BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Infeksi dengan Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency

Syndrome (HIV/AIDS) merupakan masalah kesehatan di semua negara di dunia, pada

kedua gender, semua umur, budaya, dan tingkat sosioekonomi. Penyakit neurologi

pada pasien HIV/AIDS sangat luas, dan frekuensi komplikasi neorologi meningkat

selama perjalanan penyakit.(1)

Pada penelitian di Mexico pasien HIV dari tahun 1995-2009 dengan infeksi

serebral paling banyak oleh karena cerebral toxoplasmosis (51,1%) diikuti cerebral

cryptococcus (33,6%), dan meningitis tuberkulosa (10,4%).(1)

Toxoplasmosis adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien

yang terinfeksi HIV, terutama di negara berkembang. (2)

Prevalensi cerebral toxoplasmosis di Brazil cukup tinggi, insiden terjadinya

antara 30-40% pada penderita AIDS yang tidak terkontrol, di Amerika mencapai 30-

50%, dan di Eropa mencapai 50-70%. Cerebral toxoplasmosis mempunyai prognosis

buruk pada pasien AIDS, dapat mengancam kehidupan bila tidak segera didiagnosis

dan ditangani secepatnya.(3)

Toxoplasmosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh parasit obligat

intraseluler jenis protozoa yang menginfeksi manusia melalui oral ataupun

transplasenta.(4), protozoa ini biasanya didapatkan pada daging yang mentah atau

undercooked yang mengandung kista viable, air yang terkontaminasi oleh oocyts dari

feses kucing, dan sayuran yang tidak dicuci merupakan transmisi melalui oral.(1)

Pasien dengan HIV memiliki risiko berkembangnya toxoplasmosis akut yang

disebabkan oleh reaktivasi organisme bila CD4+ T-Cell menurun dibawah 100

1

cells/µL atau bila menurun dibawah 200 cells/µL dengan adanya infeksi oportunistik

atau keganasan.(5)

Diagnosis toxoplasmosis dapat dilakukan dengan tes serologi, pencitraan,

biopsy jaringan, polymerase chain reaction (PCR) assays, pada diagnosis cerebral

toxoplasmosis biasanya digunakan serologi dan pencitraan (CT-Scan atau MRI).(1)

1.2. Tujuan

Tujuan dari dibuatnya referat ini adalah untuk mengetahui definisi,

epidemiologi, etiologi, klasifikasi, patofisiologi, gejala klinis, dan penanganan pada

pasien cerebral toxoplasmosis.

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1. TOKSOPLASMOSIS(6)

A. Definisi

Toksoplasmosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh parasit obligat

intraseluler jenis protozoa yang menginfeksi manusia melalui oral ataupun

transplasenta.

B. Klasifikasi

Terdapat dua macam bentuk toksoplasma yaitu bentuk intraseluler yaitu

bulat atau lonjong, dan bentuk ekstaseluler atau seperti bulan sabit dengan

ujung runcing pada ujung, ukuran 4-6 mikron, dengan inti terletak di ujung

tumpul.

Jumlah parasite dalam darah akan menurun dengan terbentuknya antibodi,

namun kista toksoplasma yang ada dalam jaringan masih tetap hidup. Infeksi

toksoplasma biasa dalam bentuk cerebritis, chorioretinitis, pneumonia,

terserangnya seluruh jaringan otot, myocarditis, ruam makulopapuler, dan

atau dengan kematian, toksoplasmosis yang menyerang otak sering terjadi

pada penderita AIDS.

Infeksi primer pada awal kehamilan dapat menyebabkan gawat janin

sampai kematian bayi.

C. Etiologi

Toxoplasmosis merupakan infeksi yang disebabkan oleh Toxoplasma

gondii, suatu obligat intraseluler parasite protozoa.

3 bentuk utama parasit ini adalah :

3

Tachyzoites (endozoites) bentuk bulan sabit ke oval, terlihat pada infeksi

yang aktif, dapat ditransmisikan melalui plasenta dari ibu ke janin,

transfusi darah, atau transplantasi organ.

