PROSES PENGAHANCURAN SEL DARAH MERAHWaktu sel adarah merah menua, sel ini menjadi lebih kaku dan lebih rapuh, akhirnya pecah. Hemoglobin difagositosis terutama di limpa, hati, dan sumsung tulang, kemudian di reduksi menjadi globin dan hem, globin kemudian masuk kembali sumber asam amino. Besi di bebaskan dari hem dan sebagian besar di angkut oleh protein plasma tranferin ke sumsung tulang untuk pembentukan sel darah merah baru. Sisa besi di simpan di dalam hati dan jaringna tubuh laindalam bentuk feretindan hemosiderin, simpanan ini akan di gunakan lagi di kemudian hari (Guyton, 1981). Sisa hem di reduksi menjadi karbon monoksida (CO) dan bileverdin. CO ini di angku dalm bentuk karboksi hemoglobin. Dan di keluarkan melalui paru- par. Bileverdin di reduksi menjadi bilirubun bebas yang perlahan di keluarkan ke dalam plasma, dimana bilirubin bergabung ke dalam albuminplasma kemudian di angkut ke dalam sel- sel hati untuk diekskresi ke dalam kanalikuliempedu (Robinson, 1983) 1. LeukositLeukosit adalah sel darah berinti. Di dalam darah manusia, jumlah normal leukosit rata-rata 5000-9000 sel/mm3, bila jumlahnya lebih dari 12000, keadaan ini disebut leukositosis, bila kurang dari 5000 disebut leukopenia. Dilihat dalam mikroskop cahaya maka sel darah putih mempunyai granula spesifik (granulosit), yang dalam keadaan hidup berupa tetesan setengah cair, dalam sitoplasmanya dan mempunyai bentuk inti yang bervariasi, Yang tidak mempunyai granula, sitoplasmanya homogen dengan intibentuk bulat atau bentuk ginjal. Terdapat dua jenis leukosit agranuler : linfosit sel kecil, sitoplasma sedikit; monosit sel agak besar mengandung sitoplasma lebih banyak. Terdapat tiga jenis leukosir granuler: Neutrofil, Basofil, dan Asidofil (eosinofil) yang dapat dibedakan dengan afinitas granula terhadap zat warna netral basa dan asam. Granula dianggap spesifik bila ia secara tetap terdapat dalam jenis leukosit tertentu dan pada sebagian besar precursor (pra zatnya). Meski masing-masing jenis sel terdapat dalam sirkulasi darah, leukosit tidak secara acak terlihat dalam eksudat, tetapi tampak sebagai akibat sinyal-sinyal kemotaktik khusus yang timbul dalam berkembangnya proses peradangan. (Effendi, 2003; Price dan Wilson, 2006) Leukosit mempunyai peranan dalam pertahanan seluler dan humoral organisme terhadap zat-zat asingan. Ketika viskositas darah meningkat dan aliran lambat, leukosit mengalami marginasi, yakni bergerak ke arah perifer sepanjang pembuluh darah. Kemudian melekat pada endotel dan melakukan gerakan amuboid. Melalui proses diapedesis, yakni kemampuan leukosit untuk menyesuaikan dgn lubang kecil lekosit, dapat meninggalkan kapiler dengan menerobos antara sel-sel endotel dan menembus kedalam jaringan penyambung. Pergerakan leukosit di daerah intertisial pada jaringan meradang setelah leukosit beremigrasi, atau disebut kemotaktik terarah oleh sinyal kimia. (Effendi, 2003; Price dan Wilson, 2006). Jumlah leukosit per mikroliter darah, pada orang dewasa normal adalah 4000-11000, waktu lahir 15000-25000, dan menjelang hari ke empat turun sampai 12000, pada usia 4 tahun sesuai jumlah normal. Variasi kuantitatif dalam sel-sel darah putih tergantung pada usia. waktu lahir, 4 tahun dan pada usia 14 -15 tahun persentase khas dewasa tercapai. (Effendi, 2003).Neutrofil Neutrofil berkembang dalam sumsum tulang dikeluarkan dalam sirkulasi, selsel ini merupakan 60 -70 % dari leukosit yang beredar. Garis tengah bervariasi 10-20um, satu inti dan 2-5 lobus. Granula pada neutrofil ada dua :- Azurofilik yang mengandung enzym lisozom dan peroksidase.- Granul spesifik lebih kecil mengandung fosfatase alkali dan zat-zat bakterisidal(protein Kationik) yang dinamakan fagositin. Neutrofil merupakan garis depan pertahanan seluler terhadap invasi jasad renik, menfagosit partikel kecil dengan aktif. Adanya asam amino D oksidase dalam granula azurofilik penting dalam pengenceran dinding sel bakteri yang mengandung asam amino D. Selama proses fagositosis dibentuk peroksidase. Mielo peroksidase yang terdapat dalam neutrofil berikatan dengan peroksida dan halida bekerja pada molekultirosin dinding sel bakteri dan menghancurkannya. Dibawah pengaruh zat toksik tertentu seperti streptolisin toksin streptokokus membran granula-granula neutrofil pecah, mengakibatkan proses pembengkakan diikuti oleh aglutulasiorganel- organel dan destruksi neutrofil.Neotrofil mempunyai metabolisme yang sangat aktif dan mampu melakukan glikolisis baik secara arrob maupun anaerob. Kemampuan nautropil untuk hidup dalam lingkungan anaerob sangat menguntungkan, karena mereka dapat membunuh bakteri dan membantu membersihkan debris pada jaringan nekrotik. Fagositosis oleh neutrfil merangsang aktivitas heksosa monofosfat shunt, meningkatkan glicogenolisis. (Effendi, 2003). Prekursor paling dini adalah mieloblas yang dengan pembelahan-pembelahan sel nantinya menjadi promielosit, mielosit, metamielosit. Maturasi netrofil diklasifikasikan di antara metamielosit.