telaah kritis artikel harm - mahasiswa

Telaah Kritis Artikel Harm – terjemahan gea pandhita s 1

Telaah Kritis Artikel Harm / Bahaya

Diterjemahkan oleh: dr. Gea Pandhita S, M.Kes, Sp.S

Skenario klinis

Anda sedang makan siang di kantin rumah sakit ketika salah satu rekan anda mengangkat persoalan tentang keamanan penggunaan agonis beta-adrenergik pada terapi asma. Rekan anda merasa ragu bagaimana menanggapi pertanyaan pasien tentang berita di media masa yang mengungkapkan terjadinya peningkatan resiko kematian terkait penggunaan obat tersebut. Rekan anda yang lain mengatakan sebuah artikel kunci mengenai topik ini yang menyebabkan sebagian besar pemberitaan, namun dia tidak dapat mengingatnya secara terperinci. Anda semua setuju bahwa hal ini merupakan persoalan yang muncul cukup sering dalam praktek klinik anda sehari-hari yang mengharuskan anda mengenal dan memahami bukti isi artikel yang didengar oleh pasien anda. Anda bersukarela menelusuri kepustakaan mengenai artikel kunci tersebut dan akan memberitahukan kembali kepada rekan-rekan anda dalam beberapa hari kemudian. Penelusuran

Hari berikutnya anda melakukan penelusuran di Medline menggunakan istilah berikut: asthma (mh) (mh kependekan dari MeSH heading, istilah indeks yang digunakan oleh personil National Library of Medicine); adrenergic beta receptor agonists (mh); adverse effects (sh) (sh kependekan dari Sub-heading). Anda membatasi penelusuran pada “Abridged index Medicus journals” karena mengetahui bahwa sepertinya anda akan menemukan artikel yang dimaksud rekan anda dalam daftar jurnal-jurnal utama kedokteran. Penelusuran Medline yang anda lakukan (1990-93) mengenali 38 kutipan. Kutipan tersebut terdiri dari sembilan penelitian asli, tujuh artikel tinjauan pustaka, serta 22 surat, editorial, dan komentar. Diantara sembilan artikel asli, hanya satu yang merupakan penelitian epidemiologis yang menilai resiko kematian terkait penggunaan secara inhalasi preparat agonis beta-adrenergik. Anda menduga artikel tersebut adalah yang dimaksudkan oleh rekan anda. Penelitian tersebut menggambarkan adanya peningkatan resiko kematian 2,6 kali pada penderita asma terkait penggunaan agonis beta-adrenergik dosis terukur secara inhalasi [1]. Pendahuluan

Seorang klinisi sering berhadapan dengan pasien yang mungkin terpapar bahaya, baik berkaitan dengan intervensi terapi maupun agen lingkungan. Apakah ibu hamil mengalami peningkatan resiko keguguran apabila mereka bekerja di depan sambungan monitor video? Apakah vasektomi meningkatkan resiko kanker prostat? Apakah program penatalaksanaan hipertensi di tempat kerja memicu peningkatan ketidakhadiran? Ketika manghadapi pertanyaan-pertanyaan ini, seorang dokter harus menilai kesahihan (validitas) data, kekuatan hubungan antara penyebab yang dicurigai dan hasil yang merugikan, serta keterkaitannya dengan pasien di tempat prakteknya (Tabel 1).


Tabel 1. Panduan pembaca untuk sebuah artikel tentang harm / bahaya I. Apakah hasil penelitian ini sahih (valid)?

� Panduan Primer: □ Apakah terdapat kelompok perbandingan yang dikenali secara jelas, yang

memiliki kesetaraan cukup baik terhadap berbagai faktor penting pada hasil, selain kepentingan yang dimaksud?

□ Apakah paparan dan hasil diukur dengan cara yang sama pada masing-masing kelompok yang dibandingkan?

□ Apakah pengamatan cukup panjang dan lengkap?

� Panduan Sekunder: □ Apakah hubungan temporalitas (kronologi waktu) tepat? □ Apakah terdapat tingkatan efek dosis-respon?

II. Bagaimana hasil penelitian ini?

� Seberapa kuat hubungan antara paparan dan hasil? � Seberapa tepat penilaian resiko?

III. Akankah hasil penelitian ini membantu saya dalam merawat pasien?

� Apakah hasil penelitian dapat diterapkan dalam praktek klinis saya? � Seberapa penting / seberapa serius resiko yang ada? � Apakah saya harus mencoba menghentikan paparan?

