Siklodekstrin (kadang-kadang disebut cycloamyloses) adalah keluarga senyawa yang terdiri dari molekul gula terikat bersama dalam cincin (siklik oligosakarida ).

Siklodekstrin diproduksi dari pati dengan cara enzimatik konversi. Mereka digunakan dalam makanan, farmasi, [1] pemberian obat , [2] dan industri kimia, serta pertanian dan teknik lingkungan.

Siklodekstrin terdiri dari 5 atau lebih unit α-D-glucopyranoside terkait 1-> 4, seperti dalam amilosa (fragmen dari pati ). The macrocycle 5-beranggota tidak alami. Baru-baru ini, yang terbesar baik ditandai siklodekstrin berisi 32 unit 1,4-anhydroglucopyranoside, sementara sebagai campuran buruk ditandai, oligosakarida siklik setidaknya 150-beranggota juga dikenal. Siklodekstrin khas mengandung sejumlah glukosa monomer mulai dari enam sampai delapan unit di cincin, menciptakan bentuk kerucut:

α (alpha) -cyclodextrin molekul cincin gula 6-beranggota: molekul cincin gula 7-beranggota: β (beta) -cyclodextrin molekul cincin gula 8-beranggota: γ (gamma) -cyclodextrin

α- dan γ-siklodekstrin yang digunakan dalam industri makanan. Sebagai α-siklodekstrin adalah serat makanan larut, dapat ditemukan sebagai Alpha Cyclodextrin (serat larut) pada daftar bahan dari produk komersial.

Aplikasi

Meningkatkan bioavailabilitas

Karena siklodekstrin berada di dalam hidrofobik dan hidrofilik luar, mereka dapat membentuk kompleks dengan senyawa hidrofobik. Dengan demikian mereka dapat meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas senyawa tersebut. Ini adalah bunga yang tinggi untuk farmasi serta aplikasi suplemen makanan yang senyawa hidrofobik disampaikan. Alfa, beta, dan gamma-siklodekstrin semua umumnya diakui sebagai aman oleh FDA. [3] [4] [5]

Produk gratis kolesterol

Dalam industri makanan, siklodekstrin yang digunakan untuk penyusunan kolesterol bebas produk: molekul kolesterol besar dan hidrofobik mudah bersarang di dalam cincin siklodekstrin yang kemudian dihapus.

Serat makanan multifungsi

α-siklodekstrin telah resmi untuk digunakan sebagai serat makanan di Uni Eropa sejak tahun 2008. [6] Pada tahun 2013 komisi Uni Eropa telah diverifikasi klaim kesehatan untuk alpha-siklodekstrin. Laporan penilaian Uni Eropa menegaskan bahwa konsumsi alpha-siklodekstrin dapat mengurangi puncak kadar gula darah setelah makan tinggi-pati. [7] suplemen penurunan berat badan yang dipasarkan dari alpha-siklodekstrin yang mengklaim untuk mengikat lemak dan menjadi alternatif untuk anti-obesitas lainnya obat. [8] [9]

Karena aktif permukaan sifat-sifatnya, α-siklodekstrin dapat juga digunakan sebagai serat pengemulsi, misalnya dalam mayones serta bantuan mencambuk, misalnya dalam makanan penutup dan aplikasi penganan.

Aplikasi makanan lain

Aplikasi lebih lanjut termasuk kemampuan untuk menstabilkan senyawa volatil atau tidak stabil dan pengurangan selera yang tidak diinginkan dan bau. Kompleks-beta siklodekstrin dengan tertentu karotenoid pewarna makanan telah ditunjukkan untuk meningkatkan warna, meningkatkan kelarutan air dan meningkatkan stabilitas cahaya. [10] [11]

Kemampuan yang kuat dari pengompleks wewangian juga dapat digunakan untuk tujuan lain: pertama kering, mikropartikel siklodekstrin padat yang terkena kontak dikontrol dengan asap dari senyawa aktif, maka mereka ditambahkan ke kain atau kertas produk. Perangkat tersebut mampu melepaskan wewangian selama menyetrika atau ketika dipanaskan oleh tubuh manusia. Seperti perangkat yang umum digunakan adalah 'lembar pengering' khas. Panas dari pengering pakaian melepaskan aroma ke dalam pakaian.

Siklodekstrin juga digunakan untuk memproduksi bubuk alkohol dengan encapsulating etanol . Serbuk menghasilkan minuman beralkohol bila dicampur dengan air.

