Tramadol

Tramadol Hidroklorid adalah suaatu obat analgetik yang diberikan secra oral dan

parenteral yang secara klinik efektif bekerja secara sentral dengan mekanisme opioid dan

non-opioid. Di Amerika, Tramadol HCl terbukti oleh FDA dapat digunakan untuk nyeri

moderate pain (nyeri intensitas sedang) hingga sever pain (nyeri intensitas tinggi), dan di

Amerika Tramadol secara klinik hanya tersedia dalam bentuk oral.

Struktur

Terdapat kesamaan struktural antara tramadol dan derivat opioid lainnya. Seperti

halnya Kodein, tramadol mempunyai rantai subtitusi metyl pada sebagian rantai phenol

yang mempunyai afinitas yang lemah terhadap reseptor.

Mekanisme potensial aksi

Studi farmakologi preklinik menemukan bahwa tramadol yang diinduksi oleh anti-

nosiseptik dimediasi oleh mekanisme jalur opioid. Tramadol lebih cenderung mengikat

pada reseptor μ dan memiliki afinitas yang lemah terhadap reseptor σ dan κ. Oleh karena

itu, memiliki aksi yang hampir sama seperti opioid lainnya dalam menghambat transmisi

impuls nyeri.

Gambar 13-1. Struktur kimia dari tramadol

Tramadol yang bekerja dengan berikatan pada reseptor μ , memiliki kekuatan 6000

kali lebih rendah daripada morfin. Hasil metabolit Mono-0-desmetyl dari tramadol,

memiliki afinitas yang besar terhadap reseptor opioid daripada jika tramadol tidak

berikatan terhadapnya, walaupun dapat berkontribusi dalam menghasilkan efek

analgesik.

Studi klinis menunjukkan bahwa tidak seperti analgetik opioid tipikal, penggunaaan

terapeutik tramadol tidak dikaitkan dengan efek samping yang signifikan seperti depresi

pernafasan, konstipasi ataupun sedasi. Sebagai tambahan, toleransi analgetik tidak

menjadi masalah klinik. Tramadaol tidak dapat menjadi obat substitusi pada pasien yang

metadon-dependen. Tramadol tidak membuat efek seperti morfin dan tidak menimbulkan

withdrawal symptoms .

Tramadol juga menghambat uptake dari norepinefrin dan serotonin. Enantiomer (+)

mengikat μ reseptor dan bekerja dalam menghambat serotonin reuptake. Sedangkan

enantiomer (-) lebih akrif dalam menghambat reuptake norepinefrin. Kenyataan ini

menunjukkan tramadol anti-nosiseptik diperantarai oleh kedua jalur opioid (yang utama

μ reseptor) dan mekanisme non-opioid (menghambat uptake monoamin). Karena melalui

dua jalur cara kerja ini lah tramadol merupakan suatu analgesik yang unik diantara

golongan opioid. Mekanisme jalur opioid dan non-opoioid sama sama dapat berinteraksi

sinergis dalam menghilangkan nyeri.

Pharmakokinetik

Onset

Setelah dosis oral 100 mg pada orang yang sehat. Tramadol baru bisa diabsorbsi, dan

mencapai konsentrasi puncak dalam darah (250 μg/L) dicapai dalam 2 jam.

Bioavailabilitasnya sekitar 68 % . Setelah pemberian ulang dosis 100 mg lagi selama 4

kali sehari konsentrasi konsentrasi steady state dalam plasma akan tercapai. Oleh karena

itu dalam aplikasi nyata, dosis tramadol sebaiknya diturunkan menjadi 50 mg. Tramadol

berada dalam plasma 15-45 menit setelah dosis single 100 mg oral, dengan kadar

konsentrasi puncak plasmaa 308±68 ng.dL dalam 1,6 sampai 2 jam. Dengan rata rata

konsentrasi Metabolit nya sekitar 55±20 ng/mL setelah 3 jam pemberian dosis single 100

mg secara oral.

Dosis

Setelah tindakan bedah akut pada pasien obstetrik, 100 mg tramadol sebanding dengan

singel dosis dari aspirin 650 mg ditambah 60 mg kodein. Dosis tramadol yang diberikan

yaitu 100 mg dosis tunggal yang diberikan setiap 4 sampai 6 jam. Dosis anjuran adalah

50 -100 mg diberikan setiap 4-6 jam dengan dosis maksimal adalah 400 mg/hari.

Biasanya 50 mg dosis nya sudah dapat menghilangkan nyeri secara adekuat.Untuk pasien

dengan Creatinin clearance nya kurang dari 30 mL/menit, dosis interval sebaiknya

dinaikkan hingga 12 jam dan dosis maksimum dalam sehari adalah 200 mg. Dalam

penggunaan jangka panjang, dosis anjuran tramadol adalah sekitar 50 – 100 mg

diberikan secara oral 2-3 kali perhari dan tidak lebih dari 300 mg /hari, karena dari

dialisis hanya 7% dari obat akan masuk ke dalam darah. Pada pasien denga sirosis

hepatis dosis anjuran adalah 50 mg dalam 12 jam.