Artikel dalam serial panduan pembaca kepustakaan kedokteran ini akan membantu

anda mengevaluasi sebuah artikel khusus yang menilai suatu persoalan tentang bahaya. Untuk dapat menilai secara lengkap hubungan sebab dan efek yang tercakup dalam berbagai pertanyaan tentang bahaya, memerlukan pertimbangan dari seluruh informasi yang tersedia. Tinjauan sistematis (systematic overview, misal: meta-analysis) dapat memberikan sebuah simpulan objektif dari keseluruhan bukti yang tersedia, dan kami akan meguraikan bagaimana menggunakan sebuah tinjauan (overview) di artikel selanjutnya dalam serial ini. Menggunakan tinjauan seperti itu memerlukan sebuah pemahaman mengenai kaidah bukti untuk penelitian-penelitian tunggal, dan artikel ini mencakup kaidah dasar untuk penelitian observasional (non-acak). Apakah hasil penelitian ini sahih (valid)? A. Panduan Primer: 1. Apakah terdapat kelompok perbandingan yang dikenali secara jelas, yang

memiliki kesetaraan cukup baik terhadap berbagai faktor penting pada hasil, selain kepentingan yang dimaksud?

Dalam sebuah penelitian yang mengidentifikasi suatu paparan berbahaya, pemilihan kelompok perbandingan memiliki pengaruh yang sangat besar pada tingkat kepercayaan hasil. Oleh karena rancangan penelitian menentukan kelompok perbandingan, kami akan meninjau dasar-dasar rancangan penelitian yang ditemui klinisi ketika menilai apakah pasien telah terpapar atau mungkin terpapar oleh faktor-faktor yang kemungkinan besar berbahaya (Tabel 2).


Tabel 2. Petunjuk penyelidikan serta kunci kekuatan dan kelemahan metodologis beberapa rancangan penelitian yang berbeda

Rancangan Titik awal Penilaian Kekuatan Kelemahan Uji acak terkendali

Status paparan

Status kejadian yang merugikan

Kesahihan (validitas) internal

Kemungkinan dapat dikerjakan, penyamarataan (generalisasi)

Kohort Status paparan


Dapat dikerjakan apabila randomisasi terhadap paparan tidak memungkinkan

Rentan terhadap ancaman kesahihan (validitas) internal

Kasus - kontrol


Status paparan

Dapat menanggulangi kelambatan waktu, dapat hanya perlu jumlah sampel kecil

Rentan terhadap ancaman kesahihan (validitas) internal

Uji acak terkendali Sebuah uji acak terkendali merupakan suatu percobaan yang sesungguhnya. Dengan mekanisme analog lemparan koin, pasien ditempatkan pada salah satu agen penyebab yang disangka atau beberapa pengalaman alternatif (salah satu agen lain atau tidak ada paparan sama sekali). Peneliti kemudian mengamati pasien-pasien tersebut ke depan dan menilai apakah mereka mengalami hasil yang menjadi perhatian. Kekuatan utama dari penelitian uji acak terkendali adalah kita dapat meyakini bahwa kelompok-kelompok penelitian setara tidak hanya terhadap berbagai faktor penting pada hasil yang telah kita ketahui sebelumnya, namun juga pada faktor lain yang tidak kita ketahui. Dalam artikel sebelumnya pada serial ini, kami telah menunjukkan bagaimana pembaca artikel tentang terapi dapat menggunakan hasil uji acak terkendali [2][3]. Uji acak terkendali jarang dilakukan pada penelitian mengenai paparan yang kemungkinan berbahaya, tetapi apabila suatu uji acak terkendali yang dirancang secara baik menunjukkan hubungan penting antara suatu agen dan suatu kejadian merugikan, seorang klinisi dapat meyakini hasil tersebut. Sebagai contoh, Cardiac Arrhytmia Suppression Trial (CAST) merupakan suatu uji acak terkendali yang menunjukkan hubungan antara preparat anti-aritmia encainide, flecainide dan moricizine dengan mortalitas yang tinggi [4][5]. Sebagai hasil, seorang klinisi harus membatasi penggunaan obat-obat tersebut dan menjadi lebih perhatian dalam menggunakan preparat anti aritmia pada terapi aritmia ventrikular yang tidak berkepanjangan. Penelitian kohort Ketika merupakan hal yang tidak mungkin atau tidak etis untuk mengacak pasien apakah mendapatkan paparan atau tidak mendapatkan paparan terhadap agen penyebab yang disangka, peneliti harus menemukan suatu alternatif selain uji acak terkendali. Dalam penelitian kohort, peneliti mengenali pasien-pasien pada kelompok paparan dan kelompok bukan paparan, dan kemudian mengamati mereka ke depan, kemudian mengawasi terjadinya hasil. Anda dapat memahami keperluan praktis dari penelitian kohort ketika subyek penelitian tidak dapat ditempatkan pada suatu kelompok