Aerosol

Solusi siklodekstrin air dapat menghasilkan aerosol di ukuran partikel berkisar cocok untuk deposisi paru. Jumlah besar aerosol dapat nebulized di kali nebulization diterima. Konsentrasi siklodekstrin tidak memodifikasi efisiensi nebulization di kisaran diuji. [12]

Struktur

γ-CD struktur toroida menampilkan penataan ruang.

Siklodekstrin khas dibentuk oleh 6-8 unit glucopyranoside, dapat direpresentasikan sebagai topologi toroids dengan yang lebih besar dan bukaan lebih kecil dari toroid mengekspos ke pelarut kelompok hidroksil sekunder dan primer masing-masing. Karena pengaturan ini, interior toroids tidak hidrofobik , tapi jauh lebih hidrofilik dari lingkungan berair dan dengan demikian mampu menjadi tuan rumah molekul hidrofobik lainnya. Sebaliknya, eksterior cukup hidrofilik untuk memberikan siklodekstrin (atau kompleks mereka) kelarutan air.

Pembentukan senyawa inklusi sangat memodifikasi sifat fisik dan kimia dari molekul tamu, sebagian besar dalam hal kelarutan air. Ini adalah alasan mengapa siklodekstrin telah menarik banyak minat di berbagai bidang, terutama aplikasi farmasi. Karena senyawa inklusi siklodekstrin dengan molekul hidrofobik yang mampu menembus jaringan tubuh, ini dapat digunakan untuk melepaskan senyawa biologis aktif dalam kondisi tertentu [13] Dalam kebanyakan kasus mekanisme degradasi dikendalikan dari kompleks tersebut didasarkan pada pH perubahan solusi air, yang menyebabkan hilangnya ikatan hidrogen atau ion antara tuan rumah dan molekul tamu. Sarana alternatif untuk gangguan kompleks memanfaatkan pemanasan atau tindakan enzim mampu memotong α-1,4 keterkaitan antara monomer glukosa.

Sintesis Produksi siklodekstrin relatif sederhana dan melibatkan pengobatan pati biasa dengan satu set enzim mudah tersedia. [14] Umumnya siklodekstrin Glycosyltransferase (CGTase) digunakan bersama dengan α- amilase . Pati pertama dicairkan baik oleh perlakuan panas atau menggunakan α-amilase, maka CGTase ditambahkan untuk konversi enzimatik. CGTases dapat mensintesis semua bentuk siklodekstrin, sehingga produk dari hasil konversi dalam campuran tiga jenis utama dari molekul siklik, dalam rasio yang ketat tergantung pada enzim yang digunakan: setiap CGTase memiliki α karakteristik sendiri: β: sintesis γ rasio. Pemurnian dari tiga jenis siklodekstrin mengambil keuntungan dari kelarutan air yang berbeda dari molekul: β-CD yang air sangat buruk larut (18,5 g / l atau 16.3mM) (di 25C) dapat dengan mudah diambil melalui kristalisasi sementara lebih mudah larut α- dan γ-CD (145 dan 232 g / l masing-masing) biasanya dimurnikan dengan cara mahal dan memakan waktu kromatografi teknik. Sebagai alternatif yang "pengompleks" dapat ditambahkan selama enzimatik langkah konversi: agen seperti (pelarut organik biasanya seperti toluena , aseton atau etanol ) membentuk kompleks dengan siklodekstrin yang diinginkan yang kemudian mengendap. Pembentukan kompleks mendorong konversi pati terhadap sintesis dari siklodekstrin diendapkan, sehingga memperkaya isinya dalam campuran akhir produk. Wacker Chemie AG menggunakan enzim khusus, yang dapat menghasilkan alfa, beta atau gamma-siklodekstrin khusus. Hal ini sangat berharga terutama untuk industri makanan, karena hanya alpha dan gamma-siklodekstrin dapat dikonsumsi tanpa batas asupan harian.

Penggunaan

Struktur kristal dari rotaxane dengan α-siklodekstrin macrocycle . [15]

Siklodekstrin dapat membentuk kompleks host-tamu dengan molekul hidrofobik mengingat sifat unik yang diberikan oleh struktur mereka. [16] Akibatnya, molekul-molekul ini telah menemukan sejumlah aplikasi di berbagai bidang.

