SKRIPSI

EVY DHARMAYATI

STUDI PENGGUNAAN CLOPIDOGREL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK DI INSTALASI

RAWAT INAP ( Penelitian dilakukan di RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2018

ii

iii

iv

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat ALLAH SWT atas karunia rahmat dan hidayah-

NYA, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul STUDI PENGGUNAAN

CLOPIDOGREL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK DI INSTALASI RAWAT

INAP (Penelitian dilakukan di Instalasi Rawat RSUD dr. Abdoer Rahem

Situbondo). Skripsi ini diajukan oleh penulis untuk memenuhi syarat mencapai

gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang. Oleh adanya keterbatasan ilmu dan

pengetahuan maka penulis membutuhkan dukungan serta peran dari pihak lain

dalam penyelesaian skripsi ini. Dengan demikian, pada kesempatan tersebut penulis

dengan segala ketulusan hati ingin menyampaikan terima kasih kepada

1. ALLAH SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-NYA sehingga

penulis tergerak hatinya dan mampu untuk segera menyelesaikan tugas

skripsi ini dengan semaksimalnya.

2. Bapak Faqih Ruhyanudin, M.Kep., Sp.Kep., MB selaku Dekan Fakultas

Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

3. Ibu Dian Ermawati, M.Farm., Apt. selaku Ketua Program Studi Farmasi

Universitas Muhammadiyah Malang.

4. Bapak Drs. Didik Hasmono, MS., Apt. selaku pembimbing I dan Ibu Dra.

Lilik Yusetyani, Apt., Sp.FRS. selaku pembimbing II yang telah

meluangkan waktu untuk mengarahkan, mendidik, serta memotivasi penulis

dalam penulisan tugas skripsi tersebut.

5. Ibu Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS. selaku penguji I dan Ibu Ika

Ratna Hidayati, S.Farm., M.Sc., Apt. Selaku penguji II yang telah

memberikan kritik dan saran yang membangun motivasi penulis dalam

memperbaiki tulisannya serta pertanyaan-pertanyaan yang membuka

wawasan penulis lebih dalam.

6. Direktur RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo beserta jajaran yang telah

mengijinkan dan memberi kesempatan kepada penulis untuk melakukan

penelitian di RSUD Situbondo.

v

7. Seluruh Staf dan Pegawai RMK RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo yang

telah banyak membantu penulis dalam proses pemilihan dan penyalinan

data.

8. Seluruh Dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah

bersedia mengajarkan ilmu yang bermanfaat bagi penulis dan mendidik

penulis menjadi pribadi calon apoteker yang bertanggungjawab.

9. Seluruh Staf Tata Usaha Program Studi Farmasi yang telah banyak

membantu dalam proses administrasi penulis.

10. Ucapan rasa terima kasih dan syukur terungkap dengan penuh rasa hormat

untuk kedua orang tua penulis Mama Islamiyah dan Bapak P. Bangun

Nusantoro yang senantiasa memanjatkan doa dan menghantarkan

semangatnya dengan cara apapun agar penulis mampu menyelesaikan tugas

skripsi dan berhasil menjadi Sarjana Farmasi.

11. Untuk adik tercinta Dhea Anggraini yang selalu membantu, mendukung dan

selalu memberikan semangat terhebat kepada kakaknya dalam mengerjakan

tugas skripsi ini meskipun terkadang sedikit menyebalkan karena rasa ingin

tahunya akan dunia perkuliahan.

12. Untuk teman seperjuangan kelompok skripsi Imanda, Octaviana, Rinda, dan

Riri yang selalu solid dan kompak menjadi teman diskusi, teman berdebat,

teman penelitian hingga ujian bersama. Sukses buat kita semua...

13. Untuk sahabat tersayang dari sabang sampai merauke Fitriani Aulia Dewi,

Rilla Dyah Sutrisno, Nejella, dan Heri Andrian yang selalu bersedia

mendengarkan keluh kesah dan rintangan selama penulis menjalani studi

strata-1 farmasi ini, semoga hadiah pahala untuk kalian saudaraku.

14. Untuk HIMFA Paracelsus UMM yang sudah memberikan banyak pelajaran

dan pengalaman selama penulis berorganisasi di samping sibuknya kuliah.

Penulis akan selalu ingat dan merindukan kalian Paracelsus 2014: Aul,

Rilla, Jella, Vania, Fira, Devis, Anita, Retno, Rima, Anis, Diana, Gita,

Rizky, Rian, Ari, dan Yudha, serta kakak-kakak 2012 dan 2013.

15. Untuk sahabat Sanca Nisrina, Nida, Nia, dan Ririn terima kasih atas waktu

dan kesempatan selama ini yang telah bersedia memberikan pengertian yang

lebih untuk penulis.

vi

16. Untuk saudaraku satu daerah dimana kami menyebut diri kami IKPMKaMa,

Bella, Tri Agus, Adis, Olly, Ikhsan, Dwi, Hana, Syifa, Diky, Khalid, Subhi,

Angel, Jose, Kalvin, Zakaria, Nada, dan Ahfia terima kasih yang mana

bersama kalian aku merasa pulang ke kampung halaman kita Kabupaten

Kapuas, Kalimantan Tengah.

