SKENARIO 2

“Pucat dan Perut Membuncit”

BLOK DARAH & SISTEM LIMFATIK

Disusun oleh:

KELOMPOK A-2

KETUA : DHANA FITRIA SARI (1102014071)

SEKRETARIS : GERY ALDILATAMA (1102014115)

ANGGOTA : AISYAH KHAIRINA P. (1102014010)

ALVIN ARIANO (1102014014)

ANNISA AYU RAHMAWATI (1102014031)

ANTANIA SARASWATI H. (1102014036)

AULIA ELMA AZZAHRA (1102014049)

BAGUS DIAN PRANATA (1102013052)

DHINA LORENZA (1102013082)

JUWITA KARTIKA (1102014039)

UNIVERSITAS YARSI

Jl. Let. Jend. Suprapto. Cempaka Putih, Jakarta Pusat. DKI Jakarta. Indonesia. 10510. Telepon: +62 21 4206675.

SKENARIO 2

Seorang anak perempuan usia 4 tahun dibawa orangtuanya ke dokter praktek umum dengan keluhan terlihat pucat dan perut agak membuncit. Penderita juga lekas lemah, lelah, dan sering mengeluh sesak nafas. Pertumbuhan badannya terlambat bila dibandingkan dengan teman sebayanya.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan konjunctiva pucat, sklera agak ikterik, kulit pucat, dan splenomegali Schufner II. Dokter menganjurkan beberapa pemeriksaan laboratorium, hasilnya sebagai berikut:

Pemeriksaan Kadar Nilai normal

Hemoglobin(Hb) 9 g/dL 11,5 – 15,5 g/dL

Hematokrit(Ht) 30% 34 – 40 %

Eritrosit 3.5 x 106 / μl 3,9 – 5,3 x 106 / μl

MCV 69 fL 75 – 87 fL

MCH 13 pg 24 – 30 pg

MCHC 19% 32 – 36 %

Leukosit 8000 / μl 5000 – 14.5000 / μl

Trombosit 260.000 / μl 250.000 – 450.000 / μl

Retikulosit 2% 0,5 – 1,5 %

Sediaan apus darah tepi Eritrosit mikrositik hipokrom, anisopoikilositosis, sel target (+), fragmentosit (+)

A. KATA KATA SULIT

1. Anisopoikilositosis : Bentuk & ukuran eritrosit yang bermacam-macam2. Eritrosit Mikrositik Hipokrom : Ukuran RBC kurang dari normal & warna pucat melebihi

1/3 ukuran eritrosit3. Sel Target : Bentuk Eritrosit abnormal akibat penurunan hemoglobin4. Fragmentosit : Pecahnya RBC karena adanya gangguan cairan5. Splenomegali : Pembasaran lien6. Polikromasi : Warna eritrosit gelap7. Sklera Ikterik : Warna kuning pada sklera8. Schuffner II : Indikator pembesaran lien

B. BRAINSTORMING

1. Mengapa dapat terjadi sklera ikterik ?2. Mengapa perut pasien membuncit ?3. Mengapa anak tersebut lekas lelah dan sesak nafas ?4. Mengapa jumlah eritrosit normal sedangkan retikulosit meningkat?5. Mengapa pertumbuhan badan terhambat ?6. Mengapa terdapat splenomegaly schuffner II ?7. Pemeriksaan yang dianjurkan dan hasilnya ?8. Apa hubungannya dengan anemia ?

C. JAWABAN

1.Karena destruksi eritrosit yang meningkat, pemecahan Hb di spleen menghasilkan kadar bili-

rubin yang berlebihan, sehingga menyebabkan ikterik mada sklera mata. 2. Akibatnya membesarnya lien (splenomegali)3. - Karena penurunan Hb, sehingga suplai O2 ke jaringan menurun

- Pada perut membuncit terjadi splenomegali, sehingga paru-paru terdesak danmengakibatkan sesak nafas.

4. Pada perut membuncit terjadi splenomegali, sehingga paru-paru terdesak dan mengakibatkan sesak nafas.

5. jawaban sama seperti nomor 46. Karena terlalu banyak eritrosit yang abnormal meningkatkan kerja spleen sehingga spleen

membesar7. -Pemeriksaan Feritin

-pemeriksan Hb elektroforesis- diagnosis : Thalasemia

8. Thalasemia adalah penyakit kelainan pembentukan globin α & β, membuat jumlah hemoglobin yang terbentuk kurang dri normal. Selain itu juga menyebabkan eritrosit menjadi abnormal dan mudah lisis.

