SULFONILUREASULFONILUREA GENERASI PERTAMAPada tahun 1955, obat sulfonilurea terseddia luas untuk pengobatan NIDDM (Non Insulin Dependent Diabetes Melitus). Senyawa ini merupakan aril sulfonilurea dengan penggantian pada gugusan benzena dan urea. Obat dari kelompok ini menstimulir sel- sel beta secara langsung untuk melepaskan persediaan insulinnya sebagai reaksi bila kadar gula meningkat. Efek samping yang agak sering terjadi adalah gangguan-gangguan lambung-usus (mual, muntah, diare),sakit kepala, pusing, rasa tidak enak di mulut, dan gangguan-gangguan kulit (exanthema, fotosensitasi). Nafsu makan diperbesar dan berat badan bisa naik. Hipoglikemia dapat terjadi, khususnya pada derivate-derivate kuat seperti glibenklamida. Toleransi pun dapat timbul pada sebagian pasien sesudah beberapa tahun. Dengan alcohol terjadi efek antabus= efek disulfiram, khususnya klorpropamida. Mengenai persoalan dipertingginya kematian akibat gangguan-gangguan. Kardiovaskuler pada penggunaan long-term tidak terdapat keseragaman faham.

A. MEKANISME KERJA Paling sedikit telah dikemukakan tiga mekanisme kerja sulfonylurea : (1)

penglepasan insulin dari sel B, (2) pengurangan kadar glukagon dalam serum, (3) efek extrapankreas untuk memperkuat kerja insulin pada jaringan targetnya. a. penglepasan insulin dari sel B pankreas sulfonilurea terikat pada reseptor speisfik yang berhubungan dengan saluran kalium pada membrane sel B. pengikatan sulfonilurea menghambat keluarnya ion kalium melalui dan menghasilkan depolarisasi. Depolarisasi, pada gilirannya, membuka saluran pintu kalsium bermuatan listrik dan mengakibatkan masuknya kalsium dan penglepasan prabentuk insulin. Penghambat saluran kalsium dapat menghambat kerja sulfonilurea in vitro, tetapi memerlukan konsentrasi penghambat kalsium 100-1000 kadar terapeutik untuk mencapai hambatan itu, mungkin karena saluran kalsium berhubungan dengan sel B yang tidak identik dengan saluran kalsium tipe-L.

sintesin insulin tidak dirangsang bahkan tidak dikurangi oleh sulfonilurea. Penglepasan insulin dalam respon terhadap glukosa ditingkatkan. Ada bebrapa bukti menunjukkan, bahwa setelah terapi sulfonilurea jangka panjang, kadar insulin serum tidak meningkat oleh obat ini dan bahkan menurun. Obserbvasi ini dirumitkan oleh kenyataan bahwa kebanyakan data tersebut di dapat dari tes toleransi glukosa oral, bukan suatu pengukuran dari respons pancreas. Setelah makan makanan campuran yang mengandung protein, seperti karbohidrat, manfaat efek pengobatan kronis sulfonilurea umumnya dihubungkan dengan peningktan kadar insulin serum. b. Penurunan konsentrasi glukagon serum

Sekarang telah ditetapkan bahwa pemberian sulfonilurea menahun pada penderitadiabetes yang tidak bergantung pada insulin akan menurunkan glukagon serum. Hal ini dapat menyokong efek hipoglikemik obat ini. Mekanisme efek penekanan sulfonilurea ini terhadap glukagon belum jelas, tetapi mugkin melibatkan penghambatan langsung yang disebabkan Karena peningkatan penglepasan insulin somatostatin, yang menghambat sekresi sel A. c. potensiasi kerja insulin pada jaringan target terdapat bukti bahwa peningkatan pengikatan insulinke jaringan reseptor terjadi selama pemberian sulfonilurea pada penderita diabetes tipe II, peningkatan dalam jumlah reseptor yang dapat meningkatkan efek, dicapai dengan konsentrasi agonis tertentu : suatu kerja sulfonilurea seperti itu akan menambah potensi efek insulin penderita dalam kadar rendah maupun insulin eksogen. Walaupun begitu, efek in vivo tidak terjadi bila insulin in vitro ditambahkan pada insulin jaringan target. Lebih lanjut, pada penderita diabetes yang bergantung pada insulin tanpa sekresi insulin endogen, maka terapi sulfonilurea belum tebukti memperbaiki control glukosa darah, meningkatkan sensitivitas terhadap pemberian insulin, atau meningkatkan pengikatan insulin oleh reseptor.