paparan, yang terjadi saat seseorang ingin menilai efek paparan yang berhubungan dengan pekerjaan. Sebagai contoh, peneliti menilai hasil perinatal diantara anak-anak dari ayah yang terpapar timah-hitam dan pelarut organik pada industri percetakan menggunakan kelompok keseluruhan laki-laki yang pernah menjadi anggota serikat percetakan di Oslo, dan pada dasar penggolongan pekerjaan ayah dikategorikan sebagai terpapar timah-hitam dan pelarut organik. Pada penelitian ini paparan berhubungan dengan peningkatan delapan kali lipat kejadian kelahiran bayi-bayi preterm, namun tidak menimbulkan pengaruh yang bermakna pada defek kelahiran [6]. Penelitian kohort juga dapat diselenggarakan apabila hasil yang berbahaya jarang terjadi. Sebagai contoh, secara klinis perdarahan gastrointestinal bagian atas jelas kelihatan pada pengguna obat anti inflamasi non steroid (OAINS) sekitar 1,5 kali per 1000 orang-tahun paparan, berbanding 1,0 per 1000 orang-tahun pada mereka yang tidak memakai OAINS (dengan asumsi resiko menetap sepanjang waktu) [7]. Suatu uji acak terkendali untuk meneliti efek ini akan memerlukan sekitar 6000 pasien-tahun paparan untuk mencapai 95% kemungkinan (probabilitas) pengamatan setidaknya satu tambahan kejadian perdarahan gastrointestinal yang serius diantara pasien-pasien yang diterapi, dan utamanya ukuran sampel yang lebih besar (sekitar 75000 pasien-tahun per kelompok) untuk mendapatkan kekuatan (power) yang memadai untuk menguji hipotesis bahwa OAINS menyebabkan tambahan perdarahan [8]. Dengan demikian uji acak terkendali tidak akan memungkinkan diterapkan, namun suatu penelitian kohort, khususnya dengan data yang diperoleh dari suatu data-base administratif yang besar, akan dapat diterapkan. Karena subjek penelitian dalam penelitian kohort memilih sendiri (atau dipilihkan oleh dokter) untuk mendapat paparan terhadap agen penyebab yang disangka, maka tidak terdapat pertimbangan khusus bahwa mereka harus setara dengan orang-orang yang tidak terpapar dalam hal berbagai faktor penting lain pada hasil. Hal ini menjadi penting sekali bagi peneliti untuk mencatat karakteristik subjek yang terpapar dan tidak terpapar, serta menunjukkan bahwa satu dan yang lainnya dapat disetarakan, atau menggunakan metode statistik untuk mengendalikan perbedaan-perbedaan yang ada. Dalam hubungan antara OAINS dengan peningkatan resiko perdarahan gastrointestinal, usia terkait dengan paparan OAINS dan perdarahan gastrointestinal, dan hal ini disebut sebagai kemungkinan variabel perancu. Dengan kata lain, karena pasien-pasien yang mendapat OAINS lebih tua, akan menjadi sulit untuk mengatakan apakah peningkatan resiko perdarahan adalah karena faktor usia-nya atau karena paparan OAINS. Ketika suatu variabel perancu tidak terdistribusi merata pada populasi yang terpapar dan tidak terpapar, peneliti menggunakan metode statistik untuk memperbaiki atau mengendalikan ketidaksetaraan tersebut. Tidak perduli apakah peneliti mencatat komparabilitas (kemungkinan dapat disetarakan) terhadap variabel perancu pada kelompok terpapar dan tidak terpapar, atau mengunakan metode statistik untuk mengendalikan perbedaan, adalah mungkin terjadi suatu ketidaksetaraan yang penting pada faktor prognosis yang tidak diketahui oleh peneliti, atau tidak terukur yang mungkin bertanggung jawab terhadap perbedaan hasil. Sebagai contoh, merupakan hal yang mungkin bahwa penyakit-penyakit yang memerlukan OAINS, bukan OAINS itu sendiri, bertanggung jawab terhadap peningkatan resiko perdarahan. Dengan demikian, kekuatan penarikan simpulan dari penelitian kohort akan selalu lebih lemah dibandingkan ketepatan simpulan yang diambil dari uji acak terkendali. Penelitian kasus-kontrol Ketika suatu hasil yang diinginkan sangat jarang terjadi atau memerlukan waktu yang lama untuk berkembang, penelitian kohort juga tidak mungkin diterapkan. Peneliti