D. HIPOTESA

Thalasemia adalah penyakit herediter dimana terdapat kelainan dalam pembentukan rantai globin alpha dan beta yang menyebabkan gangguan pembentukan hemoglobin sehingga suplai oksigen ke jaringan menjadi rendah dan eritrosit mudah lisis. pemeriksaan yang dapat diakukan adalah dengan pemeriksaan feritin dan HB elektroforesis.

E. SASARAN BELAJAR

LI 1. Memahami&Menjelaskan Hemoglobin1.1 Definisi1.2 Struktur/rantai1.3 Biosintesis1.4 Kelainan

LI 2. Memahami&Menjelaskan Thalasemia2.1 Definisi2.2 Etiologi2.3 Epidemiologi2.4 Klasifikasi2.5 Patofisiologi2.6 Manifestasi Klinis2.7 Diagnosis & Diagnosis Banding2.8 Penatalaksanaan2.9 Pencegahan2.10 Komplikasi2.11 Prognosis

LI.1 Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

1.1. Definisi

Globin adalah protein penyusun hemoglobin yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

1.2. Struktur(rantai)

Molekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non protein-heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan thalasemia.

Molekul hemoglobin memiliki 2 bagian, yaitu heme dan globin. Globin merupakan protein yang terbentuk dari 4 rantai polipeptida, yaitu 2 rantai alfa dan 2 rantai beta yang sangat berlipat-lipat. Gugus heme merupakan 4 gugus non protein yang mengandung besi, dengan masing-masing gugus terikat dengan satu rantai polipeptida pada bagian globin. Masing-masing dari keempat atom besi dapat berikatan dengan secara reversibel dengan satu molekul O2. Karena kandungan besinya, hemoglobin tampak kemerahan jika berikatan dengan O2 dan berwarna keunguan jika mengalami deoksigenasi. (Sherwood, 2011)

Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF.

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg

Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap perkembangan individu.1. Hb Embrionik.Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada kehamilan 4-5 bulan. 2. Hb Fetal Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari kehamilan 8-35 minggu sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.

3. Hb Dewasa Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aãglobin dan 2 rantai ßãglobin, danmenyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a¨2d‘2) terdiri dari 2 rantai a¨globin dan 2 rantai dqglobin, dan menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e globin.

Beberapa jenis hemoglobin yang dapat ditemukan, sebagai berikut:

Pada orang dewasa:- HbA (96%), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan beta (α2β2)- HbA2 (2,5%), terdiri atas dua pasangan rantai globin alfa dan delta (α2δ2)

Pada fetus:- HbF (predominasi), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan gamma (α2γ2)- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfan dan Ggamma (α2

Gγ2) dan alfa dan Agamma (α2Aγ2), di mana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada Gγ dan alanin pada Aγ

Pada embrio:- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (ζ2ε2)- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (α2ε2)- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (ζ2γ2), sebelum minggu ke

8 intrauterin

- Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta (ζ) ke rantai alfa (α) dan dari rantai epsilon (ε) ke rantai gamma (γ), diikuti produksi rantai beta (β) dan rantai delta (δ) saat kelahiran.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai globin non-α.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ (rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2).Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai ε (α2ε2).Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2.Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

1.3 Biointesis

Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan globin yang terkoordinasi. Heme adalah kelompok prostetik yang menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin. Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme

Sintesis Heme

Sintesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari suksinil-CoA dan glisin membentuk 5-aminolevulinic acid. Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma menghasilkan coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria. Langkah-langkah enzimatik akhir menghasilkan heme.

Sintesis globin

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

Gambar : Gen pembentuk rantai globin dan perubahan globin seiring bertambahnya usia

Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai α dan non α yang terdiri dari β, γ, δ, ε, ζ. Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), dan Hb Portland (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

Sintesa globin Chromosome 11 (b- cluster) :

Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b Chromosome 16 (a-cluster):

Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

1.4. Kelainan

Mutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:

1. Hemoglobinopati structuralPerubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta.

Hemoglobin tersebut yaitu:1. Hb H : hemoglobin tetramer beta (β) yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.2. Hb Bart’s : hemoglobin tetramer gamma (γ) yang memiliki afinitas tinggi

terhadap O2.3. Hb A1c : hemoglobin A terglikasi, terdapat satu heksosa pada terminal N rantai

β, konsentrasi meninggi pada diabetes yang tidak terkontrol dengan baik.4. Hb anti-Lepore : hemoglobin crossover abnormal yang sama dengan HbLepore

tetapi rantai non-α bergabung dengan konfigurasi yang berlawanan dengan Hb Lepore (rantai β pada terminal N dan rantaiδ pada terminal C).