17. Untuk sahabat juga saudara yang bersama dengan penulis sedari SD,

Elbareka, Febriana, Lina, Bella, Tanti, Ade terima kasih sudah setia selama

lebih dari 9 tahun selalu bersama dan saling memahami, serta untuk sahabat

“BUNCU RANGERS” Bella, Tri Agus, Jaka, Ebing, Audina, Herdy yang

selalu dirindukan penulis selama berada dalam masa perantauan.

18. Untuk sahabat sekaligus saudara, yang selalu datang ketika galau, senang,

bingung, tapi selalu sabar menghadapi penulis ketika melakukan hal yang

sama tadi Ginda Novrisman, terima kasih le untuk masukan dan petuahnya.

19. Semua pihak yang belum dapat disebutkan namanya, penulis mohon maaf

sebesar-besarnya dan terima kasih banyak atas bantuan yang diberikan

karena keberhasilan penyusunan skripsi ini tidak lepas dari dukungan dan

do’a yang kalian berikan. Terima kasih

Semoga ALLAH SWT melimpahkan rahmat dan anugerah-NYA atas segala

bantuan, dukungan, dan bimbingan yang telah diberikan kepada penulis dalam

penyusunan naskah skripsi ini. Untuk itu penulis mengharapkan kritik dan sarah

yang membangun dari pembaca. Terakhir yang dapat disampaikan, penulis

berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat pada khususnya bagi penulis dan bagi

pembaca pada umumnya.

Wassalamu’alaikum Wr. Wb.

Malang, 19 Mei 2018

Penyusun

Evy Dharmayati

vii

RINGKASAN

Stroke adalah gangguan saraf permanen akibat terganggunya pendarahan otak yang terjadi sekitar 24 jam atau lebih. Sindrom klinis ini terjadi secara mendadak dan bersifat progresif sehingga menimbulkan kerusakan otak secara akut dengan tanda klnis yang terjadi secara fokal atau global. Manifestasi klinis dari stroke yaitu kelemahan secara tiba-tiba atau mati rasa pada bagian wajah, lengan, atau kaki, kebingungan, kesulitan berbicara atau memahami pembicaraan (disartia), kesulitan melihat dengan satu atau kedua mata, kesulitan berjalan, pusing, kehilangan keseimbangan atau koordinasi (ataksia), sakit kepala berat atau parah tanpa diketahui penyebabnya atau hilang kesadaran. Stroke diklasfikasikan mejadi 2 jenis, yaitu stroke iskemik dan hemoragik dengan persentase perbandingan sebesar 87% dan 13%. Stroke iskemik sendiri disebabkan oleh oklusi arteri serebral akibat trombus, emboli, serta arterosklerosis yang mana dapat menyebakan penurunan aliran darah serebral sehingga terjadi hipoperfusi jaringan, hipoksia jaringan, dan kematian sel. Faktor resiko dari stroke sendiri yaitu hipertensi, diabetes, dislipidemia, usia, jenis kelamin, dan riwayat penyakit keluarga. Terapi yang dilakukan untuk pasien stroke adalah mengurangi cedera neurologi dan menurunkan angka kematian dan cacat jangka panjang, mencegah komplikasi sekunder akibat imobilitas dan disfungsi neurologis serta mencegah kekambuhan stroke. Salah satu terapi yang diberikan pada pasien stroke iskemik adalah obat antiplatelet dimana dalam mekanismenya obat ini menghambat agregasi trombosit sehingga terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem arteri. Clopidogrel merupakan obat antiplatelet golongan thienopyridine bersama dengan tiklopidin dan prasugrel, yang mana bat ini ditujukan untuk pencegahan sekunder atherotrombosis pada pasien stroke iskemik.

Tujuan penelitian ini adalah mengetahui pola penggunaan clopidogrel pada pasien stroke iskemik, serta mengkaji hubungan terapi clopidogrel terkait dosis yang diberikan, rute pemberian, frekuensi pemberian, interval pemberian, serta lama pemberian yang dihubungkan dengan data laboratorium dan data klinik pada pasien stroke iskemik di Rumah Sakit Umum Daerah dr. Abdoer Rahem Situbondo.

Metode penelitian ini adalah penelitian observasional dengan rancangan penelitian secara deskriptif dan metode pengambilan data secara retrospektif yang didasarkan pada rekam medik kesehatan pasien stroke iskemik yang diambil dan diolah dari Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit Umum Daerah dr. Abdoer Rahem Situbondo pada periode Juli-Desember 2017. Diperoleh data sampel sesuai kriteria inklusi sebanyak 20 pasien.

Hasil penelitian menunjukkan pasien stroke iskemik lebih banyak pada pria sebanyak 11 orang (55%) dibandingkan wanita sebanyak 9 orang (45%). Usia paling banyak terjadinya stroke iskemik adalah 41-60 sebanyak 13 orang (65%) dan usian ≥61 tahun sebanyak 6 orang (30%). Status penjaminan pasien paling adalah pasien BPJS sebanyak 12 orang (60%) dan umum sebanyak 6 orang (30%). Faktor resiko yang paling sering terjadi pada pasien stroke iskemik adalah hipertensi sebanyak 11 orang (69%). Begitu pula untuk penyakit lain yang menyertai paling banyak adalah hipertensi sebanyak 11 orang (41%). Lama penggunaan clopidogrel pada pasien stroke iskemik paling sering digunakan selama 4-6 hari sebanyak 9

viii

orang (45%). Lama perawatan pasien stroke iskemik di RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo yang paling banyak adalah 4-10 hari sebanyak 16 orang (80%), pasien yang dirawat dengan waktu paling lama 11-17 hari sebanyak 1 orang (5%). Kondisi Keluar Rumah Sakit (KRS) pada pasien stroke iskemik setelah di rawat di RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo terbanyak adalah pulang dengan persetujuan dokter dimana terjadi perbaikan pada pasien (75%).