Siklodekstrin dapat melarutkan obat hidrofobik dalam aplikasi farmasi, dan crosslink untuk membentuk polimer yang digunakan untuk pengiriman obat. [2] [17] Salah satu contoh adalah Sugammadex , sebuah γ-siklodekstrin yang dimodifikasi yang membalikkan neuromuskular blokade dengan mengikat obat rocuronium . Selain aplikasi farmasi yang disebutkan di atas, siklodekstrin dapat digunakan dalam perlindungan lingkungan: molekul-molekul ini dapat secara efektif melumpuhkan dalam cincin mereka senyawa beracun, seperti trikloroetana atau logam berat , atau dapat membentuk kompleks dengan zat yang stabil, seperti triklorfon (sebuah organofosfor insektisida ) atau endapan kotoran, meningkatkan dekomposisi mereka.

Ini kemampuan membentuk kompleks dengan molekul hidrofobik telah menyebabkan penggunaannya dalam kimia supramolekul . Secara khusus mereka telah digunakan untuk mensintesis tertentu arsitektur molekul mekanis-bertautan , seperti rotaxanes dan catenanes , dengan mereaksikan ujung tamu threaded. The photodimerization dari stilbazoles diganti telah dibuktikan menggunakan g-siklodekstrin sebagai tuan rumah. Berdasarkan photodimer diperoleh, itu didirikan bahwa interaksi halogen-halogen, yang memainkan peran yang menarik di solid state, dapat diamati dalam larutan. Adanya interaksi tersebut dalam larutan telah dibuktikan oleh photodimerization selektif dikloro diganti stiblazoles di Cyclodextrin dan Cucurbiturils. [18]

Penerapan siklodekstrin sebagai pembawa supramolecular juga mungkin dalam reaksi organologam . Mekanisme kerja mungkin terjadi di wilayah antarmuka. [19] Wipff juga ditunjukkan oleh studi komputasi bahwa reaksi terjadi pada lapisan antarmuka. Penerapan siklodekstrin sebagai pembawa supramolecular mungkin dalam berbagai katalis organologam.

Pada 2013, α-siklodekstrin ditemukan untuk dapat selektif membentuk kompleks koordinasi kedua bola dengan anion tetrabromoaurate ([AuBr4] -) dari campuran anion logam transisi, dan dengan demikian digunakan untuk selektif memulihkan emas dari berbagai bahan emas-bantalan di cara ramah lingkungan. [20]

β-siklodekstrin digunakan untuk menghasilkan HPLC kolom memungkinkan enansiomer kiral pemisahan , [21] dan juga merupakan bahan utama dalam produk P & G Febreze yang

mengklaim bahwa β-siklodekstrin "perangkap" yang menyebabkan bau senyawa, sehingga mengurangi bau. [22]

Derivatif

Metil-β-siklodekstrin

Kedua β-siklodekstrin dan metil-β-siklodekstrin (MβCD) menghapus kolesterol dari sel berbudaya. Bentuk alkohol MβCD ditemukan untuk menjadi lebih efisien daripada β-siklodekstrin. The MβCD larut dalam air dikenal untuk membentuk kompleks inklusi yang larut dengan kolesterol, sehingga meningkatkan kelarutannya dalam larutan air. MβCD digunakan untuk pembuatan produk bebas kolesterol: molekul kolesterol besar dan hidrofobik mudah bersarang di dalam cincin siklodekstrin yang kemudian dihapus. MβCD juga digunakan dalam penelitian mengganggu rakit lipid dengan menghapus kolesterol dari membran. [23]

Sejarah

Ruang model pengisian β-siklodekstrin.

Siklodekstrin, seperti yang dikenal saat ini, disebut "cellulosine" ketika pertama kali dijelaskan oleh A. Villiers pada tahun 1891. [24] Segera setelah itu, F. Schardinger mengidentifikasi tiga siklodekstrin alami -α, -β, dan -γ. Oleh karena itu senyawa ini disebut sebagai "Schardinger gula". Selama 25 tahun, antara 1911 dan 1935, Pringsheim di Jerman adalah peneliti terkemuka di daerah ini, menunjukkan bahwa siklodekstrin membentuk kompleks berair yang stabil dengan banyak bahan kimia lainnya. Pada pertengahan 1970-an, masing-masing dari siklodekstrin alami telah struktural dan kimiawi ditandai dan lebih banyak kompleks telah dipelajari. Sejak 1970-an, pekerjaan yang luas telah dilakukan oleh Szejtli dan lain-lain menjelajahi enkapsulasi oleh siklodekstrin dan turunannya untuk aplikasi industri dan farmakologis. [25] Di antara proses yang digunakan untuk kompleksasi, proses menguleni tampaknya menjadi salah satu yang terbaik. [26]