Gambar 1. Tachyzoit Toxoplasma gondii

Tissue cysts berisi ribuan bradyzoites, terminal life stage, ditransmisikan

melalui makanan seperti daging yang terinfeksi atau organ lain, dan

dapat bertahan hidup lama dalam hospes perantara, pada stage ini

mereka terkait dengan infeksi laten, tapi reaktifasi dapat terjadi pada

pasien dengan immunitas yang rendah.

Bradizoites (cystozoites) kurang rentan terhadap kemoterapi,

menunjukan stase infektif pada jaringan hospes yang menyebabkan

gejala klinis, khususnya pada pasien dengan immunosuppressed.

Gambar 2. Tissue cyst Toxoplasma gondii

4

Oocyst stage, berada di feses kucing, merupakan bentuk paling toleran

T. gondii, yang berada dimana-mana di alam, resintan tinggi terhadap

disinfektan dan pengaruh lingkungan, dan berperan penting sebagai

transmisi melalui fecal oral.

Gambar 3. Oocyst stage Toxoplasma gondii

D. Transmisi dan life cycle

Karnivora dan omnivora, termasuk manusia, dapat terinfeksi ketika

memakan daging mentah yang mengandung tissue cysts atau kadang-

kadang tachyzoites. Herbivora atau karnivora mungkin menelan oocysts

infective melalui makanan atau air, menghirup mereka melalui udara, atau

bersentuhan dengan tanah yang terkontaminasi. T gondii dapat ditularkan

melalui plasenta, transmisi melalui transfusi darah mungkin namun

kejadiannya langka. Lalat dan kecoa dapat menjadi vektors.

T. gondii mengalami siklus reproduksi aseksual pada semua spesies.

Tissue cyst atau dinding oosit pecah selama pencernaan, mengeluarkan

bradyzoit atau sporozoit, yang masuk melalui lamina propria atau usus

halus dan mulai bermultiplikasi sebagai tachyzoite. Tachyzoite dapat

menyebar pada jaringan ekstraintestinal dalam beberapa jam dari infeksi,

melalui pembuluh darah dan pembuluh limfa. Mereka dapat memasuki

5

sel-sel yang dekat dan bermultlifikasi, sel host sulit berkembang, sekitar 3

minggu setelah infeksi, tachyzoite mulai menghilang dari jaringan visceral

dan membentuk tissue cyst yang mengandung bradyzoite. Kista ini paling

sering di temukan di otot skeletal, otak, dan otot jantung, mereka

umumnya tidak menyebabkan reaksi host dan dapat bertahan seumur

hidup.

Tissue cysts dapat pecah pada bebeberapa periode, dalam host yang

immunocompetent, imunitas dapat sebagai pencegahan agar tidak terjadi

Gambar 4. Life Cycle Toxoplasma gondii

6

Ingestion of tissue cysts with raw meat

Cats definitive host

Tachyzoites in intestinal ephitelial cells

Asexual reproduction

merozoites

Sexual reproduction

Oocysts with 4 sporozites

Human intermediate hosts

Tachyzoites in macrophages

Asexual reproduction

Tissue cysts with bradyzoits in organs

Warm bloods animals

Tissue cysts with bradyzoits in organs

Asexual reproduction

Tachyzoites in macrophages

multipikasi, kadang-kadang pada orang dengan immunosuppressed,

bradizoite dspst berubah menjadi tachyzoite. Pada pasien AIDS,

toxoplasmosis sering diaktifkan dari pada infeksi yang baru.

E. Gejala klinik

Pada toxoplasmosis berbagai kelainan organ dapat terjadi, yaitu pada

otak, mata, paru-paru, dan yang jarang pada traktus gastrointestinal, hati,

musculoskeletal, jantung, sumsum tulang, spinal cord, vesika urinaria,

testis.

Pada otak kita sebut cerebral toxoplasmosis dengan gejala defisit

neurologis fokal, pada mata biasanya terjadi nyeri dan penurunan visus,

pada paru-paru dengan gejala klinis demam, sesak nafas, batuk tidak

berdahak.

