

merupakan faktor yang dibandingkan. Hubungan antara berbagai dosis (dosis

awal, dosis 2 minggu terapi, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan terbesar

dan dosis rumatan rata-rata) dengan retensi terapi rumatan metadon

selanjutnya diinvestigasi.

3.2 Tempat dan Jadwal Penelitian

Penelitian dilaksanakan di Rawat Jalan Metadon Rumah Sakit

Ketergantungan Obat Jakarta dan Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati

Jakarta sejak Januari hingga Juni 2010.

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi dalam penelitian ini adalah semua pasien rawat jalan yang

menjalani Program Terapi Rumatan Metadon (PTRM) di RSKO Jakarta dan

Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati (RSUPF) Jakarta.



29

Sampel dalam penelitian ini adalah semua pasien program terapi

rumatan metadon yang pertama kali mendapatkan terapi pada tahun 2006 –

2008 yang memenuhi kriteria inklusi dan diamati sejak awal terapi hingga 31

Desember 2009. Metode pengambilan sampel dilakukan secara total

sampling.

Kriteria Inklusi:

a. Pasien pecandu opiat yang menjalani PTRM

b. Pasien pecandu opiat yang menerima terapi rumatan metadon untuk

pertama kalinya di RSKO Jakarta dan RSUPF pada tahun 2006 – 2008

c. Pasien berada dalam terapi lebih dari 6 minggu (42 hari).

Kriteria Eksklusi:

a. Pasien program terapi metadon yang mendapatkan terapi anti retroviral

b. Pasien program terapi metadon yang mendapatkan terapi anti

tuberkulosa

c. Pasien program terapi metadon yang memiliki data pengobatan tidak

lengkap/ pasien pindahan/pasien transit.

3.4 Landasan Teori

Pemilihan terapi pada pasien ketergantungan heroin dilakukan

berdasarkan penilaian pasien, pemeriksaan pilihan terapi yang ada serta

negosiasi dengan pasien sekitar terapi yang sesuai.



30

Manajemen Putus Obat

Abstinen

Terapi Rumatan (agonis) • Metadon (Agonis penuh) • Buprenorfin (Agonis parsial)

Pencegahan Relaps

Harm Reduction • Pendidikan over dosis • Info penurunan risiko

HIV/AIDS

Relaps

Kriteria Inklusi

Fase Stabilisasi

Pengguna Heroin

Pengehentian

Fase Rumatan

Fase Induksi

Dosis : Rumatan terbesar Rumatan rata-rata Rumatan terkecil Setelah 2 minggu Awal

Retensi

Ketergantungan

Diadaptasi dari: : Ali Gowing, L., Ali, R. & White, J. 2000

Terapi rumatan diberikan pada pengguna heroin yang tidak sesuai

dengan program rehabilitasi tetapi ingin berhenti atau secara permanen

mengurangi penggunaan heroin serta semua kerusakan yang disebabkan oleh

penggunaan heroin. Intervensi terapi rumatan secara substansi merupakan

terapi jangka panjang, yang secara konsisten menunjukkan pengaruh positif

terhadap outcome terapi. Kemampuan intervensi terapi untuk terus

mempertahankan pasien merupakan ukuran efikasinya. Semakin lama durasi

terapi, semakin besar kecenderungan efikasi terapi (ASEAN-USAID,2007).

3.5 Kerangka Konsep dan Hipotesis Penelitian

3.5.1 Kerangka Konsep

Variabel terikat pada penelitian ini adalah retensi, yang merupakan

salah satu outcome terapi rumatan metadon yang efektif (Ward et al, 1988).

Retensi merupakan suatu indikator berfungsinya program rumatan terapi

metadon. Penetapan dosis yang memadai merupakan faktor kritikal dalam



31

meningkatkan outcome terapi rumatan metadon (National Treatment Agency

for Substance Abuse, 2001). Peles E, Shaul Schreiber, Miriam Adelson

(2006) menyatakan penggunaan dosis yang lebih tinggi merupakan prediktor

retensi lebih lama.

Dosis awal metadon

• Umur • Riwayat dosis terlewat (missed dose) • Riwayat terapi sebelumnya • Interaksi obat

Retensi Terapi Dosis 2 minggu terapi

Dosis rumatan terkecil

Dosis rumatan rata-rata

Dosis rumatan terbesar

3.5.2 Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan antara dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan

terkecil, dosis rumatan terbesar dan dosis rumatan wata- rata metadon dan

retensi pada program rumatan metadon baik pada episode pertama

maupun episode kedua terapi.

3.6 Variabel Penelitian dan Definisi Operasional

3.6 .1 Variabel Penelitian

3.6.1.1 Variabel Independen

• Dosis Awal : dosis metadon yang diterima pasien pada hari pertama

terapi. Skala: ordinal

1. < 30 mg

2. ≥ 30 mg

• Dosis Rumatan Terkecil: dosis metadon terkecil yang diterima pasien

pada fase rumatan. Skala:ordinal Universitas Indonesia


32

1. < 60 mg

2. ≥ 60 mg

• Dosis Terbesar: Dosis rumatan metadon terbesar yang diterima pasien

pada fase rumatan. Skala: ordinal

1. < 100 mg

2. ≥ 100 mg

• Dosis Rata-Rata Rumatan : dosis metadon rata-rata yang diterima

pasien setelah minggu ke enam (hari ke42) . Skala: ordinal

1. < 60 mg

2. ≥ 60 mg

• Dosis 2 minggu adalah dosis yang diterima pasien pada hari ke 14 terapi.

Skala: ordinal

1. Dosis < 40 mg

2. Dosis 41-59 mg

3. Dosis ≥60 mg

3.6.1.2 Variabel Dependen

• Retensi

Lamanya peserta dalam terapi dihitung dari hari pertama pasien mendapat

metadon hingga keluar terapi atau hingga akhir batas pengambilan data.

Skala: ordinal.

1. < 365 hari

2. ≥ 365 hari

3.7.1.3 Variabel Perancu

• Usia adalah umur pasien saat masuk terapi rumatan dihitung dari tahun

dilakukan pencatatan dikurangi tahun kelahiran. Skala: ordinal

1. 18 – 24 tahun

2. 25 – 35 tahun

3. > 35 tahun



33

• Riwayat terapi ketergantungan opioid adalah keterangan mengenai

riwayat terapi terkait obat sebelum mengikuti terapi rumatan metadon.

Skala : nominal

1. Tanpa riwayat terapi

2. Ada riwayat terapi

• Riwayat dosis terlewat adalah catatan ketidak hadiran pasien di PTRM

setiap harinya tanpa alasan. Skala : nominal

1. Tidak terdapat riwayat dosis terlewat

2. Dosis terlewat 1-2 hari berurutan

3. Dosis terlewat 3-4 hari berurutan

• Interaksi Obat adalah pengaruh metadon dengan obat lain atau sebaliknya

akibat penggunaan secara bersamaan. Skala: nominal

1. Tidak ada interaksi obat

2. Ada interaksi obat

3.6.2 Definisi Operasional

a. Terapi rumatan metadon adalah terapi jangka panjang menggunakan

metadon, obat yang memiliki kerja yang sama atau serupa dengan zat

yang menyebabkan ketergantungan (heroin).

b. Retensi adalah lamanya pasien didalam terapi rumatan metadon

setelah mendapatkan terapi lebih dari 6 minggu (42 hari)

c. Opioid adalah istilah umum bagi alkaloid buah opium (Papaver

somniferum), analog sintetiknya dan senyawa yang disintesis didalam

tubuh, berinteraksi dengan reseptor yang sama, memiliki kapasitas

menghilangkan rasa sakit, menyebabkan rasa senang (eforia).

d. Fase stabilisasi awal: periode pada terapi rumatan metadon dari hari

pertama hingga minggu ke-2 (hari ke-14)

e. Fase stabilsasi akhir: periode pada terapi rumatan sejak minggu ke-3

hingga minggu ke 6



34

f. Fase rumatan adalah periode pada terapi rumatan metadon setelah

minggu ke-6 ( atau setelah hari ke- 42)

g. Dosis awal adalah dosis yang diterima pasien saat pertama kali

mengikuti program rumatan metadon atau ketika pasien drop out yang

masuk kembali.

h. Dosis 2 minggu terapi adalah dosis yang diterima pasien pada hari ke

14 terapi rumatan metadon

i. Dosis rumatan terkecil adalah dosis metadon terkecil yang diterima

pasien pada fase rumatan dalam program terapi rumatan metadon.

j. Dosis rumatan terbesar adalah dosis metadon terbesar yang diterima

pasien pada fase rumatan dalam program terapi rumatan metadon.

k. Dosis rumatan adalah dosis metadon rata-rata yang diterima pasien

pada fase rumatan dalam terapi rumatan metadon

l. Drop out (DO) adalah berhenti dari program rumatan metadon atau

tidak mengambil atau minum metadon 5 hari berturut-turut atau lebih .

m. Status Terapi adalah posisi pasien dalam terapi ketika

dilakukan pengambilan data. Meliputi : berhenti berencana, pindah

terapi, ditahan polisi, pindah PTRM lain, DO tanpa alasan, DO

dengan alasan, aktif dalam terapi

n. Putus metadon adalah sekumpulan gejala yang berbeda dan tingkat

keparahan yang bervariasi yang terjadi pada penghentian atau

pengurangan penggunaan metadon, meliputi mual atau muntah, nyeri

otot, lakrimasi atau rinore, berkeringat, diare, menguap berkali-kali,

demam dan insomnia.

o. Keluhan adalah apa yang dirasakan pasien selama dalam terapi yang

tercatat pada rekam medis.

p. Riwayat terapi adalah semua jenis terapi terkait penggunaan opioid

termasuk detoksifikasi, rehabilitasi dan terapi lainnya sebelum

memasuki terapi rumatan metadon.

q. Riwayat dosis terlewat ditentukan berdasarkan catatan ketidak hadiran

pasien di PTRM setiap harinya tanpa alasan.



35

r. Interaksi obat adalah pengaruh antara metadon dengan obat lainnya

atau sebaliknya yang digunakan bersamaan sesuai dengan catatan

pada rekam medik

s. NAPZA (narkotika, psikotropika dan zat adiktif lainnya) adalah zat

yang bila masuk kedalam tubuh akan mempengaruhi tubuh terutama

susunan syaraf puasat/otak sehingga menyebabkan gangguan fisik,

psikiksi dan fungsi sosial

3.7 Analisis Data

3.7.1 Pengumpulan data

Data yang dikumpulkan berasal dari rekam medik meliputi seluruh

variabel yang diteliti. Data tersebut dikumpulkan pada lembar pengumpulan

data yang meliputi antara lain karakteristika pasien yaitu: usia, jenis kelamin,

pendidikan, pekerjaan, status perkawinan. Data karakteristik terapi meliputi

dosis metadon yang meliputi dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan

terkecil, dosis rumatan terbesar, dosis rumatan rata-rata serta dosis akhir.

Selanjutnya dikumpulkan data mengenai keluhan yang dialami pasien serta

kehadiran pasien dalam terapi.

3.7.2 Pengolahan Data

Data yang sudah dikumpulkan kemudian diolah kedalam tabel

rekapitulasi sesuai dengan variabel yang sudah ditentukan sebelumnya.

Proses pengolahan data meliputi:

a. Edit Data ; Data mentah yang sudah didapatkan diperiksa kembali

kelengkapan dan ketepatannya. Kemudian untuk data yang tidak lengkap

dilakukan pengecekan data melalui komputer petugas PTRM.

b. Pengkodean ; Data mentah yang sudah lengkap dan jelas yang semula

berbentuk huruf diubah menjadi berupa angka atau bilangan. Pengkodean

dilakukan untuk mempermudah pada saat analisa dan mempercepat saat

memasukkan data.

c. Pemrosesan ; Pada tahap ini data yang telah mengalami pengkodean

diproses secara statistika .