dapat menggunakan suatu rancangan penelitian lain yang dapat mengenali kasus, pasien yang telah mengalami hasil yang diinginkan (misal: suatu penyakit, mondok, kematian). Selanjutnya, peneliti memilih kontrol, orang-orang yang tidak mengalami hasil yang diinginkan, namun memiliki kesetaraan dengan kelompok kasus terhadap berbagai faktor penting lain pada hasil, seperti usia, jenis kelamin dan keadaan kesehatan yang terjadi bersamaan. Peneliti kemudian dapat menilai secara retrospektif (mundur ke belakang) frekuensi relatif paparan terhadap agen penyebab yang disangka diantara kelompok kasus dan kontrol. Rancangan observasional (pengamatan) ini disebut sebagai penelitian kasus-kontrol. Dengan menggunakan rancangan penelitian kasus-kontrol, peneliti menunjukkan hubungan antara penggunaan dietilstilbestrol (DES) oleh ibu hamil dengan kejadian (pertumbuhan) adenokarsinoma vagina pada anak perempuannya beberapa tahun kemudian [9]. Suatu rancangan penelitian kohort prospektif untuk menguji hubungan sebab dan efek ini setidaknya akan memerlukan waktu dua puluh tahun dari saat dimana pertama kali hubungan tersebut diduga sampai dengan penelitian berakhir lengkap. Lebih lanjut lagi, karena merupakan penyakit yang jarang, suatu rancangan penelitian kohort akan memerlukan ratusan ribu subjek penelitian. Dengan menggunakan rancangan penelitian kasus-kontrol, peneliti menetapkan dua kelompok wanita muda – mereka yang telah menderita hasil yang menjadi perhatian (adenokarsinoma vagina) dikelompokkan sebagai kasus (n=8), dan mereka yang tidak menderita hasil yang menjadi perhatian dikelompokkan sebagai kontrol (n=32). Kemudian, dengan pengamatan waktu kebelakang, tingkat paparan terhadap DES ditentukan pada kedua kelompok. Sejalan dengan situasi ini dengan menggunakan rancangan penelitian kohort, peneliti harus memastikan keseimbangan, atau mengendalikan ketidakseimbangan, dalam hal faktor-faktor resiko penting pada kelompok kasus dan konrol (misal: paparan sinar-x intra-uterine). Peneliti menemukan keterkaitan yang kuat antara paparan DES intra-uterine dengan kejadian adenokarsinoma vaginal, dan secara amat kuat menyingkirkan peran faktor kemungkinan dalam kejadian ini (p<0,00001), tanpa keterlambatan 20 tahun, dan hanya memerlukan 40 wanita. Serupa dengan rancangan penelitian kohort, penelitian kasus-kontrol rentan untuk tidak memperhitungkan faktor perancu. Oleh karena itu, kekuatan penarikan kesimpulan yang tertuang pada hasil menjadi terbatas. Serial kasus dan laporan kasus Serial kasus dan laporan kasus tidak menyediakan kelompok pembanding apapun, dan selanjutnya tidak mungkin memuaskan dalam pemenuhan panduan primer utama. Meskipun penelitian deskriptif kadang-kadang menunjukkan temuan yang dramatis sehingga mengharuskan suatu perubahan segera pada tindakan seorang dokter (misal: talidomid dan cacat lahir), penelitian ini berpotensi menimbulkan konsekuensi yang tidak diinginkan ketika tindakan diambil sebagai respon terhadap bukti yang lemah. Bendectin (preparat kombinasi doksilamin, piridoksin dan disiklomin, digunakan sebagai anti-emesis pada kehamilan) telah ditinggalkan berkaitan hasil dari laporan kasus yang meyakini preparat tersebut memiliki efek teratogenik [10], namun tidak dapat menghapuskan suasana litigious untuk memaksa pabrik farmasi menarik obat ini dari pasaran. Selanjutnya, banyak ibu hamil yang tidak mendapatkan manfaat mengingkari perbaikan gejala obat dapat ditawarkan. Secara umum, klinisi seharusnya tidak mengambil simpulan mengenai hubungan sebab dan efek dari serial kasus, namun mengakui bahwa hasil serial kasus dapat memicu pertanyaan bagi peneliti klinis dan pengambil kebijakan.


Persoalan Rancangan Penelitian – Simpulan Tampak bahwa untuk pertanyaan efektivitas terapi, seorang klinisi harus memperhatikan uji acak terkendali untuk memecahkan persoalan tentang bahaya. Demikian juga bahwa mereka akan sering kecewa dalam penelusuran ini, dan harus puas dengan penelitian yang menggunakan rancangan penelitian yang lebih lemah. Bagaimanapun rancangan penelitiannya, mereka harus memperhatikan populasi kontrol yang sesuai sebelum membuat penarikan simpulan yang kuat mengenai agen penyebab yang disangka. Pada penelitian uji acak terkendali dan kohort, kelompok kontrol seharusnya setara dalam hal resiko awal terhadap hasil. Pada penelitian kasus-kontrol, pengambilan kelompok terpapar dan tidak terpapar juga harus setara dalam hal faktor-faktor utama pada hasil. 2. Apakah paparan dan hasil diukur dengan cara yang sama pada masing-masing

kelompok yang dibandingkan? Dalam penelitian kasus-kontrol, memastikan paparan merupakan persoalan

kunci. Pasien penderita lekemia, ketika ditanyakan tentang paparan sebelumnya terhadap cairan pelarut, mungkin akan lebih cenderung mengingat paparan tersebut dibandingkan kelompok konrol, baik oleh karena peningkatan motivasi pasien (recall bias) atau penyelidikan yang lebih mendalam oleh pewawancara (interviewer bias). Seorang klinisi harus memperhatikan cara apa yang digunakan oleh peneliti, seperti penyamaran / pembutaan (blinding) subjek dan peneliti terhadap hipotesis penelitian untuk memperkecil pracondong (bias). Sebagai contoh, dalam penelitian kasus-kontrol yang menjelaskan hubungan antara penggunaan obat psikotropik dan terjadinya fraktur panggul, peneliti menetapkan paparan obat dengan memeriksa data tagihan secara komputerisasi dalam program Michigan Medicais, suatu cara untuk menghindarkan recall bias dan interviewer bias [12]. Akhirnya, seorang klinisi menjadi lebih yakin dengan temuan penelitian tersebut bahwa terdapat peningkatan dua kali lipat resiko kejadian fraktur panggul.