2.2. CEREBRAL TOXOPLASMOSIS

A. Cerebral toxoplasmosis

Cerebral toxoplasmosis merupakan penyakit infeksi oportunistik yang

biasa terjadi pada pasien dengan acquired immunodeficiency syndrome

(AIDS), terutama pada pasien dengan jumlah CD4+ <200 cells/mm3,

walaupun insidensi menurun pada penggunaan antiretroviral treatment (ART).(7)

Gejala klinis yang terlihat pada pasien dengan yaitu sakit kepala, defisit

neurologi fokal, kebingungan, demam, letargi, kejang, parese nervus cranial,

perubahan status mental, dan ataxia. Diagnosis yang cepat dan tatalaksana

yang sesuai pada pemeriksaan klinis dan radiologi dapat memperbaiki

keadaan.(8)

7

B. Insiden dan etiologi (3)

Pada populasi AIDS, cerebral toxoplasmosis merupakan penyebab utama

terjadinya abses otak, disebabkan oleh infeksi oportunistik oleh obligat

intraseluler protozoa Toxoplasma gondii, insiden terjadi antara 13,4%-33%

pada pasien dengan komplikasi central nervous system (CNS) pada AIDS.

Penelitian epidemiologi toxoplasmosis memperlihatkan CT menjadi salah

satu yang paling umum infeksi oportunistik pada pasien AIDS, dan 5 yang

paling banyak dilaporkan adalah Asia (india, Malaysia, dan Thailand), Eropa

(Perancis, Inggris, dan Jerman), Amerika Utara (USA), Amerika Selatan

(Brasil dan Mexico), dan yang terbaru dari Afrika Selatan.(9)

Pada pasien AIDS di USA dan UK ditemukan toxoplasma pada CT 16-

40%, Spanyol 60%, Brazil 50-80%, Perancis 75-90% dan <20% pada negara-

negara di Asia.

RSCM pada tahun 2002, 2003, 2004 total kasus terbaru HIV-AIDS pada

2002 adalah 128, 2003 330 orang, 2004 917 orang dan yang paling banyak

hamper 90% adalah laki-laki. Data retrospektif dari Januari 2004-Januari

2007, dari 300 kasus ditemukan 125 suspek cerebral toxoplasmosis.(10)

C. Tanda dan gejala (11)

Gejala awal pada toxoplasmic enchepalitis pada pasien dengan AIDS

dapat subakut. Pasien menunjukkan perubahan status mental (62%), nyeri

kepala/headaches (59%), dan demam (41%) dan berhubungan dengan usculo

neurologis fokal.

Infeksi progresif dapat menimbulkan kebingungan, mengantuk, kejang,

hemiparesis, hemianopsia, afasia, ataxia, parese nervus kranial. Kelemahan

motorik dan gangguan berbicara terlihat pada kelanjutan dari penyakit. Jika

tidak ditangani dengan tepat, pasien dapat berlanjut koma berhari-hari atau

berminggu-minggu. Toxoplasmosis mungkin jarang hadir dengan bentuk

fatal yang cepat atau ensefalitis global perubahan mental status yang

8

mendalam, mual dan muntah, biasanya indikasi peningkatan tekanan

intrakranial.

Mata dan paru-paru merupakan tempat yang paling banyak pada

manifestasi ekstraserebral dari toxoplasmosis. Toxoplasmic chorioretinis

(posterior uveitis) dengan nyeri pada mata dan menurunkan kemampuan

penglihatan, serupa dengan ocular infections pada HIV (terutama

Cytomegalovirus retinitis) dan jarang mimic acute retinal necrosis.

Toxoplasma pneumonitis menunjukkan demam, sesak nafas, batuk tidak

berdahak. Foto toraks memperlihatkan infiltrat retikulonodular, gejala klinik

tidak dapat dibedakan dari pneumocystic jiroveci pneumonitis. Manifestasi

lain yang jarang termasuk keterlibatan traktus gastrointestinal, hati, system

musculoskeletal, jantung, vesikaurinaria, bone marrow, spinal cord dan testis.

penatalaksanaan ekstraserebral toxoplasmosis sama dengan serebral

toksoplasmosis.