36

d. Pembersihan (Cleaning); Dilakukan pemeriksaan ulang data yang sudah

di-entry.

3.7.3 Analisis Data

Data hasil penelitian selanjutnya dianalisis secara statistik dengan analisis

deskriptif dan analisis korelasi. Hubungan antara variabel dianalisis

menggunalan analisis tabulasi silang. Selanjutnya dilakukan analisis regresi

logistik biner .Uji dilakukan dua arah dengan P < 0.05 dianggap bermakna.

3.7.4 Analisis Interaksi Obat

Interaksi obat yang terjadi dianalisa menggunakan:

- Software The Medical Letter’s Adverse Drugs Interactions Programs

- Stockley’s Drug Interactions

- Drug Interactions: Analysis and Management.



37

BAB 4

HASIL DAN PEMBAHANSAN

Penelitian dilakukan terhadap pasien ketergantungan opioid yang

mengalami perawatan di unit rawat jalan Metadon di dua rumah sakit yaitu

Rumah Sakit Ketergantungan Obat Jakarta dan Rumah Sakit Fatmawati

Jakarta. Secara keseluruhan, sebesar 231 pasien (38,25%) dari populasi

termasuk dalam kategori inklusi. Sedangkan sisanya termasuk dalam

kategori eksklusi, yaitu 85 pasien pindahan / rujukan (14%), 75 pasien yang

mendapatkan ARV (12,41%) dan 213 pasien yang tidak sampai rumatan di

episode perawatan pertama (35,26%). Rincian data populasi terdapat pada

lampiran 2.

4.1. Karakteristika Pasien

Sampel penelitian terdiri atas 200 laki-laki (86,6%) dan rata-rata usia

28 tahun, dengan kisaran usia 18 hingga 48 tahun dan sebagian besar

(68,4%) berusia 25-35 tahun. Sebesar 163 orang (70,6%) berpendidikan

SMA atau sederajat, 164 orang telah memiliki pekerjaan (71%), 97 orang

belum menikah (42%) dan sebanyak 86 orang berdomisili di Jakarta Selatan

(37,2%).

Sebanyak 158 orang (68,4%) memiliki riwayat masalah hukum

terkait penggunaan NAPZA dan mayoritas (56,7%) telah menggunakan

selama opiat 5-10 tahun.

Sebagian besar sampel yaitu 149 orang (64,5%) memiliki riwayat

merokok, sebesar 107 orang (46,8%) mengkonsumsi alkohol, sebesar 60

orang (26%) memiliki riwayat penggunaan benzodiazepin dan riwayat

amfetamin sebesar 82 orang (35,5%). Rincian karateristik sampel dapat

dilihat pada Tabel 4.1



38

Tabel 4.1 Karakteristik sampel

Karakteristik Pasien Jumlah (Persen)

Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan

200(86,6) 31(13,4)

Usia 18-24

25-35 >35

55(23,8) 158(68,4) 18(7, 8)

Pendidikan < SMP SMA Perguruan Tinggi

Status Pernikahan Menikah Tidak Menikah Riwayat Hukum Ada riwayat masalah hukum Tidak ada riwayat masalah hukum

15(6,5) 163(70,6) 53(22,9)

97(42,0) 134(58,0)

158(68,4) 73(31,6)

Riwayat Penggunaan Zat Aditif Nikotin Alkohol Opiat Benzodiazepin Amfetamin

149(64,5) 107(46,3) 231(100) 60(26)

82(35,5) Pekerjaan Bekerja Tidak Bekerja

164(71) 67(29)

Domisili Jakarta Selatan Jakarta Barat Jakarta Timur Jakarta Pusat Jakarta Utara Jakarta Depok Bekasi Tangerang

86(37,2) 14(6,1) 43(18,6) 13(3,6) 5(2,2) 21(9,1) 10(4,3) 39(16,9)

Outcome Terapi Pindah Terapi Tertangkap Polisi Pindah PTRM lain DO tanpa alasan DO dengan alasan Pasien aktif Pasien yang mengalami 2 episode perawatan Pasien dengan 3 episode perawatan

3(1,3) 6(2,6)

27(11,7) 108(46,8)

4(1,7) 83(35,9) 43(18,61)

4(1,7)



39

4.2 Deskripsi Reaksi Obat Tidak Diinginkan

Hasil pengamatan terhadap reaksi obat tidak diinginkan berupa

keluhan putus obat menunjukkan pada minggu pertama 220 orang (95,2%)

mengeluhkan putus obat, pada minggu kedua sebesar 174 orang (75,3%) dan

minggu ketiga dan keempat masing-masing 68,8% dan 54,5%. Terlihat

adanya kecenderungan penurunan keluhan yang dilaporkan pada minggu

berikutnya. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel 4.2.

Tabel 4.2 Persentase Pasien Yang Mengalami Keluhan

Waktu Jumlah (persen)

Hari 1-7 220(95,2)

Hari 8-14 174(75,3)

Hari 15-21 159(68,8)

Hari 22-28 126(54,5)

Penelitian ini merupakan penelitian retrospektif sehingga tidak

menelaah kualitas atau derajat keluhan putus obat, sehingga nilai ini belum

secara utuh menggambarkan bagaimana keluhan yang dialami pada pada

periode waktu tersebut.

Keluhan putus obat yang dirasakan sangat bervariasi dan keluhan

yang dirasakan mayoritas pasien (88,5%) adalah kesulitan tidur (insomnia),

nyeri otot (50,6%), serta mual muntah (11.3%) konstipasi (13%). Rincian

lengkap keluhan putus obat terdapat pada tabel 4.3.

Keluhan putus obat yang paling banyak ditemukan adalah gangguan

tidur (88,5%). Gangguan tidur berkorelasi positif terhadap peningkatan

potensi relaps penyalahgunaan heroin pada terapi rumatan metadon.

Penyebabnya adalah penurunan kadar opioid endogen (dinorfin) yang

berpartisipasi dalam regulasi tidur. Heroin berikatan pada situs yang sama

dengan opioid endogen dan menekan produksi opioid endogen. Ketika heroin

dihentikan penggunaannya atau berkurang kadarnya, fungsi opioid endogen

dibawah kondisi sebelumnya sehingga terjadi hiperaktifitas syaraf lokus

sereleus dan gangguan homeostatis tidur (Yi Jung Li, 2009).



40

Sebesar 50,5% pasien mengeluhkan nyeri otot, Goldsmith (1984)

menemukan keluhan putus obat terkait dengan masa stabilisasi serta dosis,

pasien dengan dosis lebih rendah mengeluhkan sakit otot lebih sering

dibandingkan pasien yang mendapatkan dosis sedang atau tinggi. Diperlukan

penelitian lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hal ini.

Tabel 4.3 Deskripsi keluhan putus obat dan efek samping

Jenis keluhan Jumlah (persen)

Keluhan putus obat Mual atau muntah

t

)

26(11,3)Nyeri oto 117(50,6)Lakrimasi atau rinorePupil melebar, piloereksi / berkeringat

15(6, 5)16(6.9)

Diare 23(10)Menguap 25(10,8)Demam 6(2,6)Insomnia (gangguan tidur 204(88,5)Tidak Mood 8 (3,4)

Keluhan efek sampingKonstipasi 30(13)Disfungsi seksual 3(1,3)Gatal 12(5,2)Nafsu makan menurun 24(10,4)Bangun tidur lemas 8(3,4)

Sedangkan keluhan efek samping yang diamati meliputi konstipasi

(13%), nafsu makan menurun (10,4%) dan gatal (5,2%). Rincian lengkap

keluhan efek samping terdapat pada tabel 4.3.

Ditemukan seorang pasien yang mengeluhkan dada berdebar setelah

mengkonsumsi metadon, selanjutnya pasien dirujuk ke bagian Kardiologi.

Pasien tersebut menerima dosis 55 mg, dan merasakan keluhan pada hari ke

25 terapi. Pemeriksaan ECG sebaiknya dilakukan pada pasien yang

mendapatkan dosis metadon sangat tinggi (Eap C.B. et al 2002), dinyatakan

bahwa perpanjangan interval QT dan torsade de pointes terkait dengan dosis

metadon ≥ 200 mg tetapi juga telah diamati terjadi pada dosis yang lebih

rendah (Lacy, C.F., et al, 2007) .

Jumlah pasien yang mengalami keluhan sejak minggu pertama terapi

(95.2%) menurun hingga minggu keempat (54.5% ). Hal ini menunjukkan

tercapainya tujuan masa induksi yaitu penyesuaian dosis dengan cara aman



41

hingga dapat mencegah putus obat (Payte, 2003. Karena penelitian ini

retrospektif sifatnya, tidak dapat ditelaah intensitas keluhan dari minggu I

hingga selanjutntya. Selain itu, pengamatan dilakukan dalam jangka waktu 7

hari, sehingga pada minggu IV pasien yang mengeluhkan putus obat bisa saja

terkait dengan proses titrasi yang masih berlangsung dan dosis terapetik yang

belum tercapai.

Pada penelitian ini ditemukan 30 pasien (13 %) mengeluh konstipasi,

usia pasien tersebut bervariasi antara 22- 40 tahun, mendapat dosis antara 20

mg – 100 mg dan berada dalam terapi hari pertama hingga 1.5 tahun. Satu

orang berusia diatas 40 tahun sedangkan sisanya dibawah 40 tahun, untuk

mengatasi keluhan tersebut diberikan laksatif. Tidak terlihat kecenderungan

keluhan konstipasi terjadi pada usia diatas 40 tahun. Goldsmith et al (1984)

menemukan kecenderungan terjadinya konstipasi pada dosis kurang dari 19

mg atau antara 60-79 mg dan 57% terjadi pada pasien diatas 40 tahun.

Efek konstipasi kemungkinan tidak terdapat pada pasien

ketergantungan heroin karena terdapat variasi kadar opioid akibat injeksi

narkotik kerja pendek. Sebaliknya, kadar opioid pada pasien terapi rumatan

metadon terjaga selama 24 jam, sehingga memunculkan efek narkotik yang

lebih persisten pada usus halus (Goldsmith et al , 1984). Konstipasi terjadi

akibat ikatan opioid dengan reseptor opioid di perifer saluran gastrointestinal

sehingga terjadi penurunan peristalsis, berkurangnya sekresi empedu,

pankreas dan intestinal serta meningkatkan tonus ileocaecal dan sfingter.

Waktu transit feses meningkat kadar air feses berkurang (Colliet B.J., 1998).

Toleransi efek konstipasi terjadi sangat lambat, sehingga efek konstipasi

merupakan efek samping yang cenderung menetap (Vendramin and Annella

M Sciacchitano, 2009).

Mual muntah dikeluhkan oleh 26 pasien (11.3 %) untuk mengatasi

keluhan tersebut, pasien diberikan anti emetik. Collet (1998) menemukan

hingga 40% terjadi mual dan hingga 15% kejadian muntah pada pasien yang

diterapi dengan opioid.

Sebanyak 3 pasien mengeluhkan masalah disfungsi seksual,

mendapatkan dosis metadon yang bervariasi yaitu 30 mg, 50 mg dan 100 mg



42

dan berada dalam terapi antara 45 hari hingga 1,5 tahun. Dan kisaran usia

dibawah 40 tahun, yaitu berturut turut adalah 26 tahun, 37 tahun dan 32 tahun.