5. Hb Lepore : Hb crossover abnormal dengan rantai α normal dandua rantai globin yang memiliki bagian rantai δ pada terminal N dan rantai α pada terminal C.

6. Hb C : hemoglobin abnormal dimana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai β.

7. Hb D : hemoglobin abnormal yang ditandai oleh mobilit aselektroforetik yang sama dengan Hb S pada kertas atau selulosa asetat.

8. Hb E : hemoglobin abnormal di mana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi 26 rantai β.

9. Hb S : hemoglobin abnormal di mana valin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai β. Keadaan homozigo tmengakibatkan anemia sickle cell dan heterozigot asimptomatik disebut sickle cell trait.

2. ThalassemiaPerubahan kecepatan sintesis (rate of syhntesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu. Salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif disertai pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Contohnya pada thalassemia beta, rantai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai α2γ2 atau HbF.

LI 2. Memahami dan menjelaskan thalassemia

2.1 Definisi

Secara bahasa: thalassa adalah laut, emia adalah darah, dikarenakan thalassemia merupakan penyakit dengan epidemiologi di daerah Mediteranea. Suatu kelainan genetic yang sangat beraneka ragam yang di tandai oleh penurunan sintess rantai α atau β dari globin. Thalasemia adalah penyakit kelainan darah yang ditandai dengan kondisi sel darah merah mudah rusak atau umurnya lebih pendek dari sel darah normal (120 hari). Akibatnya penderita thalasemia akan mengalami gejala anemia diantaranya pusing, muka pucat, badan sering lemas, sukar tidur, nafsu makan hilang, dan infeksi berulang.

Thalasemia terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang membentuk protein yang dibutuhkan untuk memproduksi hemoglobin sebagaimana mestinya. Hemoglobin merupakan protein kaya zat besi yang berada di dalam sel darah merah dan berfungsi sangat penting untuk mengangkut oksigen dari paru-paru keseluruh bagian tubuh yang membutuhkannya sebagai energi. Apabila produksi hemoglobin berkurang atau tidak ada, maka pasokan energi yang dibutuhkan untuk menjalankan fungsi tubuh tidak dapat terpenuhi, sehingga fungsi tubuh pun terganggu dan tidak mampu lagi menjalankan aktivitasnya secara normal.Thalasemia adalah sekelompok penyakit keturunan yang merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan salah satu dari keempat rantai asam amino yang membentuk hemoglobin.

Thalasemia adalah penyakit yang sifatnya diturunkan. Penyakit ini, merupakan penyakit kelainan pembentukan sel darah merah

2.2. Etiologi

Thalassemia adalah hemoglobinopati yang disebabkan mutasi di gen globin. Dua gen mengkode pembentukan globin-α dimana keduanya terletak di kromosom 16. Dengan demikian, sel diploid normal punya 4 salinan globin α, hanya 1 gen yang mengkode gen globin β.

Mutasi yang menyebabkannya telah diteliti. Mutasi gen globin-β terjadi dalam regio promotor dan tempat cap, dalam ekson-intron, dan di taut penyambungan yang terdapat di batas ekson-intron. Mutasi juga ditemukan di tempat poloadenilasi dan delesi besar pernah dijumpai di region 5’ dan 3’ pada gen.

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).

2. 3. Epidemiologi

1) Thalassemia betaDilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia β banyak dijumpai di mediterania, timur tengah, india/Pakistan dan asia. Di siprus dan yunani lebih banyak dijumpai varian β+¿¿sedangkan di Asia tenggara lebih banyak varian βo.Prevalensi thalassemia di berbagai Negara adalah sebagai berikut : Italy : 10%, yunani : 5-10%, cina : 2%, india :

1-5%, Negro : 1%, Asia tenggara : 5%. Jika dilukiskan dalam peta dunia, seolah olah membentuk sebuah sabuk (thalassemia belt) dimana indonesia masuk ke dalamnya.

2) Thalasemia alfaSering dijumpai di asia tenggara, lebih sering sering dari thalassemia beta.