Kesempatan mendapatkan paparan juga harus setara diantara kasus dan kontrol. Terdapat bukti yang meyakini adanya peningkatan 2,7 kali lipat resiko bunuh diri pada orang-orang yang menyimpan senjata di rumah mereka. Akan menjadi penting untuk mengetahui apakah kelompok kontrol memiliki kesetaraan kesempatan dalam hal kepemilikan senjata, kalau tidak resiko sebenarnya dapat berbeda dibandingkan hasil penelitian tersebut – akan meninigkat apabila kelompok kontrol memiliki kesempatan yang lebih besar, dan akan menurun apabila kelompok kontrol memiliki kesempatan lebih kecil dalam kepemilikan senjata [13].

Dalam penelitian kohort dan uji acak terkendali, pengetahuan tentang hasil merupakan persoalan kunci. Peneliti melaporkan adanya peningkatan tiga kali lipat resiko terjadinya melanoma maligna pada orang-orang yang bekerja dengan bahan-bahan radioaktif. Suatu penjelasan yang mungkin mengenai terjadinya peningkatan resiko ini adalah bahwa dokter perhatian terhadap resiko yang memungkinkan, menelusuri lebih tekun dan oleh karena itu mendapatkan penyakit yang mungkin biasanya tidak diperhatikan (atau mendapatkan penyakit pada waktu yang lebih awal). Hal ini dapat menghasilkan pada kelompok terpapar menjadi tampak nyata peningkatan resiko, namun palsu, suatu keadaan yang kita sebut sebagai “surveillance bias” [14]. 3. Apakah pengamatan cukup panjang dan lengkap?

Suatu hal tambahan yang terkait dengan pengukuran hasil adalah perlunya pengamatan memadai pada penelitian kohort dan uji acak terkendali. Seperti telah dibahas dalam artikel sebelumnya di serial tulisan ini, kegagalan pangamatan terhadap pasien akan mengancam kesahihan (validitas) hasil, karena pasien yang hilang dari


pengamatan dapat memiliki hasil yang sangat berbeda dibandingkan mereka yang dapat dinilai. Makin panjang periode pengamatan diperlukan, makin besar kemungkinan pengamatan tidak lengkap.

Dalam suatu penelitian yang dilaksanakan dengan baik, peneliti menjelaskan tanda vital 1.235 dari 1.261 laki-laki kulit putih (98%) yang bekerja di perusahaan tekstil asbes chrysotile yang beroperasi antara tahun 1940 sampai dengan tahun 1975. Resiko relatif terjadinya kematian akibat kanker paru meningkat secara kuat dari 1,4 menjadi 18,2 dengan paparan keseluruhan pada pekerja asbes sedikitnya 15 tahun sejak paparan pertama [15]. Karena hilangnya 2% data dianggap tidak mungkin mempengaruhi hasil, dan pengamatan dilakukan cukup lama, penelitian ini memberikan penarikan kesimpulan yang relatif kuat mengenai hubungan peningkatan resiko kanker dengan paparan asbes. B. Panduan Sekunder: 1. Apakah hubungan temporalitas (kronologi waktu) tepat?

Apakah paparan terhadap agen berbahaya mendahului terjadinya hasil yang merugikan? Laporan mengenai peningkatan ide bunuh diri terkait penggunaan anti-depresan fluoxetine menjelaskan pentingnya pertanyaan ini [16]. Apakah ide bunuh diri terjadi setelah pemberian fluoxetine, atau apakah pasien-pasien diberikan obat ini karena mereka telah menunjukkan tanda-tanda klinis deteriorasi? Suatu meta-analisis uji acak terkendali mengenai terapi depresi tidak memperkuat hubungan ini secara jelas [17]. 2. Apakah terdapat tingkatan efek dosis-respon?

Kita akan lebih percaya menghubungkan suatu hasil yang merugikan dengan paparan tertentu, jika jumlah (kuantitas) atau durasi paparan terhadap agen penyebab yang disangka meningkat, resiko kejadian yang merugika juga meningkat. Resiko kematian akibat kanker paru pada dokter laki-laki perokok adalah bergantung dosis; resiko meningkat menjadi 50%, 132%, dan 220%, untuk tiap 1-14, 15-24, dan 25 atau lebih rokok yang dihisap per hari [18]. Bagaimana hasil penelitian ini? 1. Seberapa kuat hubungan antara paparan dan hasil?

Kami telah menjelaskan cara paling lazim untuk menyatakan suatu hubungan antara paparan dan hasil, yaitu resiko relatif, yang secara terperinci telah dijelaskan pada awal serial tulisan ini [3]. Secara singkat, resiko relatif merupakan resiko (atau insidensi) efek merugikan pada kelompok terpapar dibagi resiko efek merugikan pada kelompok tidak terpapar. Nilai lebih dari 1 menunjukkan suatu peningkatan resiko terkait paparan, sedangkan nilai kurang dari 1 menunjukkan penurunan resiko. Sebagai gambaran, pada suatu penelitian kohort yang menilai mortalitas di rumah sakit terkait pembedahan non-kardial pada laki-laki purnawirawan, 23/289 pasien dengan riwayat hipertensi meninggal, dibandingkan dengan 3/185 pasien yang tanpa riwayat hipertensi. Resiko relatif untuk hipertensi adalah 4,9 [19]. Resiko relatif memberitahukan kepada kita bahwa kematian terjadi hampir 5 kali lebih banyak pada pasien hipertensi dibandingkan pada pasien dengan tekanan darah normal.