Pasien yang mengalami masalah seksual tersebut tidak mengkonsumsi secara

bersamaan obat lain yang dapat menyebabkan penekanan dorongan seksual

termasuk antihipertensi dan psikotropik (R.T. Brown and Megan Zueldorff,

2007).

Goldsmith et al (1984) menemukan terdapat hubungan dosis dan usia

dengan disfungsi seksual dimana pasien yang menerima metadon dibawah 20

mg atau diatas 80 mg paling sering mengeluhkan masalah seksual, sebesar

43% pasien yang mengeluhkan masalah disfungsi seksual berusia diatas 40

tahun sedangkan 18% diantaranya berusia dibawah 40 tahun.

Kerja opioid menyebabkan gangguan produksi hormon hipotalamik

dan pituitari (LH, FSH dan GnRH), peningkatan kadar prolaktin serum,

menekan produksi testosteron. Terapi penggantian pada kadar testorsteron

yang rendah mungkin efektif mengatasi disfungsi libido atau erektil, dan

potensi orgasme lambat atau anorasmia. Terapi penggantian kadar androgen

yang rendah pada wanita juga meningkatkan libido dan mood . Perlu

dilakukan evaluasi pada kesehatan mental dan emosional selain pemeriksaan

hormonal mengingat penderita ketergantungan obat banyak yang mengalami

komorbiditas psikiatrik. (R.T. Brown and Megan Zueldorff, 2007).

4.3 Deskripsi Dosis Metadon

Dosis awal yang diterima oleh 227 pasien (98,1%) berkisar antara 20-

30 mg dengan nilai dosis awal rat-rata adalah 24,61 mg, sedangkan nilai rata-

rata berbagai kisaran dosis terdapat pada tabel 4. 4.

Tabel 4. 4 Deskriptif Dosis Metadon

Dosis awal

Dosis 2 minggu



Dosis rumatan rata-rata

Nilai terkecil 20 15 15 25 22.5

Nilai terbesar 40 80 115 210 165

Range 20 65 115 185 142.5

Rata-rata 24,61 47,26 57,82 78,45 68,38



43

4.3.1 Dosis awal

Mayoritas pasien (98%) mendapatkan dosis awal 20 mg hingga 30 mg,

kisaran tersebut sesuai pedoman terapi rumatan metadon. Secara umum,

dosis awal metadon dapat dibedakan dalam dua kategori, yaitu

ketergantungan opioid dengan neuroadaptasi sedang-tinggi--biasanya mulai

dengan 25-30 mg, meskipun dinilai memiliki toleransi opioid yang tinggi

dosis awal tidak boleh melebihi 40 mg. Ketergantungan opioid yang dinilai

tidak atau kemungkinan belum terbentuk neuroadaptasi dapat diberikan dosis

awal 20 mg atau kurang (NSW Health Department, 1999).

Pemberian dosis awal memperhatikan prinsip keamanan mengingat

mortalitas tertinggi pada terapi rumatan metadon terjadi pada hari-hari

pertama terapi (J Martin, 2010). Hal itu terkait dengan lebih lambatnya

metabolisme metadon pada pasien yang baru menerima terapi dibandingkan

pasien yang telah mencapai kadar steady-state. Selain itu, toleransi silang

yang tidak lengkap antara metadon dan opioid lain menyebabkan pasien yang

baru mengikuti terapi rumatan metadon memiliki toleransi yang lebih rendah

terhadap metadon dibandingkan seharusnya, dan karenanya dosis awal dapat

dianggap menjadi terlalu tinggi. Perbedaan ini menjelaskan kecenderungan

terjadi toksisitas fatal bagi pasien diawal terapi dan tidak pada pasien yang

telah mencapai steady state (J.M. Corkery et. al , 2004).

Ditemukan 2 pasien yang mendapat dosis awal masing-masing 35 mg

dan 40, dant tidak ada pasien yang mendapat lebih dari 40 mg. Dosis awal

dalam kisaran tersebut hanya diberikan jika secara pasti diketahui pasien

mengalami ketergantungan opioid sebelumnya, atau nampak keparahan gejala

putus obat. Pemberian dosis awal 40 mg dilakukan ketika pemberian dosis 30

mg tidak terjadi penurunan keluhan putus obat yang memadai dalam waktu 2-

4 jam setelah pemberian (J. Martin, 2010). Pemberian dosis awal metadon

tidak boleh melebihi 40 mg dan terdapat peningkatan risiko over dosis pada

dosis awal diatas 30 mg (NSW Health Department, 1999). Prinsip keamanan

masa induksi didasarkan atas peningkatan dosis hingga diamati kondisi pasien

pada kadar puncak metadon, atau sekitas 3 – 8 jam setelah pemberian (Payte,

2003).



44

4.3.2 Dosis 2 minggu terapi

Sebagian besar pasien (50.3%) mendapatkan dosis metadon pada 2

minggu pertama terapi sebesar 41-59 mg dan hanya 10 % pasien mendapat

dosis ≥ 60 mg. Dari hasil perhitungan statistika dapat dilihat kecenderungan

retensi yang dicapai oleh pasien yang mendapat dosis 2 minggu dalam kisaran

tersebut.

Pada penelitian sebelumnya, outcome terapi lebih baik pada pasien yang

mendapat dosis lebih tinggi. Pada pasien yang tetap mengkonsumsi heroin

atau opioid lain, meningkatkan dosis metadon merupakan pendekatan yang

efektif untuk mengurangi penggunaan heroin. Agar peningkatan dosis setelah

minggu pertama berjalan aman, sebaiknya dilakukan secara gradual,

mengingat memerlukan hingga tujuh hari mencapai steady state baru setelah

peningkatan dosis. Peningkatan dosis sebaiknya dilakukan setiap 3–5 hari

(NSW MMT, 1999).

Ditemukan pasien yang merasa nyaman dengan dosis rendah dan tidak

perlu didorong untuk menaikkan dosisnya. Pada penelitian ini 3 pasien

menerima dosis metadon 2 minggu berturut-turut sebesar 15 mg, 20 mg dan

22.5 mg. Pasien tersebut mendapatkan dosis tersebut setelah melalui proses

titrasi dosis hingga dicapai dosis yang optimal. Ketiga pasien tersebut merasa

nyaman dengan dosis 15-22.5 mg dan tidak merasakan keluhan putus obat.

Selain itu, terapi 2 minggu pertama tidak dimaksudkan untuk mencapai dosis

optimum dan penyesuaian dosis lebih lanjut dapat dilakukan setelah pasien

mencapai stabilisasi awal (Henry-Edwards, Sue et al., 2009).

4.3.3 Dosis rumatan terkecil

Dosis rumatan metadon terkecil rata-rata pada penelitian ini adalah

57,82 mg dengan kisaran 15– 115 mg. Pasien yang mendapatkan dosis 15

mg pada fase rumatan dimungkinkan karena pasien tersebut mengalami dosis

terlewat selama 3 hari berturut-turut sehingga dosisnya harus dikurangi

hingga separuhnya untuk mencegah terjadinya over dosis terkait dengan

kekhawatiran berkurangnya toleransi terhadap metadon. Pasien tersebut

akan dinaikkan dosisnya secara bertahap hingga mencapai dosis optimal.



45

Ditemukan 9 pasien pada fase rumatan awal (lebih dari 6 minggu)

mendapatkan dosis metadon lebih dari 100 mg, pasien tersebut mengeluh

putus obat dan sesuai pedoman terapi dosis dinaikkan 5-10 mg setiap 3–5 hari

hingga mencapai dosis optimal. Preston et al (2000) menemukan

peningkatan dosis metadon pada pasien yang masih menggunakan heroin

dianggap efektif sebagai cara menghentikan penggunaan heroin. Trafton et al

(2005) menemukan beberapa pasien memerlukan dosis lebih tinggi dibanding

yang lain agar mampu menghentikan penggunan heroin.

4.3.4 Dosis rumatan terbesar

Dosis rumatan terbesar rata-rata adalah 78,45 mg, dengan kisaran 25 –

210 mg. Pasien yang mendapatkan dosis terbesar 25 mg adalah pasien yang

sejak awal fase rumatan hingga akhir batas penelitian merasa nyaman dan

tidak mengalami keluhan putus zat dengan dosis tersebut. Pasien tersebut

pada awalnya mengeluh muntah dan tidak bersedia dinaikkan dosisnya.

Terdapat beberapa kemungkinan yang terjadi pada pasien tersebut yang

terkait dengan farmakokinetika metadon. Bioavailabilitas metadon berkisar

80% sedangkan variasi antar subyek 36-100% (Eap et. al 2002), sehingga

pasien yang memiliki bioavailabilitas tinggi, pada dosis yang relatif kecil

dapat mencapai efek terapetik.

4.3.5 Dosis rumatan rata-rata

Nilai rata-rata dosis rumatan dalam penelitian ini adalah 68,38 mg.

Nilai dosis rumatan tersebut sudah termasuk dalam kisaran dosis rumatan

efektif dalam terapi rumatan metadon, yaitu dalam kisaran 60-100 mg per

hari (SH Edwards, 2003). Dosis rumatan yang tinggi (> 60 mg per hari) pada

dasarnya diberikan bertujuan untuk: mencegah gejala putus obat,

menginduksi toleransi silang yang memadai terhadap heroin untuk mencegah

intoksikasi dan mencegah craving terhadap heroin (Ward, J., Wayne Hall,

and Richard P. Mattick, 2009).

Donny E.C et al (2005) menemukan diperlukan dosis metadon yang

relatif lebih besar untuk mencapai kisaran efek terapetik. Dosis metadon



46

yang relatif lebih kecil (30 – 60 mg) efektif menekan gejala putus obat; akan

tetapi diperlukan dosis yang lebih besar untuk mendapatkan efek toleransi

silang terhadap efek heroin. Pasien yang mendapat dosis relatif lebih rendah

(< 80 mg) akan mendapatkan efek toleransi silang yang tidak lengkap

terhadap eforia dan efek penguatan heroin. Donny et al (2002) menemukan

pemberian metadon sebesar 120 mg/hari memberikan efek blokade terhadap

efek heroin 20 mg/70 mg dinilai menggunakan skala analog visual tetapi

efek tersebut tidak muncul pada dosis 30 mg dan 60 mg.

Kisaran dosis metadon rumatan rata-rata pada penelitian ini adalah

antara 22.5 -165 mg. Perbedaan dosis metadon yang dibutuhkan oleh pasien

salah satunya dapat dijelaskan oleh perbedaan sifat farmakokinetika dan

farmakodinamika metadon. Hanna Julia et al, (2005) menemukan variasi

nilai bersihan oral metadon, variasi parameter farmakokinetik serta variasi

pengukuran farmakodinamika

4.4 Retensi

Waktu retensi rata-rata adalah 393,0 hari (kisaran 43 – 1601) hari dan

sebesar 46,8 % dari total 231 pasien bertahan dalam terapi selama 1 tahun

atau lebih. Sampel penelitian yang aktif dalam terapi rumatan metadon

berjumlah 83 orang (38.96%), sisanya yaitu 147 (69%) adalah pasien yang

mengalami drop out, 53 (36%) diantaranya masuk kedalam terapi rumatan

metadon episode kedua dan 43 (29.25%) diantaranya hingga fase rumatan.

Dari pasien yang mengalami episode kedua, 8 orang (18.6%) diantaranya

drop out dan kembali memasuki terapi episode ketiga dan 2 pasien memasuki

terapi hingga episode perawatan keempat. Rincian status pasien dalam terapi

terdapat pada tabel 4.1 .