Kesimpulan yang didapatkan yaitu, penggunaan clopidogrel pada pasien stroke iskemik di Instalasi Rawat Inap RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo hanya digunakan tunggal pada 20 pasien (100%) dengan dosis (1x75mg)/PO.

ix

ABSTRAK

STUDI PENGGUNAAN CLOPIDOGREL PADA PASIEN STROKE

ISKEMIK DI INSTALASI RAWAT INAP

(Penelitian dilakukan di RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo)

Evy Dharmayati*1, Didik Hasmono2, Lilik Yusetyani1 Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah

Malang1 Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga2

Latar Belakang : Stroke iskemik adalah gangguan saraf permanen akibat terganggunya pendarahan otak yang terjadi sekitar 24 jam yang disebabkan oleh oklusi arteri serebral karena sumbatan trombus, emboli, serta arterosklerosis sehingga menyebabkan penurunan aliran darah serebral. Faktor resiko dari stroke sendiri diantaranya hipertensi, diabetes, dislipidemia, usia, jenis kelamin, dan riwayat penyakit keluarga. Terapi yang biasa diberikan untuk pasien stroke iskemik yaitu obat antiplatelet seperti Clopidogrel yang berperan untuk menghambat agregasi platelet sehingga tidak kembali membentuk sumbatan pada pembuluh arteri. Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pola penggunaan Clopidogrel pada pasien stroke iskemik yang meliputi dosis, cara, frekuensi, dan interval pemberian obat yang dikaitkan dengan data laboratorium dan data klinik. Metode : Penelitian ini bersifat observasional dengan metode retrospektif pada pasien stroke iskemik periode 1 Juli sampai 31 Desember 2017 di RSUD dr. Abdoer Rahem Situbondo. Hasil dan Kesimpulan : Clopidogrel hanya digunakan tunggal pada pasien stroke iskemik dengan dosis (1x75mg)/PO sebanyak 20 pasien (100%). Kata Kunci : Clopidogrel, Antiplatelet, Stroke iskemik

x

ABSTRACT

THE STUDY OF CLOPIDOGREL IN ISCHEMIC STROKE PATIENT

(Research at Public Hospital dr. Abdoer Rahem Situbondo)

Evy Dharmayati*1, Didik Hasmono2, Lilik Yusetyani1 Program Study of Pharmacy, Faculty of Health Science, University of

Muhammadiyah Malang1 Faculty of Pharmacy, University of Airlangga2

Background : Ischemic stroke is a permanent nerve disorder due to disruption of cerebral hemorrhage occurring around 24 hours caused by cerebral artery occlusion due to blockage of thrombus, embolism, and arterosclerosis resulting in decreased cerebral blood flow. Risk factors of stroke itself include hypertension, diabetes, dyslipidemia, age, sex, and family disease history. The usual therapy is given to ischemic stroke patients is antiplatelet drugs such as Clopidogrel which plays a role to inhibit platelet aggregation so as not to re-form a blockage in the arteries. Objective : This study aims to determine the pattern of Clopidogrel used in patients with ischemic stroke including dose, way, frequency, and interval of drug administration associated with laboratory data and clinical data. Method : This study was observational with retrospective method in ischemic stroke patients from July 1 to December 31, 2017 in Public Hospital dr. Abdoer Rahem Situbondo. Result and Conclusion : Clopidogrel is only used singly in ischemic stroke patients with doses (1x75mg)/orally as many as 20 patients (100%). Key Words : Clopidogrel, Antiplatelet, Ischemic Stroke

xi

DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan .............................................................................................. ii

Lembar Pengujian ................................................................................................ iii

KATA PENGANTAR .......................................................................................... iv

RINGKASAN ...................................................................................................... vii

ABSTRAK ............................................................................................................ ix

ABSTRACT ........................................................................................................... x

DAFTAR ISI ......................................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ............................................................................................... xv

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xvi

DAFTAR BAGAN ............................................................................................. xvii

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xviii

BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.1. Latar Belakang .............................................................................................1

1.2. Rumusan Masalah ........................................................................................4

1.3. Tujuan Penelitian .........................................................................................4

1.3.1. Tujuan Umum ............................................................................................. 4

1.3.2. Tujuan Khusus ............................................................................................. 4

1.4. Manfaat Penelitian .......................................................................................4

1.4.1. Bagi Peneliti ................................................................................................ 4

1.4.2. Bagi Rumah Sakit ........................................................................................ 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 6

2.1. Definisi Stroke .............................................................................................6

2.2. Epidemiologi Stroke ....................................................................................7

2.3. Klasifikasi Stroke ........................................................................................8

xii

2.3.1. Stroke Iskemik ............................................................................................. 9

2.3.2. Stroke Hemoragik ..................................................................................... 11

2.4. Etiologi Stroke Iskemik .............................................................................13

2.4.1. Aterosklerosis ............................................................................................ 13

2.4.2. Platelet ....................................................................................................... 14