Taksiran resiko relatif tergantung kepada jumlah sampel pasien yang terpapar dan yang tidak terpapar, dimana proporsi pasien dengan hasil yang diinginkan dapat ditentukan. Resiko relatif selanjutnya tidak dapat diterapkan pada penelitian kasus-kontrol dimana sejumlah kasus dan kontrol, dan selanjutnya proporsi orang dengan


hasil, adalah dipilih oleh peneliti. Untuk penelitian kasus-kontrol, daripada menggunakan rasio resiko, kita menggunakan rasio kemungkinan: suatu kemungkinan pasien kelompok kasus telah terpapar, dibagi dengan kemungkinan pasien kelompok kontrol telah terpapar. Menggunakan tabel sederhana 2x2, resiko relatif (RR) dan resio kemungkinan (Odds Ratios = OR) dapat ditampilkan seperti digambarkan dalam Tabel 3. Tabel 3. Taksiran resiko relatif dan rasio kemungkinan untuk pasien-pasien yang terpapar dan yang tidak terpapar

Kejadian merugikan (kasus) Tanpa kejadian merugikan (kontrol)

Terpapar a b Tidak terpapar c d

Ketika hasil yang diinginkan adalah jarang terjadi di populasi darimana sampel

kasus diambil, yang sering menjadi alasan dipakainya rancangan kasus-kontrol pada tempat pertama, rasio kemungkinan (OR) secara dekat dapat memperkirakan resiko relatif.

Ketika mempertimbangkan rancangan penelitian dan kekuatan hubungan, kita dapat siap mengartikan peningkatan kecil resiko sebagai gambaran efek merugikan yang sebenarnya apabila rancangan penelitian kuat (seperti uji acak terkendali). Peningkatan resiko yang lebih tinggi mungkin diperlukan oleh rancangan penelitian yang lebih lemah (seperti kohort dan kasus-kontrol) sebagai temuan yang hampir tidak kentara adalah sepertinya lebih terkait dengan kelemahan rancangan penelitian. Nilai RR atau OR yang sangat besar menunjukkan hubungan kuat dimana kemungkinan besar tidak terkait faktor perancu atau bias (pracondong). 2. Seberapa tepat penilaian risiko?

Dalam tulisan sebelumnya pada serial ini, kami telah menunjukkan bagaimana seorang klinisi dapat menilai ketepatan (presisi) taksiran efek terapi dengan menghitung interval kepercayaan dari nilai taksiran [3]. Seorang klinisi dapat mengambil beberapa pendekatan pada artikel yang menilai resiko. Dalam suatu penelitian dimana peneliti menunjukkan hubungan antara paparan terhadap hasil yang merugikan, batas bawah taksiran resiko relatif berkaitan dengan seberapa paparan merugikan menyediakan suatu taksiran minimal dalam suatu kekuatan hubungan. Dalam suatu penelitian dimana peneliti gagal menunjukkan suatu hubungan (suatu penelitian “negatif), batas atas interval kepercayaan dari nilai resiko relatif memberitau kepada klinisi hanya seberapa besar efek merugikan masih dapat tampak, meskipun gagal menunjukkan suatu hubungan yang bermakna secara statistik. Akankah hasil penelitian ini membantu saya dalam merawat pasien? 1. Apakah hasil penelitian dapat diterapkan dalam praktek klinis saya?

Apabila anda percaya bahwa hasil penelitian adalah sahih (valid) untuk populasi yang diteliti, anda kemudian harus memutuskan apakah dapat meramalkan kemungkinan hasil pasien tersebut pada praktek klinis anda sendiri. Apakah pasien anda setara dengan pasien yang dijelaskan dalam penelitian dalam hal morbiditas, usia, ras, atau faktor-faktor potensial penting lainnya? Apakah terdapat perbedaan klinis yang penting dalam hal terapi atau paparan antara pasien anda dan pasien dalam penelitian? Sebagai contoh, resiko tromboflebitis dalam kaitannya dengan penggunaan kontraseptif oral dijelaskan pada tahun 1970-an mungkin tidak dapat diterapkan pada pasien tahun


1990-an karena dosis estrogen yang digunakan sekarang lebih rendah. Serupa dengan hal tersebut, peningkatan kejadian kanker rahim sebagai akibat sekunder estrogen postmenopause mungkin tidak dapat diterapkan pada wanita yang juga mendapat progestin secara bersamaan yang disesuaikan untuk menimbulkan pengambilan kembali perdarahan setiap bulannya. 2. Seberapa penting / seberapa serius resiko yang ada?