Metabolisme

Tramadol dimetabolisme utama di hati. 30 persent dari dosis tunggal secara oral akan

dieksresi sebagai metabolit. 30 % dari dosis tunggal dieksresikan dalam bentuk yang

tidak berubah di urin, dan 60% dieksresikan sebagai metabolitnya. Tramadol di metabolit

sebagai M1 oleh isoenzim CYP2D6 pada sitokrom P-450. Ikatannya dengan protein

plasma sebesar 21%. 100 mg, 4 kali sehari selama 1 minggu, bioavailabitilasnya akan

mencapai 90 hingga 100%. Tramadol dapat melewati plasenta dengan kadar konsentrasi

di vena umbilikal sekitar 80% pada vena-vena ibu hamil. Eliminasi Bentuk Metabolit

nya M1 lebih lama yaitu berkirsa antar 9 jam.

Toleransi dan safety

Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah terkait pada kepala pusing, muntah,

anoreksia, insomnia, mual, konstipasi, sedasi, mulut kering dan sakit perut.

Analisi kumulatif dari efek samping yang merugikan ini dikaitkan bahwa tramadol tidak

dihubungkan dengan depresi nafas, addiksi, atau alergi. Overdosis penggunaan tramadol

dapat menghasilkan depresi nafas, dysforia, dan konstipasi. Pada anak anak terutama

sering terjadi depresi nafas dan dsyndrom concomitant dari eksitasi sistem saraf pusat,

seperti konvulsi. Tramadol dapat meningkatkan risiko kejang pada pasien yang

mengkonsumsi MAO (Mono Amin Oksidase) inhibitor, neuroleptik, dan obat obatan

lainnya yang dapat mengurangi bangkitan kejang. Jadi. Penggunaannya harus hati hati

pada pasien yang menderita epilepsi. Tramadol juga perlu hati hati pada pasien yang

mengalami depresi sistem saraf pusat.

Efek sistemik

Di Eropa, Tramadol digunakan secara aman pada infark mioklonal akut. Efek terhadap

kardiovaskular setelah penggunaan secara IV juga minimal. Dalam dosis terapeutik, efek

terhadap respirasi pada orang dewasa dapat diabaikan. Tramadol dapat menyebabkan

eksitasi sistem saraf pusat. Tramadol tidak menimbulkan efek pada oto spinkter,

sehinggga tidak dapat menimbulkan retensi urin atau eksaserbasi biliar dan kelainan

pankreas. Konstipasi merupakan efek samping yang paling sering ditemukan.

Dosis terapeutik pada postoperative akut

Pada postoperative akut, tramadol sebanding dengan kodein, pentasosin, atau prophexipen

secara efficasi dan potensi. Dalam penggunaan klinis nya tramadol yang efektif sebagai

analgesik dalam mengurangi nyeri dengan dosis 100 mg untuk optimal analgesik. Dosis

tunggal 50 mg sebanding dengan 60 mg kodein pada nyeri yang timbul setelah operasi

ringan.

Kondisi nyeri kronik

Stadium nyeri malignan

Morfin sulfat bekerja lebih baik kerjanya daripada tramadol untuk efek anlgesiknya

untuk pasien kanker dengan stadium ringan sampai berat nyerinya. Namun tramadol

merupakan pilihan obat yang efisien untuk efek analgesic dan efek sampingnya juga

rendah ketika dikombinasikan dengan morphin. Tramadol efektive untuk membantu

dalam menghilangkan nyeri karena metastase ditulang dan nyeri visceral. Obat ini tidak

efektif untuk pasien dengan nyeri yang disebabkan oleh lesi pada nervus.

Stadium nyeri nonmalignant

Pasien diatas 65 tahun keatas lebih efektif dan aman pada pasien dengan nyeri

stadium nonnmalignat kronik yang bervariasi. Keadaan yang termasuk dalam kondisi

gabungan dan low back neuropati dan nyeri orthopedic namun hal ini dapat

dipertimbangkan dengan pemberian acetaminophen dan codein, namun ini kurang baik

bila pemberiannya tidak berlanjut dengan persentase yang tinggi 18%-9% dari tramadol.

Pasien diatas 75 tahun tidak boleh mendapat 300 mg/day. Tramadol merupakan obat

sangat bermanfaat bila tidak menerima pengobatan yang adekuat dari acetaminophen,

pada pasien dengan risiko mendapat efek samping dari NSAID atau pada pasien yang

tidak bias mentoleransi anlgesik narkotik. Dalam penelitian yang lain tramadol lebih

efektif dari propoxsifen dalam menurunkan nyeri selama melakukan aktivitas berjalan,

dan tidur.