2.5. Patofisiologi Stroke Iskemik .....................................................................15

2.6. Faktor Risiko Stroke ..................................................................................17

2.6.1. Faktor Risiko Dapat Diubah ....................................................................... 18

2.6.2. Faktor Risiko Tidak Dapat Diubah ............................................................. 21

2.7. Tanda dan Gejala Stroke ............................................................................22

2.8. Penatalaksanaan Terapi Umum Stroke ......................................................23

2.9. Terapi Khusus Stroke Iskemik ..................................................................24

2.9.1. Trombolitik ................................................................................................. 25

2.9.2. Neuroprotektan ............................................................................................ 26

2.9.3. Antiplatelet .................................................................................................. 27

2.9.4. Antihiperlipidemia ...................................................................................... 28

2.9.5. Anti Hipertensi ............................................................................................ 29

2.9.6. Antikoagulan ............................................................................................... 30

2.10. Tinjauan Macam-Macam Obat Antiplatelet .................................................31

2.10.1. Aspirin ....................................................................................................... 31

2.10.2. Dipiridamol ............................................................................................... 33

2.10.3. Clopidogrel ................................................................................................ 35

2.11. Penggunaan Clopidogrel pada Pasien Stroke Iskemik ..............................37

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................ 40

3.1. Uraian Kerangka Konseptual .........................................................................40

3.2. Kerangka Konseptual .....................................................................................41

xiii

3.3. Kerangka Operasional ....................................................................................42

BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................... 43

4.1. Rancangan Penelitian .....................................................................................43

4.2. Populasi dan Sampel ......................................................................................43

4.2.1. Populasi ....................................................................................................... 43

4.2.2. Sampel ......................................................................................................... 43

4.2.3. Kriteria Data Inklusi .................................................................................... 43

4.2.4. Kriteria Data Eksklusi ................................................................................. 43

4.3. Bahan Penelitian .............................................................................................43

4.4. Instrumen Penelitian ......................................................................................44

4.5. Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................................44

4.6. Definisi Operasional .......................................................................................44

4.7. Metode Pengumpulan Data ............................................................................44

BAB V HASIL PENELITIAN ........................................................................... 46

5.1. Data Demografi Pasien ...................................................................................47

5.1.1. Jenis Kelamin .............................................................................................. 47

5.1.2. Usia Pasien .................................................................................................. 47

5.1.3. Status Pasien ............................................................................................... 48

5.2. Faktor Risiko Stroke Iskemik .........................................................................48

5.3. Penyakit Lain yang Menyertai ........................................................................48

5.4. Pola Penggunaan Clopidogrel Pada Pasien Stroke Iskemik ...........................49

5.4.1. Pola Penggunaan Clopidogrel ..................................................................... 49

5.4.2. Pola Penggunaan Clopidogrel Tunggal pada Pasien Stroke Iskemik ......... 50

5.5. Terapi Obat Selain Clopidogrel Pada Pasien Stroke Iskemik ........................50

5.6. Lama Penggunaan Clopidogrel Pada Pasien Stroke Iskemik ........................51

5.7. Lama Masuk Rumah Sakit .............................................................................51

xiv

5.8. Kondisi Keluar Rumah Sakit (KRS) Pasien ...................................................52

BAB VI PEMBAHASAN .................................................................................... 53

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 67

7.1. Kesimpulan .....................................................................................................67

7.2. Saran ...............................................................................................................67

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 68

xv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II. 1 Tanda dan Gejala Stroke ............................................................................... 22

II. 2 Rekomendasi Terapi Stroke Iskemik ............................................................ 25

II. 3 Farmakokinetik Aspirin ................................................................................ 32

II. 4 Sediaan Aspirin ............................................................................................. 33

II. 5 Farmakokinetik Dipiridamol ......................................................................... 34

II. 6 Sediaan Dipiridamol ..................................................................................... 35

II. 7 Farmakokinetik Clopidogrel ......................................................................... 36

II. 8 Sediaan Clopidogrel ...................................................................................... 37

V. 1 Jenis Kelamin Pasien Stroke Iskemik dengan Terapi Clopidogrel ............... 47

V. 2 Distribusi Usia Pasien Stroke Iskemik dengan Terapi Clopidogrel .............. 47

V. 3 Distribusi Status Pasien Stroke Iskemik RSUD Situbondo .......................... 48

V. 4 Faktor Risiko Stroke Iskemik ........................................................................ 48

V. 5 Penyakit Lain yang Menyertai ...................................................................... 49

V. 6 Pola Penggunaan Clopidogrel ....................................................................... 49

V. 7 Pola Penggunaan Clopidogrel Tunggal pada Pasien Stroke Iskemik ........... 50

V. 8 Terapi Obat Selain Clopidogrel Pada Pasien Stroke ..................................... 50

V. 9 Lama Penggunaan Clopidogrel Pada Pasien Stroke Iskemik........................ 51

V. 10 Lama Masuk Rumah Sakit (MRS) .............................................................. 52

V. 11 Kondisi KRS Pasien Stroke Iskemik ........................................................... 52

xvi

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2. 1 Tipe Stroke ....................................................................................................... 8

2. 2 Stroke Iskemik ............................................................................................... 10

2. 3 Stroke Hemoragik .......................................................................................... 11

2. 4 Proses Pembentukan Plak Aterosklerosis ...................................................... 13

2. 5 Proses Pembentukan Platelet ......................................................................... 14