Resiko relatif dan rasio kemungkinan tidak memberitau kita seberapa sering masalah terjadi, hanya apakah efek yang diamati terjadi lebih sering atau lebih jarang pada kelompok yang terpapar dibandingkan pada kelompok yang tidak terpapar. Selanjutnya, pembaca perlu suatu metode untuk menilai kepentingan klinis. Dalam diskusi kami tentang terapi, kami menjelaskan bagaimana seorang klinisi dapat menghitung jumlah pasien yang harus diterapi untuk mencegah suatu kejadian merugikan [3]. Ketika persoalan adalah tentang bahaya, seorang klinisi dapat menggunakan data dari suatu penelitian uji acak terkendali atau kohort untuk membuat suatu penghitungan serupa untuk menetapkan seberapa banyak orang harus terpapar agen berbahaya untuk dapat menyebabkan suatu hasil yang merugikan. Dari penelitian CAST, dengan pengamatan lebih dari 10 bulan, mortalitas adalah 3% dan 7% pada masing-masing pasien kelompok plasebo dan encainide/flecainide. Peningkatan resiko mutlak (absolut) adalah 4,7%, timbal baliknya memberitau kita bahwa, secara rerata, setiap 21 pasien yang kita terapi dengan encainide atau flecainide selama sekitar satu tahun, kita akan menyebabkan satu tambahan kematian [4]. Hal ini bertolak belakang dengan OAINS dan perdarahan gastrointestinal. Dari 2.000 pasien yang tidak terpapar, dua orang akan menderita suatu perdarahan tiap tahun. Dari 2.000 pasien yang mendapat OAINS, tiga orang akan menderita suatu perdarahan tiap tahun. Selanjutnya, apabila kita memberi obat 2.000 pasien dengan OAINS, kita dapat menduga sebuah kejadian perdarahan tambahan [6]. 3. Apakah saya harus mencoba menghentikan paparan?

Setelah mengevaluasi bukti bahwa suatu paparan adalah berbahaya, penetapan tindakan berikutnya mungkin tidak mudah. Setidaknya terdapat tiga aspek yang harus dipertimbangkan oleh seorang dokter dalam membuat suatu keputusan klinis [20].

� Pertama adalah kekuatan penarikan simpulan; seberapa kuat suatu penelitian atau beberapa penelitian yang menunjukkan bahaya pada tempat pertama?

� Kedua, seberapa penting / seberapa serius resiko pada pasien apabila paparan terhadap agen yang berbahaya berlanjut?

� Ketiga, bagaimana konsekuensi (akibat) merugikan dari penurunan atau penghilangan paparan terhadap agen-agen yang berbahaya?

Pengambian keputusan klinis merupakan hal yang sederhana apabila

kecenderungan bahaya, dan kepentingannya, adalah besar. Karena bukti peningkatan mortalitas dari encainide dan flecainide berasal dari suatu uji acak terkendali, kita dapat meyakini hubungan kausatif-nya. Karena terapi hanya pada 21 orang sudah akan menghasilkan satu tambahan kematian, tidak mengherankan apabila seorang klinisi secara cepat mengurangi penggunaan agen anti-aritmia setelah mengetahui hasil penelitian.

Keputusan klinis juga dibuat lebih mudah ketika terdapat suatu pilihan lain yang dapat diterima untuk menghindari resiko. Sebagai contoh, pemberian penghambat reseptor beta untuk terapi hipertensi dapat menimbulkan peningkatan simptomatis resistensi (hambatan) jalan nafas pada pasien dengan asma atau keterbatasan aliran nafas kronis, memaksa penggunaan obat pilihan lain, seperti diuretika thiazide, pada


pasien-pasien yang rentan [21]. Ketika bukti yang ada relatif lemah, ketersediaan pilihan lain dapat dihasilkan dengan keputusan yang jernih. Penelitian kasus-kontrol awal menunjukkan hubungan antara penggunaan aspirin dengan sindroma Reye adalah relatif lemah, dan hubungan kausatifnya juga diragukan. Meskipun kekuatan penarikan simpulan tidak besar, maka adanya keperluan untuk lebih aman, tidak mahal, dan pilihan lain ditoleransi baik, maka penggunaan asetaminofen sebagai agen pilihan lain pada anak dengan resiko sindrome Reye, dapat dibenarkan [22].