(Hoffbrand dan Pettit, 1996). EOSINOFIL. Jumlah eosinofil hanya 1-4 % leukosit darah, bergaris tengah 9um. Inti biasanya berlobus dua, Retikulum endoplasma mitokonria dan apparatus Golgi kurang berkembang. Mempunyai granula ovoid yang dengan eosin asidofkik, granula adalah lisosom yang mengandung fosfatae asam, katepsin, ribonuklase, tapi tidak mengandung lisosim. Eosinofil mempunyai pergerakan amuboid, dan mampu melakukan fagositosis, lebih lambat tapi lebih selektif dibanding neutrifil. Eosinofil memfagositosis komplek antigen dan anti bodi, ini merupakan fungsi eosinofil untuk melakukan fagositosis selektif terhadap komplek antigen dan antibody. Eosinofil mengandung profibrinolisin, diduga berperan mempertahankan darah dari pembekuan, khususnya bila keadaan cairnya diubah oleh proses-proses Patologi. Kortikosteroid akan menimbulkan penurunan jumlah eosinofil darah dengan cepat. (Effendi, 2003). BASOFIL. Basofil jumlahnya 0-% dari leukosit darah, ukuran garis tengah 12um, inti satu, besar bentuk pilihan ireguler, umumnya bentuk huruf S, sitoplasma basofil terisi granul yang lebih besar, dan seringkali menutupi inti, bentuknya ireguler berwarna metakromatik, dengan campuran jenis Romanvaki tampak lembayung. Granula basofil metakromatik dan mensekresi histamin dan heparin, dan keadaan tertentu, basofil merupakan sel utama pada tempat peradangan ini dinamakan hypersesitivitas kulit basofil. Hal ini menunjukkan basofil mempunyai hubungan kekebalan. (Effendi, 2003). LIMFOSIT. Limfosit merupakan sel yang sferis, garis tengah 6-8um, 20-30% leukosit darah.Normal, inti relatifbesar, bulat sedikit cekungan pada satu sisi, kromatin inti padat, anak inti baru terlihat dengan electron mikroskop. Sitoplasma sedikit sekali, sedikit basofilik, mengandung granula-granula azurofilik. Klasifikasi lainnya dari limfosit terlihat dengan ditemuinya tanda-tanda molekuler khusus pada permukaan membran sel-sel tersebut. Beberapa diantaranya membawa reseptos seperti imunoglobulin yang mengikat antigen spesifi. Lirnfosit dalam sirkulasi darah normal dapat berukuran 10-12um ukuran yang lebih besar disebabkan sitoplasmanya yang lebih banyak. Kadang-kadang disebut dengan limfosit sedang. Sel limfosit besar yang berada dalam kelenjar getah bening dan akan tampak dalam darah dalam keadaan Patologis, pada sel limfosit besar ini inti vasikuler dengan anak inti yang jelas. Limfosit-limfosit dapat digolongkan berdasarkan asal, struktur halus, surface markers yang berkaitan dengan sifat imunologisnya, siklus hidup dan fungsi. (Effendi, 2003). MONOSIT. Merupakan sel leukosit yang besar 3-8% dari jumlah leukosit normal, diameter 9-10 um tapi pada sediaan darah kering diameter mencapai 20um, atau lebih. Inti biasanya eksentris, adanya lekukan berbentuk tapal kuda. Kromatin kurang padat, susunan lebih fibriler, ini merupakan sifat tetap momosit Sitoplasma relatif banyak dengan pulasan wrigh berupa bim abu-abu pada sajian kering. Granula azurofil, merupakan lisosom primer, lebih banyak tapi lebih kecil. Ditemui retikulim endoplasma sedikit. Juga ribosom, pliribosom sedikit, banyak mitokondria. Aparatus Golgi berkembang baik, ditemukan mikrofilamen dan mikrotubulus pada daerah identasi inti. Monosit ditemui dalam darah, jaingan penyambung, dan rongga-rongga tubuh. Monosit tergolong fagositik mononuclear (system retikuloendotel) dan mempunyai tempat-tempat reseptor pada permukaan membrannya. Untuk imunoglobulin dan komplemen. Monosit beredar melalui aliran darah, menembus dinding kapiler masuk kedalam jaringan penyambung. DaIam darah beberapa hari. Dalam jaringan bereaksi dengan limfosit dan memegang peranan penting dalam pengenalan dan interaksi sel-sel immunocmpetent dengan antigen. (Effendi, 2003).