2. 6 Patofisiologi Stroke Iskemik .......................................................................... 16

2. 7 Pemeriksaan CT Scan .................................................................................... 24

2. 8 Mekanisme Fibrinolitik .................................................................................. 26

2. 9 Mekanisme Obat Antiplatelet dalam Mencegah Agregasi Platelet................ 28

2. 10 Kerja Aspirin yang Menghambat Jalur Siklooksigenase ............................. 31

2. 11 Mekanisme Kerja Dipiridamol ..................................................................... 33

2. 12 Mekanisme Kerja Clopidogrel ..................................................................... 35

xvii

DAFTAR BAGAN

Bagan Halaman

3. 1 Skema Kerangka Konseptual Studi Penggunaan Obat pada Pasien Stroke

Iskemik ........................................................................................................... 41

3. 2 Kerangka Operasional Terapi Penggunaan Obat Clopidogrel pada Pasien

Stroke Iskemik ............................................................................................... 42

5. 1 Skema Kriteria Inklusi dan Eksklusi Penelitian ............................................. 46

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Daftar Riwayat Hidup ....................................................................................... 77

2. Surat Pernyataan................................................................................................ 78

3. Ethical Clearence .............................................................................................. 79

4. Surat Izin Penelitian .......................................................................................... 80

5. Daftar Nilai Normal Data Klinik dan Data Laboratorium ................................ 81

6. Lembar Pengumpul Data Pasien Stroke Iskemik pada Instalasi Rawat Inap di

RSUD Dr. Abdoer Rahem ................................................................................ 83

7. Tabel Data Induk Data Pasien Stroke Iskemik pada Instalasi Rawat Inap di

RSUD Dr. Abdoer Rahem Situbondo ............................................................ 183

68

DAFTAR PUSTAKA

Aktas, B., Utz, Andrea., Hoenig-Liedl, P., Walter, Ulrich., Geiger, Joerg., 2003. Dipyridamole Enhances NO/cGMP-Mediated Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation and Signaling in Human Platelets “In Vitro and In Vivo/Ex Vivo Studies”. American Heart Association. Doi: 10.1161/01.STR.0000056527.34434.59.

Amarenco P. Bogousslavsky J, Callahan A, 3rb, et al. 2006. High-dose Atrovastatin After Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med ;355:549-559.

Biller, Jose. 2008. The Interface of Neurology & Internal Medicine. Philadelphia: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS.

Bouman, H.J. et al. 2011. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nat. Med. 17, 110–116.

Cardoso, Rhanderson N., Benjo, Alexandre M. 2015. Incidence of Cardiovascular Events and Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Clopidogrel with and without Proton Pump Inhibitors: an updated meta-analysis. Cross Mark. 2:e000248. doi:10.1136/openhrt-2015-000248.

Chang, Yung-Yee., Liu, Jia-Shou., Lai, Shung-Lon., Wu, Hsiu-Shan., dan Lan, Min-Yu. 2008. Cerebellar Hemorrhage Provoked by Combined Use of Nattokinase and Aspirin in a Patient with Cerebral Microbleeds. China: Internal Medicine. 47:467-469,2008. doi:10.2169/internalmedicine.47.0620.

Cheng, Xin et al, 2015. Dual Antiplatelet Therapy of Clopidogrel and Aspirin in Secondary Prevention of Ischemic Stroke: Evidence and Indications. China: CNS Neuroscience & Therapeutics.

Chisholm-Burns, Marie A. et al. 2013. Pharmacotherapy Principles and Practice Third Edition. United States: The McGraw-Hill Companies.

Christiansen, Christine Benn., Pallisgaard, Jannik., Gerds, Thomas Alexander., Olesen, Jonas Bjerring., Jørgensen, Mads Emil., Numé, Anna Karin., Carlson, Nicholas., Kristensen, Søren Lund., Gislason, Gunnar., and Torp-Pedersen, Christian. 2015. Comparison of Antiplatelet Regimens in secondary stroke prevention: a nationwide cohort study. Denmark: BMC Neurology. 15:225 DOI 10.1186/s12883-015-0480-4.

Chyka P.A., Erdman, A.R., Christianson, G., Wax, P.M., Booze, L.L., Manoguerra, A.S., et al., 2007. Salicylate poisoning: An Evidence-based Consensus Guideline for Out-of Hospital Management. Clin Toxicol 45:95-131.DOI: 10.1080/15563650600907140.

69

Corvol JC, Bouzamondo A, Sirol M, Hulot JS, Sanchez P, Lechat P. 2003. Differential Effects of Lipid-Lowering Therapies on Stroke Prevention: a Meta-Analysis of Randomized Trials. Arch Intern Med. 163:669-676.

Corwin, Elizabeth J. 2000. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC. Halaman: 344-345.

Cuisset T, Frere C, Quilici J, Poyet R, Gaborit B, Bali L, et al. 2009. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol.54:1149–1153. PubMed: 19761935.

De Freitas GR, Christoph DDH, Bogousslavsky J. 2009. Topographic Classification of Ischemic Stroke, in Fisher M. ed. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 93 (3rd series). Elsevier BV.

Departemen Kesehatan RI. 2007. Pedoman Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah. Jakarta: Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departemen Kesehatan RI.

Departemen Kesehatan RI. 2008. Pedoman Teknis Penemuan dan Tatalaksana Penyakit Diabetes Melitus. Jakarta: Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departemen Kesehatan RI.