Hubungan antara berbagai pengukuran dosis dengan retensi pada

pasien yang mengalami episode kedua baik episode pertama dan episode

kedua tidak bermakna. Hasil ini dapat terjadi kemungkinan karena jumlah

data yang terbatas sehingga tidak dapat menjelaskan hubungan tersebut.

Analisis Kaplan Meier dilakukan untuk mengetahui proporsi pasien

yang masih dalam terapi rumatan metadon. Hasil analisis menunjukkan



47

median waktu survival adalah 622 hari, artinya 50% pasien bertahan selama

sampai hari ke-622.

Gambar 4.1 Grafik fungsi survival pasien terapi metadon

Retensi terapi dianalisis menggunakan analisis kurva regresi survival,

suatu tipe regresi log-linier. Hasil analisis survival menunjukkan median

waktu survival adalah 622 hari dan 46.8% pasien berada dalam terapi setelah

1 tahun dalam terapi rumatan metadon. Temuan ini lebih besar dibandingkan

yang ditemukan di Italia dengan kisaran 40% (D.D’Ilppoliti et al, 1998). Hal

ini kemungkinan terkait dengan dosis terbesar rata-rata pada penelitian

tersebut lebih kecil (44 mg) dibandingkan dosis terbesar rata-rata pada

penelitian ini (78.17 mg). Peles et al (2005) menemukan retensi terapi

setelah 1 tahun sebesar 74.4% dan tingginya penghentian penggunaan opioid

sebesar 65.8%.

Berbagai penelitian menunjukkan terjadi peningkatan outcome pasien

tersebut pada waktu retensi selama 1 tahun atau lebih. Retensi didalam terapi

memiliki hubungan dengan peningkatan produktifitas sosial, berkurangnya



48

tingkat kriminal, dan tingkat mortalitas. Prosentase pasien yang bekerja,

melanjutkan sekolah, atau bekerja dirumah tangga meningkat (Ward, J, et al,

2009).

Pasien yang mengikuti terapi rumatan metadon akan terjadi okupasi

reseptor opioid mu secara kontinyu yang merupakan faktor penstabil sehingga

memungkinkan pasien rumatan metadon memiliki perilaku yang normal dan

menghentikan penggunaan heroin. Dalam hal ini metadon

bukanlah ”pengganti” heroin karena metadon memiliki sifat farmakokinetika

yang sangat berbeda dengan efek yang berbeda pula. Okupasi reseptor opioid

mu oleh metadon terjadi stabil dan menetap sangat berbeda dengan

kondisi ”puncak” yang berlebihan dan berulang diikuti dengan

kondisi ”lembah” yang berlebihan akibat heroin (Goldstein, Avram, 1998).

Dari hasil analisis logistik biner terhadap variabel dosis rumatan rata-rata

dan dosis rumatan terbesar, dosis rumatan terbesar menunjukkan nilai yang

bermakna terhadap retensi ≥ 1 tahun (P=0,000). Persamaan regresi logistik

biner memberikan nilai OR 3,485; ini berarti pasien dengan dosis rumatan

terbesar ≥ 100 mg memiliki kesempatan 3,845 kali lebih besar untuk bertahan

didalam terapi ≥ 1 tahun dibandingkan pasien dengan dosis rumatan terbesar

< 100 mg.

Hasil analisis logistic biner mengkonfirmasi hasil uji bivariat, yaitu dosis

rumatan terbesar mempengaruhi retensi secara bermakna. Pasien dengan

dosis rumatan terbesar ≥ 100 mg memiliki kemungkikan bertahan didalam

terapi ≥ 1 tahun 3,5 kali lebih besar dibandingkan pasien dengan dosis

terbesar < 100 mg. Ini berarti menaikkan dosis menguntungkan bagi pasien

karena dapat meningkatkan retensi terapi.

4.5 Hubungan antara retensi dengan dosis awal, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan terbesar, dosis rumatan rata-rata dan dosis setelah 2 minggu Hasil Uji Fisher menunjukkan dosis retensi terbesar berhubungan

secara bermakna dengan retensi (P = 0,000). Hubungan antara dosis awal,

dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan rata-rata menunjukkan



49

hasil tidak bermakna dengan kemaknaan berturut-turut adalah (P = 0,221; P=

0,774; P = 0,895; P= 0,103).

Tabel 4.5 Tabulasi silang perbagai pengukuran dosis dan retensi

Retensi juml(persen) Signifikansi Jenis Dosis

< 365 >365

Dosis awal < 30 mg 60(52,6) 54(47,4)

Dosis awal ≥ 30 mg 63(53,8) 54(46,2)

P = 0.895

Dosis 2 minggu < 30 mg 23(51,1) 22(48,9)

Dosis 2 minggu 31-59 mg 81(52,6) 73(47,7)

Dosis 2 minggu > 60 mg 19(59,4) 108(40,6)

Dosis rumatan terkecil < 60 mg 60(52,6) 54(47,4)

Dosis rumatan terkecil ≥ 60 mg 63(53,8) 54(46,2)

P = 0.360

P = 0.895

Dosis rumatan terbesar < 100 mg 107(60.1) 71(39,9)

Dosis rumatan terbesar ≥ 100

mg

16(30,2) 37(69,8)

Dosis rumatan rata-rata < 60 mg 52(60,5) 34(39,5)

Dosis rumatan rata-rata ≥ 60 mg 71((49,0) 74(51)

P = 0.000

P = 0,103

Hubungan antara dosis rumatan terbesar dengan retensi (P = 0,000)

menggambarkan semakin besar dosis rumatan terbesar maka retensi akan

semakin besar. Hasil ini sejalan dengan temuan G.I. Dickinson et al., (2006)

yang menemukan hubungan paling erat adalah antara dosis rumatan terbesar

dengan retensi. Strain et al, (1993) menemukan dosis yang lebih besar

memberikan outcome terapi lebih baik berupa retensi dan penggunaan heroin

dibandingkan dosis lebih rendah. Toleransi silang terhadap heroin meningkat

dengan meningkatkannya dosis dan menghambat efek eforia . Dosis metadon

60 mg atau lebih memadai untuk mencapai tingkat toleransi pada mayoritas

individu, diperlukan dosis lebih dari 100 mg per hari untuk pasien yang

memiliki metabolisme cepat. Hubungan antara dosis rumatan terbesar

dengan retensi menunjukkan hubungan yang paling besar kemaknaannya

dibandingkan berbagai pengukuran dosis lainnya. Hasil ini sejalan dengan Universitas Indonesia


50

temuan G.I. Dickinson et al., (2006) yang menemukan hubungan paling erat

adalah antara dosis rumatan rata-rata dan dosis rumatan terbesar dengan

retensi. Caplehorn dan Bell (1995) menemukan pasien yang mendapatkan

dosis ≥ 80 mg/hari memiliki kecenderungan dua kali lebih besar untuk

bertahan dalam terapi, dan pasien yang mendapatkan dosis ≤ 40mg/hari

memiliki kecenderungan dua kali lebih besar menggunakan heroin

dibandingkan pasien yang menerima dosis 80 mg/hari.

Walaupun tidak bermakna, hubungan antara dosis rumatan rata-rata

dan retensi menujukkan pasien dengan dosis rumatan rata-rata ≥ 60 mg

memiliki proporsi lebih besar (51%) berada dalam terapi ≥ 1 tahun

dibandingkan pasien yang menerima dosis rumatan < 60 mg (39,5%).

Dickinson et al, (2006) menemukan dosis rumatan rata-rata berhubungan

bermakna dengan retensi. Konsensus para ahli di NIH (National Institues of

Health) menyatakan dosis 60 mg dapat mencapai tujuan terapi (NIH, 1997).

Penggunaan dosis rumatan yang tinggi (>60 mg per hari) dimaksudkan untuk

mencapai tiga hal: mencegah gejala putus obat, menginduksi toleransi silang

yang memadai dan mencegah intoksikasi serta mencegah caving heroin.

Pada dosis 2 minggu terapi, walaupun tidak menunjukkan hubungan

yang bermakna, pasien dosis 2 minggu < 40 mg dan 41-59 mg berada

didalam terapi ≥ 1 tahun sebesar 48,9% dan 47,4%, jumlah ini lebih besar

dibandingkan pasien dengan dosis > 60 mg (40,6%). Hasil penelitian ini

sejalan dengan temuan Brady (2005) yang menyatakan retensi tidak memiliki

hubungan yang konsisten dengan dosis setelah 2 minggu; pasien dengan dosis

lebih dari 80 mg memiliki retensi yang paling rendah. Sesuai pedoman

pemberian dosis metadon pada awal terapi, yaitu start low, go slow, aim high,

maka pemberian dosis pada awal terapi yang sesuai pedoman, yaitu

peningkatan dosis 5-10 mg setiap 3-5 hari maka keamanan yang menjadi

suatu hal yang utama pada terapi tercapai begitu pun dengan retensi.

Magura et al. (1998) menyatakan pentingnya variabel pada-terapi (in-

treatment) dan dosis merupakan salah satu variabel tersebut. Dosis

berpengaruh terhadap outcome retensi. Hasil suatu meta analisis 13 uji klinik

random, double blind oleh M. Farret et al (2002) menemukan pemberian



51

dosis metadon ≥ 50 mg pada 890 pasien meningkatkan retensi (25% lebih

kecil kegagalan retansi, OR. 1.25) dan mengurangi penggunaan heroin

sebesar 72% (OR.1.72%) dibandingkan pasien yang mendapat dosis lebih

rendah <50 mg (392 pasien).

4.6 Hubungan antara umur, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat, dan

interaksi obat dengan retensi

Analisis hubungan Ki kuadrat menunjukkan retensi tidak berhubungan

secara bermakna dengan usia, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat, interaksi

obat (P =0,753; 0,752; 0,845; 0,052).

Tabel. 4.6 Tabulasi silang hubungan umur, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat dan interaksi obat dengan retensi

Retensi Signifikansi Deskripsi

< 365 ≥ 365

Usia < 25 28(50,9) 27(49,1)

Usia 25-34 84(53,2) 74(46,8)

Usia ≥ 35 11(61,1) 7(38,9)

P = 0,753

Tanpa riwayat terapi 33(55) 27(45)

Dengan riwayat terapi 90(52,6) 81(47,4) P = 0,766

Tanpa Riwayat dosis terlewat 5(45,5) 6(54,5)

Riwayat dosis terlewat 1-2 hari 77(54,2) 65(45,8)

Riwayat dosis terlewat 3-4 hari 41(52,6) 37(47,4)

P = 0,845

Tanpa interaksi obat 100(56,8) 76(43,2)

Ada interaksi obat 23(41,8) 32(58,2) P = 0.052

4.6.1 Hubungan usia dan retensi


Hasil analisis hubungan antara usia dan retensi menujukkan hubungan

negatif dan tidak ada bermakna. Pada penelitian ini ditemukan proporsi

pasien terbesar yang berada dalam terapi > 1 tahun adalahpasien yang lebih

muda (< 25 tahun ; 49,1%). Hasil penelitian ini sejalan dengan temuan

Miguel del Rio (1997) dan temuan TOPS yang menyatakan akumulasi

penggunaan NAPZA oleh pasien terkait mempengaruhi kemungkinan


52

keberhasilan terapi obat. Miguel del Rio (1997) menyatakan penggunaan

heroin dalam jangka panjang yang disertai dengan kegiatan prekontemplasi

berkelanjutan lebih berhubungan dengan penghentian penggunaan obat

dibandingkan penggunaan jangka pendek. Saxon et al. (1996) menemukan

pada orang yang lebih tua terdapat kemungkinan peningkatan ketidak puasan

terhadap gaya hidup ketergantungan obat sejalan dengan meningkatnya usia.