2.4 Klasifikasi

Berdasarkan rantai asam amino yang gagal terbentuk, thalassemia dibagi menjadi thalassemia alpha dan thalassemia β.

Thalassemia-αAnemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu normal, dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini

Silent carrier thalassemia-αo Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan secara

kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang, menyisakan

hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam beberapa pemeriksaan.

o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb,

sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga ( misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia.

Trait thalassemia-αo Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang

rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu kromosom 16 atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan pada

elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

Penyakit Hb Ho Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan thalassemia-α

intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan

pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

Thalassemia-α mayoro Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-α,

disertai dengan tidak ada sintesis rantai αsama sekali. o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak satupun

dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen.

o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup

meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi.

Thalassemia β

Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β; antara lain : Silent carrier thalassemia-β

o Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang rendah.

Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalassemia-β+.o Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat

diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan sindrom thalassemia intermedia.

Trait thalassemia-βo Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb

abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanyao Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai anemia

defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe δβ.

Thalassemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai βo Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat

thalassemia-β mayoro Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia Cooley

yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

o Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar

Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

o Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan

seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia.

o MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada

ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)o bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua

kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan.

o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi

pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.

o Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan.

Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

o Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak

terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal.

o Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang tidak

ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

Deformitas tulang pada thalasemia beta mayor (Facies Cooley)

http://www.primehealthchannel.com/wp-content/uploads/2013/05/Thalassemia-Image.jpg

2.5 Patofisiologi

Thalasemia β

Delesi gen b

Ggn pembentukan satu atau lebih rantai globin

(rantai b)

Presipitasi dari rantai pasangannya

(rantaib kurang terjadi presipitasi rantai a kelebihan rantai a)

Pengendapan dari rantai pasangan di membran sel RBC dan prekursornya

RBC menjadi “non self” (RBC mudah rusak dan kelenturan ↓ akibat pelepasan heme dari denaturasi Hb dan penumpukan Fe pada RBC mengakibatkan oksidasi membran sel, &

eritrosit peka thdp fagositosis RES)

Mudah dihancurkan oleh RES usia RBC >> pendek

Pembentukan Heme ↓ Mikrositik, Hipokrom

Hemolisis Anemia Nafsu makan ↓ ,Pucat, lemah, lesu,

Anemia hemolitik kronis

Nb: Sebagian kecil prekursor RBC tetap memiliki kemampuan membuat rantai γ membentuk HbF ekstrauterin kelebihan rantai α lebih kecil HbF memiliki afinitas O2 tinggi hipoksia berat

↓

Kompensasi: Peningkatan aktivitas sistem ekstramedular dan produksi eritropoetin

Perluasan/hiperplasia sumsum tulang deformitas tlg kepala epicantus, zigoma, maksila menonjol facies Cooley/muka mongoloid, gambaran hair on end pada tlg kepala

Penipisan & peningkatan trabekulasi tulang2 panjang Hepatosplenomegali destruksi sel darah Absorpsi Fe dari usus meningkat, kemampuan eksresi Fe tubuh terbatas (+ 5%).

Kalau diberikan transfusi berulang fraksi Fe tidak terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi organ (misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin) kegagalan organ

Hipermetabolik demam dan gagal tumbuh

Thalasemia α

Pada homozigot tidak ada rantai α (--/--)

↓

Terbentuk Hb Bart’s tinggi

↓

Hb cukup tetapi tidak bisa melepas O2 pada tekanan fisiologis

↓

Sangat hipoksik

Pada heterozigot (--/-α)

↓

Terbentuk HbH

Bilirubin indirek Ikterik, Mudah infeksi, Hepatosplenomegali

↓

Anemia hemolitik

↓

Adaptasi sering tidak baik karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa O2

Stadium ThalassemiaTerdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif

transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu : Stadium I

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red Cells

(PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal.

Stadium IIo Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan memiliki

keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam

Stadium IIIo Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi

ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular.