Departemen Kesehatan RI. 2008. Petunjuk Teknis Pengukuran Faktor Risiko Diabetes Melitus. Jakarta: Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departemen Kesehatan RI.

DiPiro, Joseph T. et al. 2014. Pharmacotherapy A Phatophysiologic Approach Ninth Edition, Volume One. New York, hal 279-284.

Doijad, R.C., Pathan, A.B., Pawar, N.B., Baraskar, S.S., Maske, V.D. dan Gaikwad, S.L. 2012. Therapeutic Applications Of Citicoline And Piracetam As Fixed Dose Combination. Journal of Pharma and Bio Science, hal 15-20.

Drug Information Hand Book. 2008-2009. A Comprehensive Resource for all Clinicians and Healthcare Professionals. American Pharmacists Association. Lexi-Comp Inc.

Finkelstein, E.A., Chay, J., dan Bajpai, S. 2014. The Economic Burden of Self-Reported and Undiagnosed Cardiovascular Diseases and Diabetes on Indonesian Households. Plos One, 9 (6): 1-3. Guijing.

Fitch. Et.al. 2013. Prevention and Management of Obesity for Adults. Ed. 6th. ICSI.

Freddy W. 2004. Analgesik, Antipiretik, Anti-Inflamasi Non Steroid, dan Obat Pirai. Dalam : Sulistia G, Rianto S, Frans S, editor. Farmakologi dan Terapi.

70

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 207-222.

G. P. Littarru and L. Tiano. 2010. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Nutrition 26(3), 250-4.

Ganong, WF. 2002. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 20: Sirkulasi Cairan Tubuh. The Mc Graw Hill Companies, hal 495-524.

Ganong, WF. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 22. Jakarta: EGC.

Garrido-Maraver, Juan., Cordero, Mario D., Oropesa-Avila, Manuel., Vega, Alejandro F., Mata, Mario de la., Pavon, Ana D., Alcocer-Gomez, Elisabet., Calero, Carmen P., Paz Marina V., Alanis, Macarena., Lavera, Isabel de., Cotan, David., Sanchez-Aleazar, Jose A. 2014. Clinical Application of Coenzyme Q10. PubMed. Frontiers in Bioscience.

Gibsonk, Claire L. 2013. Cerebral ischemic stroke: is gender important?. Inggris: School of Psychology, University of Leicester, Leicester, UK.

Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, et al. 2008. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study. J Am Coll Cardiol. 51:256–260. PubMed: 18206732.

Global Health Estimates. 2012. Health Statistic and Information System. Geneva: World Health Organization, http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/en/, Diakses tanggal 16 Juli 2017.

Gubitz G, Sandercock P, Counsell C. 2000. Antiplatelet Therapy for Acute Ischemic Stroke. In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford.

Gunawan GS, Nafrialdi SR, Elysabeth. 2007. Farmakologi Dan Terapi. Dewoto HR. anti koagulan, antitrombotik, trombolitik dan hemostatik. Departemen Farmkologi dan Terapetik FKUI : Jakarta, hal 804-819.

H. N. Bhagavan and R. K. Chopra.2006. Coenzyme Q10: absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics. Free Radic Res 40(5), 445-53.

Hinkle, JL. Guanci, MM. 2007. Acute Ischemic Stroke Review. J Neurosci Nurs. 39 (5): 285-293, 310.

Huang, Y., Li, M., Li, J.Y., Li, M., Xia, Y.P., Mao, L., dkk., 2013. The Efficacy and Adverse Reaction of Bleeding of Clopidogrel Plus Aspirin as Compared to Aspirin Alone After Stroke or TIA: A Systematic Review. Plos One, 8: 1–6.

Hull, Allison. 1993. Penyakit Jantung, Hipertensi, dan Nutrisi. Jakarta: PT. Bumi Aksara.

71

Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. 2006. Cytochrome P450 2C19 Loss-of-Function Polymorphism is A Major Determinant of Clopidogrel Responsiveness in Healthy Subjects. Blood. 108:2244–7.

Ijaz, A., Bhatti, H.N., Rasheed, S., Sadaf, B., dan Nawaz R. 2003. Pharmacokinetic Study of Aspirin in Healthy Female Volunteer. Pakisan J of Biol Sci 6:1404-1407.

Ikawati, Z., 2011. Farmakoterapi Penyakit Sistem Syaraf Pusat. Yogyakarta: Bursa Ilmu.

J. N. Hathcock and A. Shao. 2006. Risk assessment for coenzyme Q10 (Ubiquinone). Regul Toxicol Pharmacol 45(3), 282-8.

Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. 2013. Guidelines for The Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals from The American Heart Association. American Stroke Association. Stroke. Mar;44(3):870-947.

Joan and Collard, Ross. 2016. Parkinson’s Disease Handbook. American Parkinson Disease Association.

Joseph T. DiPiro, Barbara G. Wells, Terry L., Schwinghammer, Cecily V. DiPiro. 2014. Pharmacotherapy Handbook 9 Edition. Amerika: McGraw-Hill Education. ISBN. 0071821287, 9780071821285.

Junaidi, Iskandar. 2006. Rematik dan Asam Urat. Jakarta: PT Buana Ilmu Populer.

Juniadi, Iskandar. 2011. STROKE, Waspadai Ancamannya. Yogyakarta: CV. Andi Offset, hal 161-169.