B. KEMANJURAN DAN KEAMANAN SULFONILUREA Pada tahun 1970, The University Group Diabetes Progam melaporkan bahwa angka kematian yang disebabkan karena, penyakit kardiovaskuler pada penderita

diabetes yang dioabati dengan tolbutamid sangat banyak dibandingkan dengan penderita yang diobati dengan insulin atau mereka yang mendapatkan plasebo. Kontroversi ini menetap tentang keabsahan kesimpulan yang dicapai oleh UGDP, karena heterogenitas populasi yang diteliti dan oleh gambaran tertentu pada pola penelitian seperti pemakaian tolbutamid dalam dosis tetap. Walaupun begitu, dalam tahun 1984 kemasan sisipan peringatan tentang kemungkinan peningkatan resiko kematian karena penyakit kardiovaskuler telah ditempatkan pada semua sulfonilurea atas perintah FDA. Karena keraguan tentang penelitian dan beberapa pernyataan yang berkualitas dalam kemasan sisipan sangat lemah pengaruhnya sebagai peringatan, sulfonilurea tetap diresepkan secara luas. CONTOH OBAT SULFONILUREA GENERASI PERTAMA Klorpropamid Mempunyai waktu paruh 32 jam dan di metabolisasi di hati dengan lambat untuk menghaislkan beberapa aktivitas bilogok : kira kira 20 30% diekskresikan dalam bentuk tidak berubah di urin. Klorpropamid juga berinteraksi dengan obat yang disebutkan diatas yang bergantung pada katabolisme oksidatif hati, dan dikontra indikasikan pada penderita insufisiensi hati atau ginjal. Dosis pemeliharaan rata- rata adalah 250 mg per hari, diberrikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari. Reaksi hipoglikemia yang lama lebih sering terjadi dari pada dengan tolbutamid, terutama pada penderita tua, dimana terapi klorpropamid harus dimonitor secara special. Dosis lebih dari 500 mg per hari, dapat meningkatkan resiko ikterus, yang tidak lazim terjadi pada dosis yang lebih rendah. Penderita dengan predisposisi genetic dan mendapat klorpropamid bisa mengalami hiperemic flush bila minum alcohol. Hiponatremia karena pengenceran telah diketahui sebagai komplikasi terapi klorpropamid pada beberapa penderita. Tampaknya ini sebagai akibat perangsangan sekresi vasopressin dan potensiasi kerjanya pada tubulus ginjal oleh kolrpropamid. Efek antidiuretik klorpropamid terlihat tidak bergantung pada bagian struktur sulfonilureanya, karena tiga sulfonilurea yang lain (asetoheksamid, tolazamid, dan gliburid) mempunyai efek diuretic pada manausia. Toksisitas hematologi (leukopenia selintas, trombositopenia) terjadi dalam jumlah kurang dari 1% penderita.

SULFONILUREA GENERASI KEDUAGenerasi kedua meliputi senyawa sulfonilurea yang kuat, diantaranya gliburide, glipizide, dan glimepride. Seyogyanya digunakan dengan hati hati pada pasien dengan penyakit kardovaskuler ataupun pada usia lanjut, karena hipoglikemia akan sangat berbahaya begi mereka. Pasien diabetes yang tidak memberikan respons terhadap tolbutamid atau tolazamide dapat merespon klorpromamide. Belum dapat diperkirakan agen generrasi kedua lebih manjur dari pada klorpropamide, meskipun agen tersebut lebih sedikit efek yang tidak diinginkan 1. GLIBURIDE Dimetabolisme di hati menjadi produk dengan aktivitas hipoglikemik yang sangat rendah. Meskipun peneraan khusus untuk senyawa yang tidak di metabolisme menimbulkan dugaan terdapatnya suatu waaktu paruh plasma yang singkat, tetapi efek bioligis gliburide jelas bertahan selama 24 jam setelah pemberian satu dosis tunggal yang diberikan pada pagi hari ke pasein diabetes. Awal dosis pemberian yang biasa adalah 2.5 mg/hari atau kurang, dan rata rata dosis pemeliharaan adalah 5 10 mg/hari yang diberikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari. Tidak dianjurkan untuk memberikan dosis pemeliharaan lebih dari 20 mg/hari. Gliburide memiliki efek yang tidak diinginkan selain dari potensinya untuk menyebabkan hipoglikemia. Warna kemerahan pada wajah (flushing) jarang dilaporkan setelah mengkonsumsi etanol. Gliburide tidak menyebabkan retensi air, seperti yang terjadi pada klorpropamide, tetapi sedikit meningkatkan klirens air bebas. Gliburide terutama merupakan kontraindikasi pada kerusakan hati dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal

Drug Doses/Day Orinase 6-12 jam 500-2000 mg dalam dosis terbagi 2-3 (tolbutamide) 1st Tolinase 10 14 100 - 1000 mg dosis tunggal atau 1-2 Gen (tolazamide) jam dosis terbagi Diabinese 24-72 hrs 100 - 500 mg dosis tunggal 1-2 (chlorpropamide) Glucotrol 12 hrs 2.5 40 mg 1-2 (glipizide) Glucotrol XL 24 hrs 5 30 mg 1 (ext. rel. glipizide) Micronase, 2nd Diabeta 18-24 hrs 1.25 - 2.0 mg 1-2 Gen (glyburide) Amaryl 24 jam 1 8 mg 1 (glipemiride) Glynase 24 hrs 3 12 mg 1-2 (micronized gly.) Side Effects: low blood sugar, bloating, nausea, heartburn, anemia, weight gain, sun sensitivity, metallic or change in taste in 1% to 3% Contraindications: Type 1 diabetes, advanced liver or kidney disease, sulfa allergy

Tabel sulfonilurea Acts Over Dose Range