D. Patofisiologi(2)

Manusia adalah intermediate host untuk T. gondii, dan kucing adalah

definitive host, penyebaran melalui kucing adalah dari feses mereka yang

mengandung oosit, dan tertelan oleh manusia, oosit ini berubah menjadi

takizoit, yang cepat bereplikasi. Takizoit ini penetrasi ke nucleated cell dan

membentuk fakuol, ketika sel ini mati takizoit melanjutkan penyebaran ke

seluruh tubuh dan menginfeksi jaringan lain serta menyebabkan respon

inflamasi. Pada host yg imunokompeten, sel imunitas dan mediatornya

mengontrol infeksi akut toxoplasmasa serta mencegah reaktivasi penyakit.

Kehadiran takizoit dalam darah mengaktivasi CD4+ T Cell untuk

menghadirkan CD154 (atau yang disebut ligand CD40), pengaruh CD154

menyebabkan dendritic cells dan makrofag mengsekresi interleukin-12

(IL12), yang mengaktivasi T-cell agar memproduksi interferon gamma

(IFNɤ).

9

IFNɤ menstimulasi makrofag dan sel non fagosit lain untuk respon

antitoksoplasmik. Tumor necrosis factor alfa (TNF-α) juga menunjukkan

peranan penting dalam mengontrol T. gondii untuk respon T-cell yang lebih

kuat, pada respon ini takizoit berubah menjadi bradizoit dengan morfologi

yang sama namun reflikasinya lebih lambat.

Bradizoit membentuk kista dan tertahan di otak, jantung, otot skeletal

pada tubuh host sampai meninggal. Kesimpulannya adalah fase kronik dari

infeksi ini adalah kista jaringan. Jika host dalam keadaan

immunocompromised, kista ini dapat berubah kembali menjadi takizoit untuk

menginfeksi jaringan lain pada host.

Infeksi pada pasien HIV, CD154 dalam respon terhadap Toxoplasma

gondii terganggu karena permasalahan dari CD4+, sehingga menyebabkan

penurunan produksi IL-12 dan IFN-ɤ dalam respon T. gondii pada pasien

HIV. Aktivitas sel sitotoksikpun terganggu, sehingga menurunkan kembali

kekuatan melawan T. gondii. Penurunan kekuatan melawan T. gondii

menyebabkan infeksi toxoplasma pada pasien HIV, terutama ketika jumlah sel

CD4+ kurang dari 100 cells/µ.

E. Diagnosa

Pemeriksaan serologi, imaging, biopsi jaringan, polymerase chain

reaction (PCR) merupakan pemeriksaan yang dapat digunakan untuk

diagnosis toxoplasmosis. Pada pasien dengan suspek toxoplasmosis, serologi

dan imaging (CT atau MRI) merupakan yang biasa dipakai untuk

mendiagnosis toxoplasmosis.

1. Serologi(12,13)

Infeksi T. gondii biasanya dideteksi dengan pemeriksaan serologi yaitu

antibodi antitoxoplasma. Titer serum IgG antitoksoplasma puncaknya

10

antara 1 dan 2 bulan setelah infeksi pertama dan biasanya tetap terdeteksi

selama masa kehidupan pasien.

Pada umumnya, pemeriksan darah tidak seharusnya digunakan

sebagai pemeriksaan penunjang tunggal untuk mendiagnosis

toksoplasmosis akut, karena pemeriksaan ini tidak dapat membedakan

antara fase aktif dan laten. Bagaimanapun, pasien yang diketahui

mempunyai IgG antitoksoplasma, peningkatan jumlah IgG dengan adanya

gejala klinis dapat menunjukkan reaktivasi infeksi toksoplasma.