2. TROMBOSIT Trombosit dalam sirkulasi adalah kepingan-kepingan dari sitoplasma megakariosit dan dihasilkan dalam sumsum tulang. Umurnya dalam sirkulasi sekitar 10hari. Trombosit yang baru dibentuk berukuran lebih besar dan memiliki kemampuan hemostatis lebih baik dari trombosit tua dalam sirkulasi. Struktur trombosit. Membran trombosit kaya fosfolipid, diantaranya faktor trombosit 3 yang dapat meningkatkan pembekuan saat hemostatis. Trombosit mengandung serabut protein yang dapat mengerut, yakni aktin dan miosin, pipa halus sejenis kerangka yang memungkinkan trombosit berubah bentuk, granula berisi ADP dan ATP, ion Ca dan serotonin, serta granula alfa yang mengandung enzim lisozim. Faktor trombosit 4 dan beta-tromboglobulin adalah zat yang hanya terdapat dalam trombosit utuh. Adanya trombosit ini dalam plasma menunjukkan adanya proses penghancuran trombosit berlebih. Fungsi trombosit. Fungsi utama adalah pembentukan sumbat mekanis selama respon hemostatik normal terhadap luka vaskular. Selain itu punya protein stabilisasi fibrin, penggandaan sel endotel setelah rusak, penyimpanan ion kalsium. ( Tinjauan Klinis Hasil Pemriksaan Laboratorium, edisi 9, Kapsel Hematologi). Trombopoesis. Trombosit berasal dari sel induk pluripoten yang tidak terikat (noncommitted pluripotent stem cell), yang jika ada permintaan dan dalam keadaan adanya faktor perangsang trombosit, interleukin, dan TPO (faktor pertumbuhan dan perkembangan megakariosit), berdiferensiasi menjadi sekelompok sel induk yang terikat (committed stem cell pool) untuk membentuk megakarioblas dan mengalami maturasi menjadi megakariosit raksasa. Megakariosit mengalami endomitosis, terjadi pembelahan inti di dalam sel tetapi sel itu sendiri tidak membelah. Sitoplasma sel akhirnya memisahkan diri menjadi trombosit-trombosit. (Patofisiologi, Edisi 6, Price and Wilson) Hemostasis, merupakan peristiwa penghentian perdarahan akibat putusnya atau robeknya sekaligus mempertahankan darah dalam keadaan cair di dalam kompartemen vaskular. Hemostasis normal terdiri dari Vaso konstriksi, Agregasi trombosit, Pembekuan, Pertumbuhan jaringan ikat. Pada Vasokonstriksi inisial pada pembuluh darah yang cedera sehingga aliran darah di sebelah distal cedrea terganggu. Kemudian terjadi adhesi trombosit, yakni trombosit melekat pada kolagen terpapar yang membutuhkan faktor Von Willebrand dan glikoprotein membran trombosit tertentu. Selanjutnya pembentuksn sumbat trombosit yang melibatkan 3 fungsi trombosit :1. Pelepasan ADP, ATP, Ca, dan serotonin dari granula dalam trombosit menyebabkan agregasi sekunder trombosit pada bagian pembuluh darah yang rusak.2. Pembentukan tromboksan A2 trombosit, suatu agregator trombosit yang kuat dan vasokonstriktor. Sebaliknya prostaglandin intermediate yang dibentuk oleh trombosit dimetabolisir dalam dinding pembuluh darah menjadi prostasiklin (PGI2), suatu antiagregator dan vasodilatator.