Bertolak belakang dengan penelitian sebelumnya tentang ASA dan sindroma Reye, penelitian ganda dengan rancangan kasus-kontrol dan kohort yang baik secara konsisten menunjukkan hubungan antara OAINS dengan perdarahan gastrointestinal bagian atas, dan penarikan kesimpulan kita mengenai bahaya menjadi relatif kuat. Namun bagaimanapun, resiko perdarahan gastrointestinal bagian atas sangat rendah, dan kita tidak memiliki pilihan anti-inflamasi lain tersedia dengan keamanan dan kemangkusan yang setara. Selanjutnya kita mungkin dibenarkan untuk meneruskan peresepan OAINS pada kondisi-kondisi klinis yang tepat. Ketetapan hasil skenario Penelitian yang anda cari tentang resiko terapi beta-adrenergik secara inhalasi menggunakan rancangan penelitian kasus-kontrol berdasarkan dokumen komputer yang mengkaitkan asuransi kesehatan dengan rencana pengobatan [1]. Data dasar penelitian menyertakan 95% populasi propinsi Saskatchewan di Kanada bagian barat. Peneliti mencocokkan 129 kasus asma yang fatal atau hampir fatal, dengan 655 kontrol yang juga penderita asma. Peneliti mencoba mengendalikan faktor perancu potensial, seperti keparahan penyakit. Pengukuran keparahan penyakit menyertakan jumlah rawat-inap dalam 24 bulan terakhir, dan sebuah indeks jumlah penggunaan obat. Mereka menemukan hubungan antara penggunaan rutin dosis besar beta adrenergik dosis terukur secara inhalasi dengan kematian karena asma (odds ratio 2,6 per canister per bulan, 95% interval kepercayaan 1,7 sampai 3,9). Penelitian memenuhi kriteria kesahihan (kriteria validitas) secara baik seperti tampak pada Tabel 1. Peneliti memilih populasi kontrol yang sesuai, dan mengendalikan kemungkinan perbedaan yang terukur berkaitan faktor-faktor prognostik penting lain pada kelompok terapi dan kontrol; paparan dan hasil diukur dengan cara yang sama pada kelompok terapi dan kontrol; hubungan kronologis waktu tepat; dan mereka menemukan tingkatan dosis-respon. Namun bagaimanapun, penelitian menggunakan rancangan kasus-kontrol, bukan uji acak terkendali, dan kita tetap ragu-ragu apakah perbedaan pada variabel prognostik yang tidak terukur antara kelompok terapi dan kontrol mempengaruhi hasil. Dengan kata lain, masih mungkin bahwa pasien yang lebih banyak menggunakan beta agonis adalah lebih berat sakitnya (dibandingkan peningkatan penggunaan obatnya), dan ini yang menjelaskan terjadinya peningkatan resiko kematian. Besarnya hubungan ini adalah pada tingkat sedang, dan meskipun resiko kematian karena asma adalah cukup rendah (44 kematian dari 12.301 kasus asma yang mendapat terapi; 0,3%) apabila kita memeberikan terapi pada pasien dalam jumlah besar, sebelum obat ini bertanggung jawab pada kejadian kematian, maka menurunkan kematian yang dapat dicegah adalah sangat penting. Kenyataan bahwa data ini berasal dari penelitian berbasis populasi, meyakinkan bahwa hasil penelitian dapat di generalisasi (sama ratakan) secara luas. Selanjutnya, sebagai penelitian tunggal terhadap subjek, anda menemukan hasil adanya “hubungan” antara penggunaan agonis beta adrenergik secara inhalasi dengan kejadian kematian, yang dapat dipercaya dan terkait dengan praktek klinik anda. Karena penelitian ini bukan merupakan uji acak terkendali, anda kurang yakin mengenai


hubungan kausatif (sebab-akibat) yang sesungguhnya berdasarkan hubungan yang teramati. Hal ini memerlukan suatu tinjauan sistematik (sistematic review) dari seluruh bukti kepustakaan supaya selanjutnya dapat memutuskan apakah penggunaan beta agonis berperan menyebabkan peningkatan kematian pada asma. Anda memberitau pasien yang bertanya bahwa terdapat peningkatan resiko kematian pada pengguna berat agonis beta adrenergik secara inhalasi, namun anda belum yakin apakah hal ini berkaitan dengan obatnya atau sebagai konsekuensi dari keparahan penyakitnya. Penggunaan berkala terapi agonis beta secara inhalasi pada pasien dengan obstruksi jalan nafas yang reversibel memberikan suatu pilihan lain yang menarik untuk menggunakannya secara lebih intensif, dan banyak klinisi mendapatkan respon terhadap hasil penelitian ini dan penelitian lain setelah memilih pendekatan alternatif ini. Bacaan yang dianjurkan

1. Levine M, Walter S, Lee H, dkk, 1994, How to Use an Article About Harm, User’s Guide to Evidence Based Medicine, JAMA, 271(20): 1615-1619

2. Sackett DL et al. Series of articles on How to read clinical journals in Canadian Medical Association Joumi (Vol 123) and 1981 (Vol 124).

3. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, lugwell P. Clinical epidemiology: a basic science for clinical medicine. I Little, Brown & Co, 1991.

4. Greenhaigh T. How to read a paper. A series of 10 articles in British Medical Journal 1997; Vol 315.

5. Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ et al. Evidence Based Medicine Working Group. Users' Guides to the medical Literature. A series of articles in JAMA 1993 - 1999.

6. Riegelman RK, Hirsch RP. Studying a Study and Testing a Test. How to Read the Health Science Literati] Edition. Little Brown and Company, 1996.

7. 6.Laupacis A et al. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. NEJM 1988;318:1728-1733.

telaah kritis artikel harm - mahasiswa

Documents