4.6.2 Hubungan riwayat terapi dan retensi

Sejumlah 60 pasien (74%) merupakan pasien yang telah menjalani

terapi ketergantungan opioid sebelumnya sedangkan 11 (74%) belum

mendapat riwayat terapi ketergantungan opioid . Rincian data riwayat terapi

terdapat pada tabel 4.7.

Tabel 4.7 Karakteristik terapi

Karakteristik Jumlah (persen)

Riwayat Terapi Tidak ada Riwayat Terapi Ada Riwayat Terapi

60(26,0) 171(74,0)

Riwayat dosis terlewat Tanpa dosis terlewat Dosis terlewat 1-2 hari berturut-turut Dosis terlewat 3-4 hari berturut-turut

11(4,8) 142(61,5) 78(33,3)

Lamanya penggunaan opiat < 5 tahun

5- 10 tahun > 10 tahun

40(17,3) 131(56,7) 60(26,0)

Analisis hubungan riwayat terapi dan retensi terdapat hubungan yang

postitif tetapi tidak terlihat kemaknaannya. Sebesar 47,4% pasien dengan

riwayat terapi berada dalam tetapi > 1 tahun, nilai ini lebih besar

dibandingkan pasien tanpa riwayat terapi (45%). Dilihat dari karakteristika

usia, proporsi pasien tanpa riwayat terapi yang berusia < 25 tahun (20%)

relatif sama dengan pasien yang memiliki riwayat terapi (25%). Hal ini

sejalan dengan temuan Cacciola et al (2005), bahwa terdapat lebih besar

proporsi outcome yang baik (tetapi tidak bermakna) pada pasien yang



53

memiliki riwayat terapi dibandingkan pasien yang tidak memiliki riwayat

terapi sebelumnya. Menurut mereka, pasien yang belum memiliki riwayat

terapi memiliki risiko kegagalan outcome terapi lebih besar dibandingkan

pasien yang memiliki riwayat terapi. Hal ini terkait dengan karakteristik

pasien yang baru mengalami terapi ketergantungan adalah pasien dengan usia

lebih muda, kemungkinan tinggal dekat dengan lingkungan pengguna

NAPZA dan menganggap penggunaan NAPZA bukanlah hal yang serius.

E. Liu et al (2009) menemukan hal yang berbeda, menurut mereka

pasien yang tidak memiliki riwayat terapi prediktor retensi. Pasien tanpa

riwayat terapi kemungkinan memiliki keinginan yang lebih besar dan

kepercayaan yang lebih tinggi terhadap efektifitas terapi rumatan metadon,

berbeda dengan pasien yang memiliki riwayat terapi yang merupakan pasien

yang telah mengalami kegagalan untuk mencoba berhenti menggunakan

opioid.

4.6.3 Hubungan dosis terlewat dan retensi

Sebesar 142 pasien (61%) mengalami dosis terlewat satu hingga dua

hari berturut-turut, hanya 11 orang (4,8%) yang tidak pernah mengalami dosis

terlewat, sedangkan pasien yang mengalami dosis terlewat 3 hingga 4 hari

sebesar 78 orang (33,3%). Data rinci mengenai riwayat dosis terlewat

terdapat pada tabel 4.7.

Terdapat berbagai alasan pasien yang mengalami dosis terlewat dan

hal tersebut tidak ditelaah dalam penelitian ini. Dengan mendalami alas an

pasien mengalami dosis terlewat maka pemahaman terhadap pengaruh dosis

terlewat terhadap retensi akan lebih utuh. Selain itu, factor motivasi juga

perlu dipertimbangkan, pasien yang mengalami dosis terlewat tetapi dengan

motivasi tinggi untuk tetap bertahan didalam terapi tentu berbeda dengan

pasien yang mengalami dosis terlewat tetapi kurnag memiliki motivasi

didalam terapi.

Hubungan antara dosis terlewat dengan retensi tidak menunjukkan

hubungan bermakna. Pasien yang mengalami dosis terlewat 1-2 hari

cenderung lebih banyak berada dalam terapi 1 tahun atau lebih (54,5%)



54

dibandingkan yang mengalami dosis terlewat 3-4 hari berturut–turut (47,4%).

Pasien dengan dosis terlewat 3 hari atau lebih akan mendapatkan dosis

metadon separuh dari dosis sebelum terjadi dosis terlewat, secara bertahap

dosis dinaikkan hingga mencapai dosis optimal.

Pasien yang mengalami dosis terlewat lebih dari 3-4 hari tetapi

bertahan didalam terapi dimungkinkan karena proses penaikan dosis terjadi

memadai sehingga dosis optimal dengan waktu yang realtif cepat dicapai

sehingga tidak menmbulkan putus zat yang terkait dengan relaps penggunan

heroin. Selain itu, alasan dosis terlewat juga serta motivasi pasien didalam

mempertahankan terapi perlu dieksplorasi lebih lanjut.

4.6.4 Hubungan interaksi obat dengan retensi

Pengamatan interaksi obat yang digunakan secara bersamaan

menemukan siprofloksasin (13), alprazolam (11) alkohol (10) dan tramadol

(7) paling banyak ditemukan digunakan bersamaan dan berinteraksi dengan

metadon. Rincian obat yang berinteraksi dengan metadon terdapat pada

Lampiran 6.

Hasil analisis hubungan antara interaksi obat dengan retensi tidak

memberikan hasil yang bermakna. Pasien yang tidak mengalami interaksi

obat cenderung lebih sedikit (43,2%) yang berada pada terapi 1 tahun atau

lebih dibandingkan pasien yang mengalami interaksi obat (58,2%).

Kemaknaan klinik interaksi obat pada metadon dapat berupa peningkatan atau

penurunan efek metadon yang tidak diharapkan pada pasien rumatan metadon.

Laju kegagalan baik mortalitas maupun morbiditas program rumatan metadon

akibat interaksi obat, belum diketahui (Day. R., 1999).

Ditemukan 13 pasien yang mendapatkan siprofloksasin bersamaan

dengan metadon. Interaksi keduanya terjadi melalui penghambatan aktifitas

CYP1A2 dan CYP3A4 oleh siprofloksasin. Akibat penghambatan

metabolisme metadon dapat terjadi bingung dan sedasi (Baxter, 2008).

Perhatian perlu diberikan pada pasien yang menggunakan siprofloksasin dan

metadon bersamaan, khususnya jika terdapat faktor lain seperti merokok atau

penggunaan obat yang merupakan inhibitor enzim. Waspadai perlunya



55

perubahan dosis metadon. Pada penelitian ini, tidak terlihat adanya efek

sedasi pada pasien akibat penggunaan siprofloksasin dan metadon.

Penggunaan alprazolam (golongan benzodiazepin) bersamaan dengan

metadon ditemukan pada 11 pasien, estazolam (4 pasien) dan bromazepam (1

orang). Penggunaan bersamaan benzodiazepin dosis rendah hingga sedang

masih dimungkinkan tetapi perlu diwaspasai peningkatan rasa kantuk dan

berkurangnya kinerja psikomotor . Penggunaan bersamaan benzodiazepin

dosis tinggi merupakan faktor risiko terhadap kematian mendadak pada

pasien yang mendapatkan terapi metadon (Baxter, K., 2008). Tercatat

seorang pasien yang menerima metadon dosis 50 mg di PTRM lalu membeli

metadon 50 mg secara illegal dan mengkonsumsi alprazolam 2 tablet, pasien

ditemukan tidak sadarkan diri. Pengunaan bersamaan benzodiazepin dan

metadon dapat meningkatkan efek sedasi dan depresi pernafasan dan

kemungkinan meningkatkan efek opioid (Baxter K., 2008).

Ditemukan 9 pasien yang mengkonsumsi alkohol, hal ini diperkuat

dengan data riwayat penggunaan alkohol pasien relatif besar yaitu 46%.

Metadon dan alkohol merupakan depresan Sususan Syaraf Pusat, dan

kemungkinan terjadi peningkatan supresi pada pusat pengendalian pernafasan.

Alkohol memiliki “dual“ efek, pada penggunaan akut akan meningkatkan

efek metadon akibat penghambatan metabolisme obat, sedangkan pada

penggunaan kronik dapat mengurangi AUC (Area Under Curve) dan waktu

paruh metadon karena menginduksi sitokrom P450 (Baxter,K., 2008).

Kefatalan terkait peningkatan sedasi menekankan pentingnya peringatan

kepada pasien mengenai bahaya akibat penggunaan secara bersamaan alkohol

dan metadon. Pada penelitian ini, ditemukan pasien yang mengeluh tidak

enak badan, tidur terbangunm dan mengaku sering menggunakan alkohol,

kemungkinan alkohol yang digunakan secara kronik mengurangi AUC

metadon dan menginduksi metabolism metadon sehingga kadarnya didalam

tubuh menurun, sehingga terjadi reaksi putus zat.

Ditemukan 4 pasien yang mendapatkan flukonazol dan 2 pasien

mendapat ketokonazol (golongan azol) yang diketahui berinteraksi dengan

metadon yang dimediasi penghambatan aktifitas sitokrom P450 isoenzim



56

CYP3A4, sehingga bersihan metadon berkurang (Baxter, K.,2008).

Direkomendasikan untuk pemantauan ketat terhadap peningkatan efek

metadon. Tidak ditemukan efek sedasi akibat penggunaan flukonazol dan

ketokonazol pasien yang menggunakan metadon.

Ditemukan seorang pasien yang menggunakan metadon bersamaan

dengan simetidin dan enam orang yang menggunakan bersamaan dengan

ranitidin. Simetidin dan ranitidin menghambat aktifitas enzim hati yang

terkait dengan N demetilasi metadon, mengurangi metabolisme metadon,

sehingga terakumulasi, akibatnya dapat terjadi efek depresan pernafasan

yang berlebihan, selain itu dilaporkan terjadi penurunan fungsi liver terutama

pada pasien berusia lanjut. (Baxter, K., 2008). Tidak ditemukan efek

depresan pernafasan yang fatal akibat penggunaan ranitidin atau simetidin

dan metadon.

Ditemukan seorang pasien yang mendapatkan eritromisin bersamaan

dengan metadon. Interaksi antara kedua obat tersebut terjadi melalui

penghambatan sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 (Baxter, K., 2008).

Ditemukan pasien yang mendapatkan eritromisin namun tidak terdapat

keluhan hingga 15 hari. .

Terdapat 1 pasien yang menggunakan rifampisin bersamaan dengan

metadon, diketahui bahwa rifampisin merupakan inducer poten sehingga

meningkatkan aktifitas enzim sehingga terjadi penurunan kadar metadon

dalam tubuh (Baxter, 2008). Penggunaan bersamaan tidak disarankan, akan

tetapi efeknya dipantau dan diberikan penigkatan dosis yang memadai

(sebesar dua hingga tiga kali lipat) jika diperlukan. Pada penelitian ini, tidak

terlihat adanya penyesuaian dosis pada pasien yang menerima rifampisin dan

tidak terjadi keluhan putus obat.

Penelitian ini tidak menemukan efek klinik akibat interaksi obat

dengan metadon karena tidak terdapat catatan tersebut pada rekam medik.

Setidaknya terdapat informasi interaksi obat yang terjadi berdasarkan literatur

serta jenis dan frekuensi penggunaan obat yang berinteraksi dengan metadon.

Kemungkinan terjadi interaksi yang bermakna secara klinik pada

penggunaan metadon dengan obat lain merupakan suatu hal yang substansial.