2.6. Manifestasi

a. Gejala awal pucat, mulanya tidak jelas. Biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan, dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir.

b. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik, tumbuh kembang anak akan terhambat. Penyimpangan pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawakan pendek.

c. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan dapat disertai demam berulang kali akibat infeksi.

d. Anemia lama dan berat, biasanya menyebabkan pembesaran jantung.e. Terdapat hepatosplenomegali dan Ikterus ringan mungkin ada.f. Terjadi perubahan pada tulang yang menetap, yaitu terjadinya bentuk muka

mongoloid akibat sistim eritropoiesis yang hiperaktif.

g. Adanya penipisan korteks tulang panjang, tangan dan kaki dapatmenimbulkan fraktur patologis.

h. Kadang-kadang ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai,dan batu empedu.

i. Pasien menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkatsebelum usia 5 tahun dan mudah mengalami septisemia yang dapatmengakibatkan kematian. Dapat timbul pensitopenia akibat hipersplenisme.

j. Letargi, pucat, kelemahan, anoreksia, sesak nafas akibat penumpukan Fe,tebalnya tulang kranial menipisnya tulang kartilago, kulit bersisik kehitamanakibat penumpukan Fe yang disebabkan oleh adanya transfuse darah secara kontinu.

2. 7. Diagnosis dan DB1. Anamnesis (Keluhan timbul karena anemia: pucat, gangguan nafsu makan,

gangguan tumbuh kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati.)

2. Pemeriksaan fisik (Pucat,Bentuk muka mongoloid (facies Cooley), Dapat ditemukan ikterus, Gangguan pertumbuhan, Splenomegali dan hepatomegali yang menyebabkan perut membesar)

3. Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan hematologi rutin1. Morfologi eritrosit (gambaran darah tepi) – eritrosit hipokromik

mikrositik,sel target, normoblas (eritrosit berinti), polikromasia, bashopilic stipling, Heinz bodies pada β-thalassemia.

2. Kadar Hb pada thalasemia mayor 3-9 g/dl, thalasemia intermedia 7-10 g/dl. Elektroforesis Hb

3. HbF meningkat : 10-98%4. HbA bisa ada pada β+, bisa tidak ada pada βo5. HbA2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal, atau meningkat

Pemeriksaan sumsum tulang6. Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan cadangan Fe.

Uji fragilitas osmotik (darah + larutan salin terbuffer)7. Pada darah normal 96% eritrosit akan terlisis, sedangkan pada

thalasemiaeritrosit tidak terlisis Pengukuran beban besi

8. Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfuse Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara

pasienmerupakan trait g. Pemeriksaan molekuler9. Analisis DNA (Southern blot)10. Deteksi direct gen mutan11. Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik 12. ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)13. Analisis “globin chain synthesis” dalam retikulosit akan dijumpai sintesis

rantai beta menurun dengan rasio α / β meningkat.

DIAGNOSIS BANDINGThalassemia Anemia defisiensi besi

Splenomegali + -

Ikterus + -

Perubahan morfologi eritrosit

Tidak sebanding dengan derajat anemi

Sebanding dengan derajat anemi

Sel target ++ +/-

Resistensi osmotik Meningkat N

Besi serum Meningkat Menurun

TIBC Menurun Meningkat

Cadangan besi Meningkat Kosong

Feritin serum Meningkat Menurun

HbA2/HbF Meningkat Normal

2.8. Penatalaksanaan (farmaakologi)Pada penatalaksanan pada pasien harus melakukan pertimbangan aspek

ekonomi,sosial, dan budaya pasien. Untuk memberikan terapi senantiasa meminta persetujuan dari pasien. Pada pasien anak tersebut dapat diberikan terapi:

Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan akibat patogenesis dari thalassemia dapat dilakukan dengan pemberian iron chelator yaitu desferoksamin (desferal R) sehingga mengingkatkan ekskresi besi dalam urine. Desferal diberikan dengan infusion bag atau secara subkutan.

Pemberian asam folat 5 mg/hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.

Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenektomi jika splenomegali cukup besar dan terbukti adanya hipersplenisme sehingga membatasi gerak pasien, menimbulkan tekanan intraabdominal yang mengganggu napas dan berisiko mengalami ruptur. Hipersplenisme dini ditandai dengan jumlah transfusi melebihi 250 mL/kgBB dalam 1 tahun terakhir dan adanya penurunan Hb yang drastis. Hipersplenisme lanjut ditandai oleh adanya pansitopenia. Splenektomi sebaiknya dilakukan pada umur 5 tahun ke atas saat fungsi limpa dalam sistem imun tubuh telah dapat diambil alih oleh organ limfoid lain.

Imunisasi terhadap virus hepatitis B dan C perlu dilakukan untuk mencegah infeksi virus tersebut melalui transfusi darah.