K. Folkers, J. Wolaniuk, R. Simonsen, M. Morishita and S. Vadhanavikit. 1985. Biochemical rationale and the cardiac response of patients with muscle disease to therapy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci U S A 82(13), 4513-6.

K. Hosoe, M. Kitano, H. Kishida, H. Kubo, K. Fujii and M. Kitahara. 2007. Study on safety and bioavailability of ubiquinol (Kaneka QH) after single and 4-week multiple oral administration to healthy volunteers. Regul Toxicol Pharmacol 47(1), 19-28.

Kadojic, D. et al, (2012). Epidemiology of stroke. 114 (3), hal 253–257.

Keil, U., Scherping, I., Hauptmann, S., Schuessel, K., Eckert, A., dan Müller, W.E., 2006. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. British journal of pharmacology, 147: 199–208.

72

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2011. 8 Dari 1000 Orang Indonesia Terkena Stroke, http://www.depkes.go.id/index.php/berita/pressrelease/1703-8-dari-1000-orang-di-indonesia-terkena-stroke.html, Diakses tanggal 27 Oktober 2017.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2014. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI “Situasi Kesehatan Jantung”.

Klabunde, Richard E. 2007. Cardiovascular Pharmacology Concepts, http://www.cvpharmacology.com/thrombolytic/thrombolytic, Diakses tanggal 27 Oktober 2017.

Lane, DA., Raichand, S., Moore, D., Connoc, M., Fry-Smith, A., and Fitzmaurice, DA. Combined Anticoagulation and Antiplatelet Therapy for High-Risk Patients with Atrial Fibrillation: a Systematic Review. United Kingdom: National Institute for Health Research. 2013:DOI: 10.3310/hta17300.

Lanny. 2013. All About Stroke Hidup Sebelum dan Pasca Stroke. Jakarta: Pt Elex Media Komputindo.

Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, et al. 2003. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 107:32–37. PubMed: 12515739.

Lingga, Lanny. 2013. All About Stroke (Hidup Sebelum dan Pasca Stroke). Jakarta: PT Alex Media Komputindo.

Lotfi A, Schweiger MJ, Giugliano GR, Murphy SA, Cannon CP. 2008. High-dose atorvastatin does not negatively influence clinical outcomes among clopidogrel treated acute coronary syndrome patients – a Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) analysis. Am Heart J. 155:954–958. PubMed: 18440347.

Lumongga, Fitriani. 2007. Atherosclerosis, respiratory.usu.ac.id/bitstream/123456789/2060/1/09E01458.pdf., Diakses tanggal 27 Oktober 2017.

M. V. Miles. 2007. The uptake and distribution of coenzyme Q10. Mitochondrion 7 Suppl, S72-7.

M. V. Miles, B. J. Patterson, M. B. Schapiro, F. J. Hickey, M. Chalfonte-Evans, P. S. Horn and S. L. Hotze. 2006. Coenzyme Q10 absorption and tolerance in children with Down syndrome: a dose-ranging trial. Pediatr Neurol 35(1), 30-7.

Made, dkk. 2013. Penyakit Hati, Lambung Usus, dan Ambeien. Yogyakarta: Nuha Medika.

73

Madiyono, Bambang dan Suharti, K., Suherman. 2003. Pencegahan Stroke dan Serangan Jantung Pada Usia Muda. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Makmun, Lukman H. dkk. 2003. Simposium Pendekatan Holistik Penyakit Kardiovaskular II. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Marks, Dawn B; Marks, Allan D; Smith, Collen M. 2000. Basic Medical Biochemistry : A Clinical Approach. (Terjemahan; Brahm U. Pendit). Biokimia Kedokteran Dasar Sebuah Pendekatan Klinis. Jakarta: EGC.

McPhee, Stephan J. and Ganong, William F. 2010. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine 5th Edition (Terjemahan: Brahm U. Pendit). Jakarta: EGC, hal 197 – 204.

Medidata. 2016. MIMS Petunjuk Konsultasi Edisi 16. Jakarta: Buana Ilmu Populer.

Meruvu, Haritha dan Vangalapati, Meena. 2011. Nattokinase: A Review on Fibrinolytic Enzyme. India. International Journal of Chemical, Environmental and Pharmaceutical Research.

Misnadiarly. 2007. Asam Urat – Hiperurisemia – Arthritis Gout. Jakarta: Pustaka Obor Populer.

Morales-Vidal S. 2013. Stroke pathophysiology, hal 6-20.

Mozaffarian, D.et.al 2015. Heart Disease and Stroke Statistics – At-a-Glance: American health, http://circ.ahajournals.org/content nt/early/2014/12/18/CIRC.0000000000000152, Diakses tanggal 15 Mei 2017.

Neal, Michael J. 2002. Medical Pharmacology at A Glance 4th edition. USA: Blackwell Science, hal 70.

Nuartha, AABN. Samatra, DPGP. Kondra, W. 1992. Penyakit Serebrovaskular. Dalam: Pedoman Diagnosis dan Terapi Penyakit Saraf. Lab/UPF Ilmu Penyakit Saraf FK UNUD/RSUP Denpasar Bali, hal 31-43.

Patel, Chandra. 1995. Fighting Heart Disease: A Practical Self-Help Guide to Prevention and Treatment 3rd Ed. Great Britain: Dorling Kindersly.