SUMMARY

Tramadol lebih aman dan efektive untuk analgesic pada pasien dewasa dengan

nyeri kronik mulai dari ringan sampai berat. Data dari 2 percobaan double-blind jangka

panjang clinical trial mendemostrasikan perbandingkan secara keseluruhan dengan

cumulative kasus efek samping tramadol, aspirin dengan codein, dan acetaminophen

dengan codein. Efek samping tramadol yang paling sering terjadi adalah dizziness,

nausea, dan konstipasi. Tramadol minimal dalam menyebabkan dyspepsia ringan,

ketergantungan obat, toleransi obat dan penyalahgunaan obat.

Antidepresan

Salah satu antidepresan, Tricyclic antidepresan mempunyai efek analgesic yang luas. Sedikit

penelitian mengenai efektivitas dari tricyclic sebagai antidepresan dan anxiolytik

dibandingkan antidepresan yang lain termasuk antidepresan atypical seperti trazodon,

monoamine oxidase inhibitor (MAOIs) dan penghambat selektiv serotonin (SSRIs)

seperti fluoxetine dan sertraline., namun tidak sama yang dialami dalam penggunaan

TCAs dan nyeri yang berlebihan. Dari beberapa penelitian percaya bahwa SSRIs lebih

baik untuk pasien dengan stadium nyeri kronik seperti sakit kepala meskipun dari

beberapa laporan dapat menyebabkan sakit kepala.

TCAs berpotensi sebagai biogenic action dengan cara memblok pengambilan

kembali pada nervus terminal, efeknya memblok pengambilan dari norepineprine,

serotonin dan dopamine, namun dapat memberikan efek dari antidepresan menjadi lebih

efektif dan efisien. Agent ini juga dapat menghambat aktivasi dari colinergic,

histaminergic, dan adrenergic system, dan sangat signifikan dalam memberikan efek

samping dalam batas terapi. Kemungkinan yang terjadi adalah mekanisme dalam

mengatasi nyeri. TCAs menghambat noradrenergic neuron, walaupun onset analgesicnya

sama tiap pasie.

Meskipun penggunaannya secara utama pada depresi. Antidepresi sangat

bermanfaat untuk mengontrol efek samping dari nyeri kronik. Agent tidak banyak

digunakan pada nyeri akut. Efek dari analgesiknya lebih bagus untuk pengobatan gejala

depresi. Meskipun efesiensinya muncul saat stadium berat dan dosisnya dimanitanance.

Pemakaain TCAs harus hati-hati dalam penggunaanya, tergantung usia pasien dan efek

samping yang pernah dialami. Dosis awal pada pasien dapat digunakan 10-50 mg dan

gunakan sesuai indikasinya dan efek samping yang dapat ditimbulkannya contohnya

somnolen atau efek sampaing lainnya seperti konstipasi dan mulut kering. Efek

kardiovaskulernya dapat timbul karena pemberian anti-α-adrenergik dan local quinidin

seperti anti aritmia contohnya takikardi, hipotensi ortostatia, blok jantung, efek

antikolinergik contohnya mulut kering, peningkatan pengeluaran air mata, mata kabur,

konstipasi, retensi urin, dan antihistamin, efekny adalah sedasi ___ dan golongan amine

TCAs, seperti amitriptilin dan imipramine lebih sedikit efek samping antikolinergicnya

dan lebih baik sebagai obat pilihan pertama analgesic antidepresan. Pada akhirnya, para

medis harus lebih perhatian untuk melihat potens gejala dari efek letal pemakaian TCA

yang berlebihan, juga pada perubahan elektrocardiograhinya (ECG) seperti pelebran PR,

kadar TCA dalam plasma yang banyak, QRS dan QT lebar, takikardi, delirium, hipotensi

dan stress nafas. Harus diperhatikan obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan

gangguan cardiac conduction atau pemberian obat yang dapat berpotensi menimbulkan

efek samping contohnya mexiletine. Efek samping yang paing berpotensi dapat muncul

karena pemberian norepinephrine atau epinerphrine atau phenotiazide

Pada 161 pasien dengan secsio cesaria dengan pemberian tramadol 75 mg secara

oral yang dikombinasi dengan acetaminophen-proxyphen. Pada double blind randomized

study dari 144 responden yang diberikan tramadol dosis rendah dari acetaminophen dan

codein yang dibandingkan dengan placebo secara single dose oral 50-100 mg.

Bagaimanapun dosis tramadol yang bervariasi menurunkan total kebutuhan pasien

terhadap morfin pada pasien post operasi pada pasien obstetric tramadol IM tidak

mengganggu kelahiran dan memiliki efek analgesik yang lebih kecil dari Demerol tetapi

dapat juga menyebabkan depresi pernafasan pada neonatus.