Terapi definitif dengan transplantasi sumsum tulang perlu dipertimbangkan pada setiap kasus baru dengan talasemia mayor. Transplantasi yang berhasil akan memberikan kesembuhan permanen.

Secara berkala dilakukan pemantauan fungsi organ, seperti jantung, paru, hati, endokrin termasuk kadar glukosa darah, gigi, telinga, mata, dan tulang.

Transfusi : untuk mempertahankan kadar hb di atas 10 g/dl. Sebelum melakukannya perlu dilakukan pemeriksaan genotif pasien untuk mencegah terjadi antibody eritrosit. Transfusi PRC (packed red cell)dengan dosis 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.

Antibiotik : untuk melawan mikroorganisme pada infeksi. Untuk menentukan jenis antibiotic yang digunakan perlu dilakukan anamnesis lebih lanjut pada pasien.

Khelasi Besi: untuk mengurangi penimbunan besi berlebihan akibat transfusi. Khelasi besi dapat berupa: desferoksamin diberikan injeksi subcutan, desferipone(oral), desferrithiochin (oral), Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH), dll.

Vitamin B12 dan asam folat : untuk meningkatkan efektivitas fungsional eritropoesis.

Vitamin C : untuk meningkatkan ekskresi besi. Dosis 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi

Vitamin E : untuk memperpanjang masa hidup eritrosit.Dosis 200-400 IU setiap hari.

Imunisasi : untuk mencegah infeksi oleh mikroorganisme. Splenektomi : limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak

penderita,menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.

2. 9. Komplikasi Jantung dan Liver Disease

Transfusi darah adalah perawatan standar untuk penderita thalassemia. Sebagai hasilnya, kandungan zat besi meningkat di dalam darah. Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati.Penyakit jantung yang disebabkan oleh zat besi yang berlebihan adalah penyebab utama kematian pada orang penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.

InfeksiDi antara orang-orang penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab utama

penyakit dan kedua paling umum penyebab kematian. Orang-orang yang limpanya telah diangkat berada pada risiko yang lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ yang memerangi infeksi.

OsteoporosisBanyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk

osteoporosis. Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh dan mudah patah.

2. 10. PencegahanPencegahan thalassemia atau kasus pada pasien ini dapat dilakukan dengan konsultasi pra nikah untuk mengetahui apakah diantara pasutri ada pembawa gen thalassemia (trait), amniosentris melihat komposisi kromosom atau analisis DNA untuk melihat abnormalitas pada rantai globin.

2. 11. PrognosisTidak ada pengobatan untuk Hb Bart’s. Pada umumnya kasus penyakit Hb H mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfuse darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Thalassemia alfa 1 dan thalassemia alfa 2 dengan fenotip

yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus.Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.Thalassemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfuse yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai decade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.

Daftar Pustaka

Atmakusuma, D., 2009. Thalassemia Manifestasi Klinis, Pendekatan Diagnosis, dan Thalassemia Intermedia. In: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Marcellus, S.K., & Setiati, S.. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi V. Jakarta: InternaPublishing, 1387,1389.

Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., & Moss, P.A.H., 2005. Kelainan Genetik Pada Hemoglobin. In: Kapita Selekta Hematologi. Jakarta: EGC, 80.

Marengo, Alain J., 2006, Struktur-Fungsi hubungan dari hemoglobin manusia, http://translate.htm, diakses pada tanggal 23 Februari 2011 pukul 10.30 WITA.

Tamam, M. 2009. Pecan Cegah Thalassemia. Thalassemia. (D. 3410-3420) Indonesia.Rotari Internasional

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/28803/3/Chapter%20II.pdf  Diakses pada 28 Oktober 2015, pukul 20:48

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/31348/5/Chapter%20I.pdf  Diakses pada 28 Oktober 2015, pukul 19:45

health.allrefer.com/home.kku.ac.th

http://eclinpath.com/wp-content/uploads/intravascular-hemolysis-new.jpg?02c884  Diakses pada 28 Oktober 2015, pukul 19:40

http://higheredbcs.wiley.com/legacy/college/tortora/0470565101/hearthis_ill/ pap13e_ch19_illustr_audio _mp3_am/simulations/hear/rbc_formation.html Diakses pada 29 Oktober 2015, pukul 21.02

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html  Diakses pada 29 Oktober 2015, pukul 19:30

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg  Diakses pada 29 Oktober 2015, pukul 21.38