Aplikasi klinis Pada tahun 2009, penelitian dari laboratorium dari Michael S. Brown dan Joseph L. Goldstein , ilmuwan yang merintis studi tentang metabolisme kolesterol pemenang Hadiah Nobel, diterbitkan menunjukkan assist bagaimana siklodekstrin dalam bergerak kolesterol dari lisosom di penyakit Niemann-Pick tipe C . Penyakit Niemann-Pick, tipe C adalah langka dan mematikan penyakit penyimpanan lisosomal menyebabkan kerusakan progresif dari sistem saraf dan demensia. Kondisi genetik yang diwariskan biasanya mempengaruhi anak-anak dengan mengganggu kemampuan mereka untuk memetabolisme kolesterol pada tingkat

harapan dan kehidupan seluler sering tidak melebihi masa remaja individu. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa mengikuti 2 hidroksipropil-β-siklodekstrin (HPβCD), biasanya digunakan sebagai bahan aktif dalam produk rumah tangga tertentu seperti Febreze serta produk obat dirumuskan seperti Sporanox, mungkin memiliki sifat farmakologi yang kuat dan bisa menjadi potensi terapi untuk penyakit Niemann-Pick, jenis C.

Pada bulan April 2009, penggunaan penuh kasih diteliti obat baru (IND) aplikasi yang diajukan oleh Benioff Rumah Sakit Anak Oakland dan Mr. Hugh dan Chris Hempel, orang tua dari Addison dan Cassidy Hempel, gadis-gadis kembar identik yang menderita penyakit Niemann-Pick, jenis C. Ini adalah kedua kalinya dalam sejarah bahwa siklodekstrin saja diusulkan untuk mengobati penyakit fatal. Pada tahun 1987, siklodekstrin digunakan dalam kasus medis yang melibatkan seorang anak yang menderita bentuk fatal hypervitaminosis A.

Dalam sebuah langkah bersejarah, FDA menyetujui protokol pengobatan dan dua mingguan intravena HPβCD siklodekstrin terapi kembar Hempel 'dimulai pada tanggal 9 April 2009. Pada tanggal 17 Mei 2010, FDA menyetujui obat yatim aplikasi untuk HPβCD diajukan oleh keluarga Hempel untuk pengobatan penyakit Niemann-Pick, jenis C. Pada tanggal 14 Juli 2010, Benioff Rumah Sakit Anak Oakland mengajukan penyayang menggunakan aplikasi IND kedua dengan FDA untuk memberikan terapi siklodekstrin HPβCD ke dalam sistem saraf pusat dari si kembar Hempel untuk memotong darah penghalang otak. Pada tanggal 23 September 2010, rumah sakit mengumumkan bahwa FDA diberikan izin si kembar ' intratekal aplikasi IND dan mulai terapi HPβCD siklodekstrin pertama di dunia ke dalam otak mereka. Pada tahun 2010, dua INDS tambahan diberikan oleh FDA untuk dokter mengobati pasien NPC di Amerika Serikat. Yang pertama Ommaya waduk ditanamkan dalam penyakit Niemann-Pick, pasien tipe C di Jepang pada tahun 2011, untuk menerima intracerebroventricular (ICV) suntikan terapi siklodekstrin HPβCD langsung ke otak.

Sekitar 15 pasien di seluruh dunia telah menerima terapi siklodekstrin HPβCD sebagai pengobatan untuk penyakit Niemann-Pick, jenis C. Semua protokol pengobatan telah dimulai oleh dokter individu dan orang tua dalam penggunaan penuh kasih. Pengobatan melibatkan kombinasi terapi intravena (IV), intratekal terapi (IT) dan intracerebroventricular (ICV) HPβCD terapi siklodekstrin.

Pada tanggal 23 Januari 2013, percobaan klinis formal untuk mengevaluasi HPβCD terapi siklodekstrin sebagai pengobatan untuk penyakit Niemann-Pick, jenis C diumumkan oleh para ilmuwan dari National Center NIH untuk Memajukan Translational Ilmu (NCATS) dan Eunice Kennedy Shriver National Institute of Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia (NICHD). Sebuah uji klinis Tahap I saat ini sedang dilakukan di Pusat Klinis NIH.