57

Walaupun sebagian besar interaksi farmakokinetika tidak mengancam jiwa,

tetap saja memberikan konsekuensi yang penting, yaitu timbulnya gejala

putus obat, terjadi relaps (kembali menggunakan heroin) dan meninggalkan

terapi rumatan metadon (Ferrari et al 2004).

4.7 Hubungan Antara Dosis dengan Retensi Pada Pasien yang

Mengalami Multiepisode

Pasien yang mengalami episode kedua sebesar 43 orang, 34 orang

mengalami retensi selama 1 tahun atau lebih pada episode pertama (tingkat

retensi 79,1%) sedangkan pada episode kedua 14 orang pasien mengalami

perawatan lebih dari 1 tahun (32,6%). Sebesar 19 orang (44,2 %)

mendapatkan dosis akhir episode perawatan I ≥ 60 mg, sedangkan 16 orang

(37,2%) mendapatkan dosis 30-59 mg. Mayoritas pasien ( 37 orang) yang

mengalami episode kedua berhenti dari terapi episode pertama tanpa alasan

(86%).

Analisis uji tabulasi silang antara berbagai pengukuran dosis dengan

retensi pada pasien yang mengalami multi episode (2 episode) pada episode

pertama tidak menunjukkan hubungan bermakna pada episode pertama

maupun episode kedua.

Pada penelitian ini, pasien yang memasuki terapi berulang

(multiepisode) hingga fase rumatan dalam jumlah yang memadai untuk

dianalisis adalah hingga episode perawatan kedua, sedangkan pasien yang

memasuki terapi hingga episode ketiga jumlahnya tidak memadai untuk

diolah secara statistika. Prosentase pasien yang mengalami retensi 1 tahun

atau lebih pada episode pertama lebih besar (79,1%) dibandingkan dengan

episode kedua (32,5%). Temuan ini sejalan dengan C.J. Strike et al (2005)

yang menyatakan episode perawatan berulang kemungkinan tidak

menyebabkan peningkatan outcome, data yang ada menunjukkan episode

perawatan berulang memiliki durasi terapi yang lebih rendah dibandingkan

episode awal. Karena itu, usaha untuk mempertahankan pasien tetap dalam

terapi pada episode pertama diperlukan agar pasien mendapatkan manfaat

besar dari terapi rumatan metadon.



58

Rincian hasil tabulasi silang terdapat pada tabel 4.8.

Tabel. 4.8 Tabulasi silang hubungan dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata

dengan retensi

Retensi Signifikansi Deskripsi episode 1

< 365 ≥365

Dosis awal < 30 mg 7(26,9) 19(73)

Dosis awal > 30 mg 211,76) 15(88,23)P = 0.281

Dosis 2 minggu < 40 mg 2(25) 6(75)

Dosis 2 minggu 41 – 59 mg 620,68) 23(79,3)

Dosis 2 minggu > 60 mg 1(16,67) (583,3)

P = 0.446

Dosis rumatan terkecil < 60 mg 4(17,39) 19(82,60)

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 5(25) 15(75) P = 0.711

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 1(9) 10(91)

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 8(25) 24(75) P =0.407

Dosis rumatan rata-rata < 60 mg 2 14

Dosis rumatan rata-rata > 60 mg 7 20 P = 0.260

Retensi Signifikansi Deskripsi episode 2

< 365 ≥365

Dosis awal < 30 mg 11(78,57) 3(21,42)

Dosis awal > 30 mg 18(62,06) 11(37,93)P = 0.324

Dosis 2 minggu < 40 mg 0 0

Dosis 2 minggu 41 – 59 mg 27(67,5) 13(32,5)

Dosis 2 minggu > 60 mg 2(66,67) 1(33,33)

P = 1,000

Dosis rumatan terkecil < 60 mg 21(70) 9(30)

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 8(61,53) 5(38,46) P = 0.726

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 10(76,92) 3(23,07)

Dosis rumatan terbesar > 60 mg 19(63,33) 11(36,67)P = 0.491

Dosis rumatan rata-rata < 60 mg 17(68) 8(32)

Dosis rumatan rata-rata > 60 mg 12(66,67) 6(33,33) P = 1,000



59

Hendaknya pasien didukung untuk terus berada dalam terapi dan tidak

keluar dari terapi hingga rehabilitasi sosial telah tercapai dengan memuaskan

dan pasien tidak lagi menggunakan heroin selama paling kurang 1 tahun.

Dan, jika pasien keluar dari terapi dan mengalami relaps, sebaiknya mereka

diterima untuk segera mungkin kembali mengikuti terapi rumatan metadon

dan memasuki fase induksi kembali dengan dukungan penuh staf terapi.

Sebaliknya B. Nosyk et al (2009) menemukan pasien yang mengalami

terapi multiepisode cenderung untuk bertahan pada terapi dalam jangka waktu

yang lebih lama dibandingkan periode sebelumnya. Dengan demikian perlu

diberikan dukungan terhadap pasien drop out yang bermaksud kembali

mengikuti terapi untuk mendapatkan outcome yang lebih baik dari terapi

sebelumnya.

4.8 Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian retrospektif, sehingga terdapat

beberapa keterbatasan sebagai berikut:

a. Dalam meneliti efek dosis terhadap retensi, tidak dicermati pengaruh

tingkat keparahan ketergantungan dan pelayanan psikososial terhadap

retensi . Analisis dilakukan pada data keluhan gejala putus obat atau

efek samping pasien yang terbatas pada jenis keluhan tanpa dilengkapi

dengan tingkat keparahan sehingga tidak terukur kecenderungan

perbaikan atau perburukan kondisi pasien. Selain itu, keluhan yang

terkait dengan masalah psikis sering kali tidak tercatat atau ditemukan.

b. Analisis data interaksi obat terbatas hanya pada obat yang tercatat pada

rekam medis, belum terdapat data terintegrasi dan kemungkinan terjadi

penggunaan obat lain yang tidak terdata.

c. Data hasil pemeriksaan fungsi hati pasien terapi rumatan metadon tidak

terkumpul dan tidak dilakukan secara periodik, sehingga tidak dapat

dilakukan analisis terhadap pengaruh pemberian berbagai kisaran dosis

metadon terhadap fungsi hati.

d. Data yang terkumpul pada pasen yang mengalami multiepisode masih

sangat terbatas, perlu dilakukan penelitian yang melibatkan lebih banyak



60

pasien serta mengeksplorasi kaitan antara motivasi serta kepuasan pasien

terhadap retensi terapi.

Walaupun demikian, penelitian mengenai hubungan dosis metadon

dan retensi belum dilakukan di RS Ketergantungan Obat dan RS Fatmawati,

sehingga hasil penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat bagi pelaksanan

terapi dimasa depan serta perkembangan ilmu dan pengetahuan.



61

BAB 5 KESIMPULAN

5.1 Kesimpulan

Kesimpulan dari penelitian ini adalah:

a. Dosis awal rata-rata = 24,61 mg (kisaran 20-40 mg); dosis 2 minggu

terapi rata-rata = 47,26 mg (kisaran 15-80 mg), dosis rumatan terkecil

rata-rata= 57,82 mg (kisaran 15-115 mg), dosis rumatan terbesar rata-

rata = 78,45 mg (kisaran 25-210 mg), dosis rumatan rata-rata= 68,38

mg (kisaran 22,5-165 mg).

b. Nilai retensi 1 tahun atau lebih = 46,8% .

c. Dosis rumatan terbesar menujukkan hubungan bermakna (P= 0,000).

Dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan rata-

rata menunjukkan hasil tidak bermakna, (P = 0,221; P= 0,774; P =

0,895; P= 0,103).

d. Usia, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat, dan interaksi obat tidak

mempengaruhi retensi

e. Hubungan dosis dan retensi pada pasien yang mengalami multiepisode:

tidak terdapat hubungan antara dosis dan retensi baik pada episode

pertama maupun pada episode kedua

5.2 Saran

Berikut adalah beberapa saran untuk penelitian terkait dosis metadon dan

terapi rumatan metadon dimasa yang akan datang:

a. Penelitian prospektif mengenai hubungan dosis metadon dan retensi

dengan mempertimbangkan tingkat keparahan gejala putus obat

menggunakan skala putus opiat dan intensitas craving dan pelayanan

psikososial.

b. Penelitian prospektif mengenai dosis metadon yang diberikan dikaitkan

dengan efek interaksi obat terhadap efektifitas terapi dan kejadian efek

samping.



62

c. Penelitian prospektif yang mengamati pengaruh pemberian bermacam

kisaran dosis metadon jangka panjang termasuk efek tehadap fungsi hati.

d. Penelitian mengenai terapi rumatan metadon yang mengalami

multiepisode yang melibatkan lebih banyak pasien serta mengeksplorasi

kaitan antara motivasi serta kepuasan pasien terhadap retensi terapi.

e. Penelitian terhadap hubungan dosis dengan keluhan yang menggunakan

skala yang terukur sehingga dapat diketahui kecukupan besaran dosis

yang diberikan untuk mengurangi keluhan pada berbagai periode waktu.

f. Farmasis lebih berperan dalam pemberian konsultasi kepada pasien

maupun petugas kesehatan lain terkait untuk mencegah timbulnya

persoalan terkait pengunaan metadon.



63

DAFTAR PUSTAKA

Ali Gowing, L., Ali, R. & White, J. 2000, ‘The Management of Opioid

Withdrawal’, Drug and Alcohol Review, vol. 19, pp. 309–318. In

Treatnet Modul C: Modul 2- Leaders Guide .

Association of Southeast Asian Nations (ASEAN)- USAID, 2007, Managing

Opioid Dependence: Treatment and Care for HIV Positive Injecting

Drug Users, Jakarta: ASEAN Secretariat.

Baxter, K., ed., Stockley’s Drug Interactions, Eight Edition, London:

Pharmaceutical Press, 2008.

B.J. Collett, Opioid tolerance: the Clinical Perspective, British Journal of

Anaesthesia 1998; 81:58-68. Badan Narkotika Nasional (31 Januari 2010) 3,6 Juta Warga Indonesia

Gunakan Narkoba,. (7 Desember 2009). Http://www.BNN.go.id./

Barnett PG, Hui The cost-effectiveness of methadone maintenance, Mt.

Sinai J Med, 2000- Oct Nov;67,5-6, 365-74)

Bell, James, Tracy Burell, Devan Indig, Stuart Gilmour, Cycling In and Out

Treatment; Participation Methadone Treatmentin NSW, 1990-2002.

Drug and Alcohol Dependence, 81 (2006) 55-61.

Birkitt, DJ, Discussion Paper : Drug Interactions with Methadone:

Pharmacokinetics, Proceedings of expert workshop on the induction

and stabilization of Patients on methadone.

www.australiansplantauthorithy.gov.au.

Booth RE. Karen F Corsi, Susan K. M , Factors Associated with Methadone

Meintenance Treatment Retention among Street-Recruited Injection

Drug Users, Drug and Alcohol Dependence 74 (2004) 177-185.

Brady et al., Methadone Maintenance Dose and Rate of Induction. Abstract. J.

Addiction Disease, 24(3) 2005.

Brown R.T. and Megan Zueldorff, Opioid Substitution with Metadone and

Buprenorphine: Sexsual Disfunction as a Side Effect of Therapy,

Heroin Addict Relat Clin Probl 2007; 9(1):35-44.



http://www.australiansplantauthorithy.gov.au/

64

Cacciola, J.S et al, Treatment outcomes: First time versus treatment –

experienced clients, Journal of Substance Abuse Treatment 28 (2005)

S13-S22.

Caplehorn J, Bell J, Methadone Maintenance Treatment, Britain has been

overcommitted to pshychological theories of drug dependence, British

Medical Journal, 310, 463, 1995.