3. Peran serta trombosit dalam pembekuan darah. Beberapa reaksi bertingkat koagulasi memerlukan lipid trombosit dan terjadi pada membran trombosit. Reaksi mencakup Faktor XI, VIII, X, dan V. Trombosit juga berperan dalam pembekuan dengan pelepasan Faktor pembekuan I, V, VIII, dan XIII yang tersimpan. Trombin yang dihasilkan merupakan suatu agregator trombosit yang kuat. Setelah itu, terjadi pembentukan jaring fibrin yang terikat dengan agregat tormbosit sehingga terbentuk sumbat trombosit atau trombus yang lebih stabil. Kemudian pelarutan parsial atau total agregat hemostasis atau trombus yang lebih stabil. (Biokim Harper, 2003; Kapita Selekta Hematologi, Edisi3, 2001)

HEMATOPOIESISDefenisi Haematopoiesis (dari Yunani Kuno: haima darah; poiesis untuk membuat) (atau hematopoiesis di Amerika Serikat; kadang-kadang juga haemopoiesis atau hemopoiesis) adalah pembentukan komponen sel darah Semua komponen darah seluler berasal dari sel-sel induk haematopoietic. Dalam orang dewasa yang sehat, kira-kira 1011-1012 sel-sel darah baru diproduksi setiap hari untuk mempertahankan jumlah darah dalam sirkulasi perifer.Lokasi Pembentukan:1. Yolk sac = Umur 0-3 bulan intrauterin2. Hati & Lien = Umur 3-6 bulan intrauterin3. Sumsum tulang = Umur 4 bulan intrauterin-dewasaUntuk kelangsungan hematopoiesis diperlukan :1. Sel induk hematopoietik /Hematopoietic sel induk (HSCs).2. Lingkungan Mikro (mircoenvirotment) sumsum tulang.3. Bahan-bahan pembentuk darah4. Mekanisme regulasiHematopoietic sel induk (HSCs) Hematopoietic sel induk (HSCs) berada di medula (sumsum tulang) dan memiliki kemampuan yang unik untuk menghasilkan berbagai jenis sel darah dewasa (eritrosit, lekosit, trombosit, dan juga beberapa sel dalam SST , mis: fibroblast)Hematopoietic sel induk (HSCs) Sel induk yang paling primitif disebut sebagai pluripotent (totipoten) stem cell.

Pluripoten Stem Cell mempunyai sifat :1. Self renewaladalah kemampuan memperbaharui diri sendiri sehingga tidak akan pernah habis meskipun terus membelah.2. Proliferatif.adalah kemampuan membelah atau memperbanyak diri3. Differentiatif.kemampuan untuk mematangkan diri menjadi sel-sel dengan fungsi tertentuMenurut sifat kemampuan diferensiansinya Stem sel dapat di bagi menjadi:1. Pluripoten (totipoten) stem cell.Sel induk yg mempunyai kemampuan untuk menurunkan /menghasilkan seluruh jenis sel-sel darah2. Commited stem cell.Sel induk yang mempunyai komitmen untuk berdifferensiasi melalui salah satu garis keturunan sel. Yang termasuk dalam golongan ini adalah SI mieloid dan SI limfoid.3. Oligopoten Stem Cell.SI yg hanya dapat berdifferensiasi menjadi hanya beberapa jenis sel. Mis : CFU-GM (colony forming unit-granulosit/monosit) yg dapat berkembang hanya menjadi granulosit dan monosit4. Unipotent stem cell.SI yang hanya mampu berkembang menjadi satu jenis sel saja. Mis CFU-E, hanya dapat berkembang menjadi eritrosit, CFU-G = granulosit

2. Lingkungan Mikro (mircoenvirotment) sumsum tulang.LMST adalah substansi yang memungkinkan sel tumbuh secara kondusif.Komponen LM ini adalaha. Mikrosirkulasi dlm SSTb. Sel-sel Stroma : sel endotil, lemak, fibroblast, Makrofag, sel retikulum (blanket cell)c. Maktriks ekstraceluler : fibronektin, haemonektin, laminin, kolagen dan proteoglikanFungsi LM:1. Menyediakan nutrisi dan bahan hematopoiesis yang dibawa oleh peredaran darah mikro dalam sumsum tulang2. Komunikasi antar sel.3. Menghasilkan zat yang mengatur hematopoiesis : Hematopoiesis Growth faktor, citokine dllbahan-bahan pembentuk darah:a. Asam folat dan vit B12 : bahan pokok pembentuk inti selb. Besi : HBc. Cobalt, Mg, Cu dan Znd. Asam aminoe. Vit C, B kompleks dll

4. Mekanisme regulasi MR penting u/mengatur arah dan kuantitas pertumbuhan sel dan pelepasan sel darah yang matang dari SST ke darah tepi sehingga SST dapat merespon kebutuhan tubuh dengan tepat.

Zat-zat yg berpengaruh dalam MRa. Faktor pertumbuhan hematopoiesis (HGF) : granulosit-Macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). G-CSF M-CSF Trombhopoietinb. Sitokin : IL-3 (merangsang/menghambat pertumbuhan SI)c. Hormon hematopoietik spesifik : EPOd. Hormon nonspesifik : androgen (stimulasi eritropoiesis), Estrogen (inhibisi eritropoiesis), glukokortikoid, Growth Hormon, hormon tiroidDiagram yang menunjukkan perkembangan sel-sel darah yang berbeda dari sel hematopoietic matang