IgM antitoksoplasma biasanya menghilang dalam beberapa pekan atau

bulan kedepan setelah infeksi primer tetapi dapat tinggi selama lebih dari

1 tahun. Oleh karena itu, peningkatan IgM tidak selalu menunjukkan

infeksi. IgM biasanya tidak hadir pada pada pasien ensefalitis

toxoplasmosis degan HIV, namun pada wanita hamil penting karena untuk

menentukan infeksi baru dan kekhawatiran infeksi transplasental.

2. Imaging(14,15)

Contrast-Enhanched MRI atau CT otak merupakan indikasi ketika

pasien HIV suspek memiliki cerebral toxoplasmosis. Pemeriksaan

imaging biasanya menunjukkan lokasi lesi multiple di region korteks

serebral, corticomedullary junction, atau basal ganglia, terkadang

menunjukkan lesi tunggal. Tanda karakteristik dari cerebral toxoplasmosis

merupakan asimetrik target, yang menujukkan ring-enhanching abcess

yang terlihat pada CT atau MRI. Non-contrast CT dapat memperlihatkan

lesi hipodens pada otak yang dapat keliru oleh lesi fokal tipe lain,

bagaimanapun CT dengan kontras akan menunjukkan tanda ring-

enhancing. Pada T1-weighted MRI, lesi biasanya hipointens, lesi

toksoplasma menunjukkan hipointens dari jaringan otak sekitarnya, pada

T2-weighted MRI, lesi biasanya hiperintens. Seperti terlihat dengan CT

kontras, gadolinium-enhanced MRI biasanya menunjukkan ring-

enhancing lesi dengan edema sekitarnya. MRI merupakan pilihan untuk

11

diagnosis dan monitoring respon tatalaksana toksoplasma karena lebih

sensitif dibandingkan CT untuk mendeteksi lesi multiple. Bagaimanapun,

membedakan cerebral toxoplasmosis dari CNS lymphoma dapat sulit pada

presentasi edema sekitarnya dan mass effect.

Single photos emission computed tomography (SPECT) merupakan

alat penting untuk membedakan CNS lymphoma dari toxoplasma

ensefalitis, hanya terdapat pada spesialis senter. Neuroimaging dengan

thalium SPECT menunjukkan peningkatan uptake pada pasien AIDS

dengan CNS Limfoma, sensitivitasnya 86%-100%.

Gambar 5. Brain CT Scan Contrast, Multiple lesion ring-enhancing

12

Gambar 6. a. T1-W menunjukkan lesi hipodens, b. T1-W menunjukkan lesi hiperdens, c.

FLAIR, d. diffusion weighted, e. gadolinium administration, f. spectroscopy showed the

lipid peak

3. Cerebrospinal fluid analysis

Pemeriksaan cairan serebrospinal jarang dilakukan pada diagnosis

cerebral toxoplasmosis dan tidak dianjurkan karena dapat beresiko pada

TTIK. Dapat ditemukan peningkatan protein, glukosa, peningkatan sel

darah putih dengan dominan sel mononuclear.

4. Pathologic evaluation

Pemeriksaan patologi dari biopsy otak merupakan diagnosis definitive

dari toxoplasmosis ensefalitis, menemukan takizoit atau kista pada daerha

inflamasi. Reaktivasi dapat menyebabkan abses otak dengan area

avascular. Sekitar jaringan otak dapat menunjukkan edema dan infiltrasi

sel limfosit.

Biopsy otak tidak rutin digunakan pada cerebral toxoplasmosis karena

karena diagnosis dengan serologi dan imaging cukup untuk mendiagnosis

toxoplasma otak. Selain itu, biopsy otak meningkatkan faktor risiko

terjadinya perdarahan, merusak jaringan sekitarnya, dan infeksi.

F. Differential Diagnosis (16)

Differential diagnosis pada pasien yang memiliki multiple ring-

enhanching lesion pada CT atau MRI adalah Primary central nervous

system lymphoma, Primary brain tumors, Brain metastasis, Infection

(brain abcess, tuberculoma), Multifocal infacts, AVM.

Penyebab abnormalitas CNS pada pasien HIV (<50 cell/µL) termasuk

toxoplasmic encephalitis (19%), Prymary CNS lymphoma (4-7%),

progressive multifocal leukoencepalophaty, HIV encepalophaty,

cytomegalovirus ensepalofati, dan infeksi lain seperti Staphylococcus,

Steptococcus, Listeria, dll.