Collet B.J., Opiod tolerance: the clinical perspective, British Journal of

Anaesthesia 1998; 81:58-68.

Corkerey, J.M. et al, The effects of methadone and its role in fatalities,(2004)

Hum. Psycopharmacol Clin Exp 2004; 19;565-576.

Crettol, Severine., Chin, B. Eap., 2007, Pharmacokinetic and

Pharmacogenetic Factors Influencing Methadone Plasma Levels,

Heroin Addict Rela, Clin Probl 2007;9(2):39-46.

Dickinson, G.L., et. al. (2006). A six-year evaluation of methadone

prescribing practices at a substance misuse treatment centre in the UK,

Journal of Clinical Pharmacy and Theraupetics (2006) 31, 477 – 484.

D’Ippoliti Daniela, Marina Davoli, Carlo A Ferucci, Fulvia Pasqualini, Anna

Maria Bargagli, Retention in Treatment of Heroin Users in Italy; the

Role of Treatment type and of methadone maintenance dosage, Drug

and Alcohol Dependence 52 (1998) 167-171.

Day. R., 1999, Drug Interactions-Definitions and Clinical Perspective,

Proceedings of expert workshop on the induction and stabilization of

Patients on methadone. www.australiansplantauthorithy.gov.au.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia (2007). Modul dan Kurikulum

Pelatihan Program Terapi Rumatan Metadon (PTRM). Jakarta.

Departemen Kesehatan. (2006). Pedoman Program Terapi Rumatan Metadon,

Lampiran Kepmenkes No. 499/Menkes/SK/VII/ 2006 tanggal 17 Juli

2006.

Departemen Kesehatan. (4 januari 2010). Jumlah Kumulatif AIDS di

Indonesia 18.442 Kasus (14 Desember 2009). Http://www.

Depkes,go.id/.



http://www.australiansplantauthorithy.gov.au/

65

Dolan, Kate A et al, Four-year follow-up of imprisoned male heroin users and

methadone treatment: mortality, re-incarceration and hepatitis C

infection, Addiction, volume 100 Issue 6, pages 820-828, 2005.

Donny E.C., Walsh, S.L., Bigelow,G.E. & Eissenberg T & Stitzer (2002),

High Dose Methadone Produse Superior opioid blockade and

comparable withdrawal suppression to lower doses ini opioid dependent

humans,Abstract. Psichopharmacology (Berl), 161. 201 – 212.

Donny, E.C., et al, Methadone doses of 100 mg or greater are more effective

than lower doses at suppressing heroin self administration in opioid-

dependent volunteers, Addiciton, 100 1496 – 1509, 2005

Eap, Chin.B., Thierry Buclin, Pierrre Baumann, Interindividual Variability of

the Clinical Pharmacokinetics of Methadone, Clin. Pharmacokinet. 41

(14), 1153-1195, 2002.

E. Lin et al., Correlates of Methadone Client Retention: A Prospective Cohort

Study in Guazhou Province China, International Journal of Drug

Policy 20 (2009) 304-308.

Edwards, SH. et al. Clinical Guidelines and Procedures for the use of

Methadone in the Maintenance Treatment of Opioid Dependence,

Australian Government Department of Health and Ageing. Canberra:

2003.

Ferrari A., Ciro Pio Rosario, Alfio Bertolini, Emilio Sternieri, 2004,

Methadone – metabolism, pharmacokinetics and interactions,

Pharmacological Research 50 (2004) 551-559.

Giacomuzzi S.M., A. Khreis, Y. Riemer, K. Garber and M.Ertl,

Buphrenorphine and Methadone Maintenance Treatment – Sexual

Behaviour and Dysfunction Prevalence, 2009, Letters in Drug Design

& Discovery, 2009, 6, 13

Goldsimth, D.S., et al, Methadone Folkware: Beliefs about Side Effects and

Their Impact on Treatment, Human organization, Vol. 43, No. 4, 1984.

Goldstein A and James Herera, Heroin addicts and methadone treatment in

Albuquerque: a 22-year follow up, Drug and Alcohol Dependence, Vol.

40, Issue 2, December 1995, 139-150.



66

Goldstein, Avram, (20 Februari 2010), Neurobiology of Heroin Addiction and

of Methadone Tratment, (10/23/2000). http://www.aatod.org/1998-

3.html

Hanna J. et al, Within – and between- subject variability in methadone

pharmacokinetics and pharmacodynamics in methadone maintenance

subjects, Br.J.Clin. Pharmacol. 60:4, 404-413. 2005.

Hansten, Philip D., John T. Horn, Drug Interactions: Analysis and

Management, Fact and Comparisons, 2000.

Henry-Edwards, Sue., et al., Clinical Guidelines and Procedures for the Use

of Methadone in the Maintenance Treatment of Opioid Dependence,

in Pharmacotherapies for The Treatment of Opioid Dependence,

Mattick, Richard P., ed., New York: Informa Healrhcara, 2009.

International Centre for Advancement of Adriction Treatment. 2009.

Methadone Treatment: Pharmacological Rationale, Use in

Detoxification, and Methadone Maintenance,

www.opiateaddictionrx.info/

J.A. Trafton, Jared Minkel, Keith Humphreys, Determining Effective

Methadone Doses for Individual Opioid-Dependent Patients, Plos

Medicine, March 2006, Vol 3, Issue.

Jeff Ward et al Methadone Maintenance Treatment and Other Opioid

Replacement Therapies. Amsterdam, Harwood Academic Publishers,

1998, p.214.

Jenkins, AJ and Edward J. Cone, (1998). Pharmacokinetics: Drug

Absorbstion, Distribution, and Elimination. Karch, S.B and William

Meil, ed. .In Drug Abused Hand Book, Florida: CRC Press LLC.

Joseph, Herman, Sharon Stancliff, John Langford. (2000). Methadone

Maintenance Treatment (MMT): A Review of Historitical dan Clinical

Issues. The Mount Sinai Journal of Medicine Vol 67 Nos. 5 & 6

October/November 2000.

Kasper, Dennis L., et. al., Harrison’s Manual of Medicine, 16th ed., New

York, McGraw-Hill, 2005.



67

Katzung, Betram G., Basic & Clinical Pharmacology, 10th Ed. New York,

McGraw-Hill Medical, 2007.

Kosten, Thomas R. and P. George, The Neurobiology of Opiod Dependence :

Implication for Treatment, Research Reviews -The Neurobiology of

Opioid Dependence, 2002.

Liu, Enwu., et al, 2009, Correlates of methadone client retention : A

prospective cohort study in Guizhou province, China., International

Journal of Drug Policy 20 (2009) 304 – 308.

Luscher, Christian, 2007, Drug of Abuse. In Basic & Clinical Pharmacology,

10th ed., Katzung BG. Ed., New York: McGraw-Hill Company, 2007.

Magura S, Nwakeze PC., Demsky SY., Pre-and in-treatment predictors of

retention in methadone treatment , Addiction Vol 93 No. 1 51-60.,

1998

Marsch LA, The Efficacy of methadone maintenance interventions in

reducing illicit opiate use, HIV risk behaviors and criminality; a meta

analysis, Addiction, 1988 Apr;93(4):512-32.

Methadone Maintenance Guidelines, 2005.

Miguel del rio, Annie Mino, Thomas V Perneger, 1997, Predictors of patient

retention in a new established methadone maintenance treatment

programme, Addiction (1997) 92 (10), 1353-1360.

National Treatment Agency for Substance Misuse (2005). Methadone Dose

and Methadone Maintenance treatment.

National Treatment Agency for Substance Misuse, (2005). Retaining Clients

in Drug treatment. London.

Nosyk B., et. al. 1999, Proportional Hazards Frailty Models for Recruitment

Methadone Maintenance Treatment, Abstract. American Jour of Epid

2009 170(6):783-792

Novick et al, 1990, Absence of antibody to human immunodeficiency virus in

long-term, socially rehabilitated methadone maintenance patients, Arch

Intern Med. 1990 Jan;150(1):97-9

NSW Health Department, 1999. NSW Methadone Maintenance Treatment

Clinical Practice Guidelines.



68

O’Brien Charles, P, 2006 , Drug Addiction and Drug Abuse, In Goodman and

Gilman’s The Pharmacological Basic of Therapeutic , 11th , 2006

Ottomanelli G., Methadone Patients and Alcohol Abuse, J of Substance

Abuse Treatment, Vol 16, Issue 2, 113-121

Oviedo-Jokes, Eugenia, et al., Deacetylmorphine versus Methadone for the

Treatment of Opioid Addiction, N Eng J Med 361:8, 2009

Payte, Thomas J., Methadone Treatment. Safe Induction Techniques. Heroin

Add & Rel Clin Probl 2003; 6 (1): 35-42.

Peles E, Shaul Schreiber, Miriam Abelson, Factors Predicting Retention in

Treatment: 10-year experience of a methadone maintenance rtreatment

(MMT) clinic in Israel, Drug and Alcohol Dependence 82 (2006) 211-

217.

Preston KL, Umbricht A, Epstein DH. Methadone Dose increase and

abstinence reinforcement for treatment heroin use during methadone

maintenance, Arch Gen Psychiat 2000; 57:395-404.

Saxon et al., Pre-treatment characteristic program philosophy and level of

ancillary services as predictors of methadone maintenance treatment

outcome. Abstract. Addiction 91,1197 – 1209.

Stephen J, Heishman, ed., 1998. Pharmacodynamics, In . In Drug Abused

Hand Book, Florida: CRC Press LLC.

Strike C.J., William Gnam, Karen Urbanoski, Benedikt Fischer, David C.

Marsch, Margaret Millson. Factors Predicting 2-year Retention in

Methadone Maintenance Treatment for Opioid Dependence. Addictive

Behaviors 30 (2005) 1025 – 1028.

The College of Phycisians and Surgeon of Ontaria, (2005). Methadone

Maintenance Guidelines, Ontario.

Toombs, JD, (March 12 2008). Oral Methadone Dosing for Chronic Pain,

htpp:/pain-topics.org/pdf/.(17 Feb 2010).

Trafton, Jodie A., Jared Minkel, Keith Humphreys, 2006, Determining

Effective Methadone Doses for individual Opioid-Dependent Patients,

Plos Medicine, Vol.3 Issue 3.



69

United Nations Office on Drugs and Crime. (2008). Principles of Drug

Dependence Treatment.

United Nations Office on Drugs and Crime. (2009). World Drug Report,

Viena, DC: Author

Vendramin, Andrea., Anella M. Sciacchitano, Pharmacology and

Neurochemistry of Methadone, Heroin Addict Relat Clin Probl 2009,

11(3) : 11-28.

Villafranca S.W., John D. McKellar, Jodie A. Trafton, Keith Humphreys.

Predictors of Retention in Methadone Programs: A Signal Detection

Analysis. Drug and Alcohol Dependence 83 (2006) 218 -224.

White, Jason M, (1999). Drug Interactions with Methadone:

Pharmacodynamics. In Proceedings of Expert Workshop on the

Induction and Srabilisation of Patients onto Methadone.

http://www.australianplanauthorithy.gov/au/. 10 Januari 2010.

Wodak, Alex, (2001). Drug Treatment for Opioid Dependence, Australian

Prescriber, Vo. 24 No.1 2002.

World Health Organization. (2004). WHO/UNODC/UNAIDS position

paper : Substitution maintenance therapy in the management of opioid

dependence and HIV/AIDS prevention.