Pearson, Thomas A. et al. 1994. Primer In Preventive Cardiology. Texas: American Heart Association.

Pelayanan Informasi Obat Nasional. 2015. Antiplatelet. Balai Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, pionas.pom.go.id/ioni/bab-2-sistem-kardiovaskuler-0/27-antiplatelet, Diakses tanggal 06 November 2017.

74

Ping NH, Lim C, Evaria, Jonelle M. 2013. MIMS edisi bahasa Indonesia edisi 14. Jakarta: Kelompok Gramedia.

Praja, Dini Setiya, Didik Hasmono, Nailis Syifa. 2013. Studi Penggunaan Obat Neuroprotektan Pada Pasien Stroke Iskemik Di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang Pharmacy Vol.10. Malang: Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. No. 02 ISSN 1693-3591, hal. 153-154.

Presley, B., 2014. Penatalaksanaan Farmakologi Stroke Iskemik Akut. Rasional, 12, hal 6–8.

Pudjonarko, Dwi. 2011. Keterkaitan Stroke dan Jantung, http://suaramerdeka.com/v1/index.php/read/cetak/2009/10/08/83213/Keterkaitan-Stroke-dan-Jantung, Diakses tanggal 27 Oktober 2017.

Pusat Informasi Obat Nasional. 2015. Pedoman Umum Sistem Kardiovaskuler. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-2-sistem-kardiovaskuler-0, Diakses tanggal 17 November 2017.

Putri, Asih Eka. 2014. Paham JKN “Jaminan Kesehatan Nasional”. Indonesia: Friedrich-Ebert-Stiftung.

Riset Kesehatan Dasar. 2013. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI Tahun 2013, hal 91-92.

Roy V. 2007. Pharmacology Autacoids: Nonsteroidal Antiinflammantory Drugs, Antipyretics, Analgesics: Drugs used in Gout, www.nsdl.niscair.res.in/bitstream/123456789/744/1/revised+autacoids+nonsteroidal+antiinflammatory+drugs.pdf, Diakses tanggal 18 November 2017.

Rude MK, Chey WD. 2009. Proton-pump inhibitors, clopidogrel, and cardiovascular adverse events: fact, fiction, or something in between? Gastroenterology. 137:1168–1171. PubMed: 19635603.

Sahota P. and Savitz SI. 2011. Invstigational therapies for Ischemic stroke Neurotherapics, hal 434-451.

Salem DN, Stein PD, Al-Ahmad A, et al. 2004. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease-Native and Prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest;126:457S-482S.

Sarasvati, dkk. 2010. Cara Holistik dan Praktis Atasi Maag. Jakarta: PT Buana Ilmu Populer.

Sargowo D, 2015. Patogenesis Aterosklerosis. Malang: UB Press. ISBN: 978-602-203-809-2.

Satyanegara. 2014. Ilmu Bedah Saraf edisi V. Jakarta: PT Gramedia. hal 291.

75

Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, et al. 2006. The Lifetime Risk of Stroke: Estimates from The Framingham Study. Stroke.;37;345-350.

Siller-Matula JM, Lang I, Christ G, Jilma B. 2008. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 52:1557–1563. PubMed: 19007592.

Soeharto, Iman. 2004. Serangan Jantung dan Stroke Hubungannya dengan Lemak dan Kolesterol. Jakarta: PT. Gramedia Pustaka Utama.

Sofyan, Aisyah Muhrini., Sihombing, Ika Yulieta., Humran, Yusuf. 2012. Hubungan Umur, Jenis Kelamin, dan Hipertensi dengan Kejadian Stroke. Program Pendidikan Dokter FK UHO.

Stefanus, E.I. 2006. Arthritis Gout pada Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FK UI.

Stroke Association. 2010. Converging Risk Factors, www.strokeassosiation.org, Diakses tanggal 27 Oktober 2017.

Wahjoepramono, Eka J. 2005. Stroke Tata Laksana Fase Akut. Jakarta: Universitas Pelita Harapan.

Wang, Yongjun., Wang, Yilong., Zhao, Xingquan et al. 2013. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. The New England Journal of Medicine.

Wells, Barbara G., DiPiro, Joseph T., Schwinghammer, Terry L., DiPiro, Cecily V. 2015. Pharmacotherapy Handbook 9th Ed. Amerika: McGraw-Hill Education.

Wilson, A.F., Lenz, T.L., 2003. Clinical Pharmacokinetics of Antiplatelet Agent Used in The Secondary Prevention of Stroke. Clin Pharmacokinet 42(10).

World Health Organization. 2014, http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/UNGA-ncds-epidemic/en/, Diakses tanggal 16 Juli 2017.

World Health Organization. 2014. Global Burden of Disease. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data.

Xie, Wuxiang., Zheng, Fanfan., Zhong, Baoliang., Song, Xiaoyu. 2015. Long-Term Antiplatelet Mono- and Dual Therapies After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: Network Meta-Analysis. Amerika: American Heart Association. 4:e002259 doi: 10.1161/JAHA.115.002259.

Yuniadi, Yoga. 2010. Intervensi Pada Stroke Non Hemoragik. Jurnal Kardiologi Indonesia 2010;31:153-5., ISSN 0126/3773.

76

Zhang, Qinghua. 2014. Aspirin plus Clopidogrel as Secondary Prevention after Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-Analysis. China: Department of Neurology, Qilu Hospital of Shandong University.