G. Penalaksanaan (17)

13

Toksoplasmosis otak diobati dengan kombinasi primetamin dan sulfadiazine,

kedua obat ini dapat melewati sawar darah otak

Toxoplasma gondii, membutuhkan vitamin B untuk hidup. Pirimetamin

menghambat pemerolehan vitamin B oleh tokso. Sulfadiazine menghambat

penggunaannya

Kombinasi primetamin 50-100 mg perhari yang dikombinasikan dengan

sulfadiazine 1-2 g tiap 6 jam

Pasien yang alergi terhadap sulfa dapat diberikan kombinasi pirimetamin 50-

100 mg perhari dengan clindamycin 450-600 mg tiap 6 jam

Pemberian asam folinic 5-10 mg perhari untuk mencegah depresi sumsum

tulang

Pasien alergi terhadap sulfa dan clindamycin, dapat diganti dengan

azithromycin 1200 mg/hari, atau claritomiicin 1 gram tiap 12 jam. Terapi ini

diberikan selama 4-6 minggu atau 3 minggu setelah perbaikan gejala klinis

Terapi antiretro viral (ARV) diindikasikan pada penderita yang terinfeksi HIV

dengan HIV dengan CD4 kurang dari 200 sel/mL, dengan gejala (AIDS) atau

limfosit total kurang dari 1200. Pada pasien ini, CD4 42 sehingga diberikan

ARV.

Pasien harus di edukasi untuk cuci tangan setelah memegang daging mentah,

mencuci sayur dan buah, mengindari kontak langsung dengan feses kucing

terutama, membersihkan box kucing, terutama pasien dengan HIV jangan

berkontak langsung dengan kucing.

Terapi profilaksis untuk pencegahan Primary : untuk pasien dengan CD4+ <100

cells/mm3 atau CD4+ <200 cells/mm3 dengan infeksi oportunistik / keganasan :

TMP – SMX (160 mg TMP/ 800 mg SMX) tablet/hari Secondary : tidak

mendapatkan maintenance risiko relaps 50-80%. Sulfadiazine (500-1000 mg

oral 4 kali/hari), pyrimetamine 25-50 mg/hari oral, leucovorin (10-25 mg/hari

oral)

14

Preferred Theraphy and

Duration

Alternative Regimens

Pyrimethamine (200 mg oral

loading dose, followed by 50-75

mg/day orraly), sulfadiazine

(1000-1500 mg 4 kali perhari)

dan leucovorin (10-20 mg/hari)

sampai 6 minggu

• Pyrimethamine (200 mg oral

loading dose, followed by 50-75

mg/hari oral) dan clindamycin

(600 mg IV/ 4 kali sehari oral)

• TMP (5mg/kgbb) dan SMX (25

mg/kgbb) IV / 2 kali sehari

• Atovaquone (1500 mg oral 2

kali/hari) dan Pyrimethamine (50-

75 mg/hari) dan leucovorin (10-

20 mg/hari)

• Atovaquone (1500 mg oral 2

kali/hari) dan sulfadiazine (1000-

1500 mg 4 kali/hari)

• Atovaquone 1500 mg oral 2

kali/hari

• Pirimetamine (50-75 mg/hari)

leucovorin (10-20 mg/hari) dan

azytromicin (900-1200 mg/hari

oral)

• TMP (10mg/kgbb/hari) dan SMX

(50mg/kg/hari. IV

Table 1. Tatalaksana medikamentosa pada cerebral toxoplasmosis

15

BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Acute cerebral toxoplasmosis merupakan penyebab teranyak gangguan

neurology fokal pada pasien AIDS. Jika tidak di deteksi dan ditangani secara

tepat, dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan.

Propilaksis merupakan kunci untuk mencegah outcomes yang buruk. Semua

pasien HIV harus di edukasi tentang non-farmakologi dan profilaksis untuk

infeksi T.gondii .

16