World Health Organization. (2009). Guidelines for Psychosocially Assisted

Pharmacological Treatment of Opioid Dependence. Geneva: DC:

Author

World Health Organozation (2008), Operational Guideline for the

Management of Opioid Dependence in South East Asia Region. New

Delhi, DC: Author.

Yi-jung Li et al, Electroacupuncture Treatment Normalized Sleep

Disturbanced on Morphin withdrawal Rats (6 Juli 2010), Oxford

University Press. http://ecam.oxfordjournals.org./cgi/content/full

Zevin Shoshana and Benowitz Neal L (1998), In Drug Abused Hand Book,

Florida: CRC Press LLC.



http://www.australianplanauthorithy.gov/au/


Lampiran 1

Pengolahan Data

Penyusunan Hasil Penelitian

Pencatatan nomer rekam medis dan nama pasien ketergantungan opioid yang mendapat terapi rumatan metadon di RS.

Ketergantungan Obat dan RS. Fatmawati Jakarta pada bulan Januari hingga Maret 2010 dan memenuhi kriteria inklusi

Pengumpulan rekam medis di Instalasi Rawat Jalan Metadon

Pencatatan data sampel pada lembar pengumpul data

Validasi data

Alur Penelitian

70


71


Lampiran 2

LEMBAR PENGUMPUL DATA Nama Pasien

No. RM

Entry date

Sex Usia Pendidikan Pekerjaan Alamat Status pernikahan

Riwayat Penyalahgunaan Obat Riwayat Hukum

N A C O B A K H I Riwayat Terapi

Status terapi

Obat bersamaan

Retensi Dosis awal

Dosis 2 minggu




Keluhan

NO NAME Jan Feb Maret April Mei Juni Juli Agustus Sept Okt Nov DesRM tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/ dosis tgl/dosis tgl/dosis tgl/ dosis tgl/ dosis


72

Lampiran 3

Rekapitulasi Data Pasien Rumatan Metadon

RSKO Jakarta

(2007-2008)

RS. Fatmawati (2006-2008)

Total

Total jumlah pasien 197 (100) 407 (100) 604 (100)

Pindahan /Rujukan 23 62 85 (14)

ARV 34 41 75 (12.4)

Episode 1tidak sampai rumatan 87 126 213 (35.26)

Inklusi 53 178 231 (38.25)



73

Lampiran 4

Frekuensi Distribusi Dosis Awal Metadon

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative

Percent

20.00 80 34.6 34.6 34.6

25.00 95 41.1 41.1 75.8

30.00 52 22.5 22.5 98.3

35.00 2 .9 .9 99.1

40.00 2 .9 .9 100.0

Valid

Total 231 100.0 100.0



74

Lampiran 5

Frekuensi Distribusi Dosis Metadon 2 Minggu Terapi

Frequency Percent Valid Percent

Cumulative

Percent

15.00 1 .4 .4 .4

20.00 1 .4 .4 .9

22.50 1 .4 .4 1.3

25.00 7 3.0 3.0 4.3

27.50 1 .4 .4 4.8

30.00 13 5.6 5.6 10.4

35.00 23 10.0 10.0 20.3

40.00 36 15.6 15.6 35.9

45.00 34 14.7 14.7 50.6

47.50 2 .9 .9 51.5

50.00 47 20.3 20.3 71.9

55.00 18 7.8 7.8 79.7

57.50 1 .4 .4 80.1

60.00 19 8.2 8.2 88.3

65.00 16 6.9 6.9 95.2

70.00 5 2.2 2.2 97.4

75.00 2 .9 .9 98.3

80.00 4 1.7 1.7 100.0

Valid

Total 231 100.0 100.0



75


Lampiran 6

Frekuensi Interaksi Obat

No

Nama Obat Frekeuensi kejadian

1 Siprofloksasin 13

2 Flukonazol 4

3 Deksametason 3

4 Nitrazepam 1

5 Subutex 3

6 Dektromethrofan 1

7 Tramadol 7

8 Ketokonazol 2

9 Alprazolam 11

10 Alcohol 9

11 Clozapin 4

12 Codein 2

13 Bromazepam 1

14 Fluoksetin 1

15 Eritromisin 1

16 Salbutamol 2

17 Estazolam 4

18 Rifampisin 6

19 Simetidin 1

20 Klaritin 1

21 Klobazam 2

22 Cannabis 3


76

Lampiran 7

Interaksi Obat Pada Terapi Rumatan Metadonab

Obat yang

berinteraksi Efek yang timbul Mekanisme Rekomendasi

Ketokonazol Konsentrasi metadon meningkat Penghambatan kuat CYP3A4 Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan).

Flukonazol Bioavailabilitas metadon meningkat (AUC + 35%; bersihan berkurang 24%).

. Flukonazol bekerja menghambat isoenzim CYP3A4 dan CYP2C9 sehingga bersihan metadon berkurang c

Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan). Obat anti jamur yang tidak menghambat CYP3A4 (misalnya terbinafin) sebaiknya dipertimbangkan untuk pasien yang menerima metadon.

Eritromisin Konsentrasi metadon meningkat Perpanjangan interval QT dapat menyebabkan aritmia

Penghambatan CYP3A4 Efek aditif perpanjangan interval QT metadon dan klozapin

Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan).

Deksametason Konsentrasi metadon menurun

Menginduksi CYP3A4


Diazepam Konsentrasi metadon meningkat Substrat CYP3A4 Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan).

Klozapin Konsentrasi metadon meningkat Perpanjangan interval QT dapat menyebabkan aritmia

Substrat CYP3A4 dan CYP2D2 Efek aditif perpanjangan interval QT metadon dan klozapin


Tramadol Konsentrasi metadon meningkat Substrat CYP3A4 dan CYP2D7 Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan).

Alprazolam (benzodiazepine)

Toksisitas alprazolam meningkat Interaksi potensial, menekan SSP , menurunkan metabolisme alprazolam

Hindari penggunaan bersamaan

Siprofloksasin Konsentrasi metadon meningkat Penghambatan CYP3A4 dan CYP1A2 Monitor timbulnya efek berlebihan (misalnya depresi pernafasan).

Tramadol Konsentrasi metadon menurun Dapat menggeser metadon pada reseptor µ- opioid sehingga dapat terjadi putus obat

Hindari penggunaan bersamaan

Alkohol Konsentrasi metadon menurun Menginduksi aktifitas CYP3A4, Menurunkan Dilakukan pengamatan pasien secara



77

fraksi bebas metadon seksama, dan jika diperlukan penyesuaian dosis metadon dialkukan berdasarkan tanda klinik

Fluoksamin Konsentrasi metadon meningkat (+20 - 40%)

Fluoksamin menghambat CYP1A2, CYP2C19 dan CYP3A4; metadon dapat dimetabolisme oleh lebih dari 1 enzim tersebut.


Domperidon Perpanjangan interval QT Diberikan secara hati-hati, khususnya untuk pasien risiko tinggi

Ranitidin Simetidin

Timbul toksisitas narkotik Penurunan metabolisme Hindari penggunaan secara bersamaan pada pasien dialysis dan gunakan hari-hati pada kondisi lain.

Dekstromethrophan Toksisitas dekstramethropan oleh metadon; dektramethropamenginduksi delirium

n Metadon menghambat CYP2D6 Hindari penggunaan bersamaan

Bromazepam Menimbulkan toksisitas bromazepam Metadon menghambat metabolisme Hindari penggunaan bersamaan

Sumber: Ferrari et al/ Pharmacological Research 50 (2004) 551-559, catt: telah diolah kembali Berdasarkan literatur: a Ferrari, Anna, Coccia CPR., Bertolini, A., Sternieri, E., Methadone- metabolism, pharmacokinetics and interaction, Pharmacological Research 50 (2004) 551-559 b Philip D. Hansten and John T. Horn. Drug Inteactions : Analysis and Management, 2000 c Vendramin A, Anellla M. Sciacchitano, Pharmacology and Neurochemistry of Methadone, Heroin Addict Relat Clin Probl 2009;11(3): 11-28



78

Lampiran 8 Profil Metadon

MEKANISME KERJA /

PENGGUNAAN

FARMAKOKINETIKA/ FARMAKODINAMIK

ADR/MONITORING INTERAKSI

• Berikatan dengan reseptor opiate di SSP, menyebabkan hambatan pada penghantaran rasa sakit, mengubah persepsi dan respon rasa sakit; menyebabkan depresi SSP d.

• Manajemen ketergantungan opioid .

• Digunakan juga untuk mengatasi rasa sakit sedang hingga paraha.

• Mulai kerja: Oral analgesic : 0,5 – 1 jam, efek puncak: penggunaan oral kontinyu 3- 5 hari.

• Durasi kerja: 4-8 jam, meningkar 22-48 jam pada pemberian ulang

• Distribusi: V dis 1-8 L/kg • Ikatan protein 85% - 90% • Metabolisme: hepatik ; N demetilasi

terutama melalui CYP3A4, CYP2B6, dan CYP2C19 menjadi metabolit tidak aktif.

• Bioavailabilitas: 36%-100% • Waktu paruh eliminasi: 8-59 jam; dapat

lebih lama padapH alkalin, menurun selama kehamilan

• Waktu mencapai kadar puncak 1-7,5 jam • Ekskresi: urin (< 10% dalam bentuk tidak

berubah); meningkat pada pH > 6 • Pada ClCr < 10 ml/menit: berikan 50%

hingga 75% dari dosis normal • Pada kerusakan hepatic: hindari

penggunaan pada penyakit liver yang parahd

• Memiliki efek lebih lama dibandingkan morfin dan cepat terakumulasi pada pemberian berulang.

• Memiliki efek depresan pernafasan yang lebih besar dibandingkan morfin, walaupun efek sedatif lebih rendah, pada pemberian berulang dapat menyebabakan tanda sedasi.

• Perpanjangan QT dan torsade de pointes dilaporkan jarang terjadi, khususnya pada dosis diatas 100 mg,

• Udem paru pada overdosis bisanyanya menyebabkan kefatalana.

• Dapat menyebabkan konstipasi, pusing, mengantuk perut kembung, mual, dan flush pada beberapa hari pertama. Kesulitan bernafas,nafas pendek, irama jantung tak beraturan, ansietas atau tremorb

• Tanda /gejala over dosis: miosis, depresi pernafasan, kulit dingin, sirkulasi kolaps, kejang, hambatan kardiopulmonari, apnea,hipotensi, koma, kematianc.

• Parameter yang dimonitor: status pernafasan dan mental , tekanan darahd

• Metadon dimetabolisme diliver terutama melalui sitokrom P450 isoenzim CYP3A4; sitokrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP1A2 juga dianggap berperan minor . konsekuensinya, penggunaan bersama obat yang menginduksi atau menghambat insoenzim tersebut menyebabkan perubahan konsentrasi metadon plasma

• Risiko terjadinya gangguan jantung pada pasien yang mendapatkan metadon yang juga menggunakan obat yang mempengaruhi konduksi jantung atau keseimbangan elektrolita.

• Anestetik barbiturate: efek aditif. Simetidin, protease inhibitor: monitor peningkatan efek depresan pernafasan dan SSP. Depresan SSP: (tranquilizer, sedative, alcohol): efek aditif depresan SSP. Fluoksamin: awasi peningkatan efek depresan perrnafasan, monitor tanda dan gejala putus zat jika fluoksamin dihentikan. Hidantoin, barbiturate, rifampin: menurunkam efektifitas metadon. Pengasam urin : meningkatkan bersihan metadonc.

a Martindale: The Complete Drug Reference; bMedical Drug Reference2.0; cAtoZDrug Facts; d Lacy , C.F., et al, Drug Information Handbook, 2007



universitas indonesia hubungan dosis dan retensi...

Documents