prinsip farmakologis

7/21/2019 Prinsip Farmakologis

http://slidepdf.com/reader/full/prinsip-farmakologis 1/10

Anestesia umum tidak terbatas hanya pada penggunaan agen inhalasi. Sejumlah obat-

obatan yang digunakan melalui melalui oral, intramuskular dan intravena memenambah atau

menghasilkan suatu keadaan anestetik dalam tingkat dosis terapinya. Sedasi preoperatif, topik

kasus penelitian di bab ini secara trdisional dilakukan melalui jalur oral atau intravena.

Induksi anestesi pada pasien dewasa biasanya melalui intravena dan pemberian krim E!A

"eutectic #easily melted $ mixture of lochal anesthetic%, krim !& "'rim sederhana lidokain

() dan *)% dan jeli lidokain +) secara signifikan meningkatkan popularitas induksi

intravena pada anak-anak. ahkan, pemeliharaan anestesia umum bisa berhasil dengan teknik

anestesi intravena total. ab ini memulai dengan tinjauan dari prinsip farmakologis yaitu,

farmakodinamik, farmakokinetik dan bagaimana penggunaan obat-obat yang termasuk dalam

kelas ini. armakologis klinik dari beberapa agen anestesi yang yang diperkenalkan yaitu,

barbiturat, benodiaepin, opioid, ketamin, etomidate, propofol, droperidol.

Prinsip Farmakologis

A. Farmakokinetik

armakokinetik merupakan studi tentang dosis obat, konsentrasinya dalam jaringan, dan

waktu sejak obat dimasukkan. Secara sederhana, menjelaskan bagaimana tubuh

mempengaruhi obat. armakokinetik dibagi menjadi empat parameter/ absorpsi, distribusi,

biotransformasi, dan ekskresi. Eliminasi obat melalui biotransformasi dan ekskresi. 'lirens

adalah perhitungan kecepatan eliminasi.

0. Absorpsi

anyak rute yang memungkinkan dari absorpsi obat sistemik/ oral, sublingual, rektal,

inhalasi, transdermal, subkutan, intramuskular, dan intravena. Absorpsi adalah proses dimana

obat meninggalkan tempat masuknya untuk masuk ke dalam aliran darah, dipengaruhi oleh

karakteristik fisik obat "solubilitas, p'a, dan konsentrasi% dan tempat absorpsi "sirkulasi, p1,



dan area permukaan%. Absorpsi berbeda dengan bioavaibilitas dimana fraksi dari obat yang

tidak berubah yang masuk ke sirkulasi sistemik. 2ontohnya nitrogliserin diabsorpsi dengan

baik di traktus gastrointestinal. 3itrogliserin memiliki bioavaibilitas rendah ketika

dimasukkan secara oral, dimetabolisme secara ekstensif di hepar sebelum mencapai sirkulasi

sistemik dan miokardium "metabolisme pertama di hepar%.

Administrasi peroral mudah, murah, dan relative toleran terhadap kesalahan dosis.

3amun tidak dapat dipercaya karena tergantung pada kerjasama pasien, obat melalui

metabolisme pertama di hepar, dan gangguan oleh p1 gaster, enim, motilitas makanan, dan

obat lain.

entuk obat yang tidak terionisasi lebih mudah diabsorbsi. Sehingga, lingkungan yang

asam mudah mengabsorpsi obat yang mengandung asam "A- 4 14 A1%, sedangkan

lingkungan yang basa mudah mengabsorpsi obat basa "14 14 4 %. Selain pertimbangan

ionisasi, permukaan yang besar dari usus halus memberikan keuntungan untuk absorpsi pada

sebagian obat dibandingkan dengan lambung.

'arena vena pada mulut bermuara ke vena cava superior, absorpsi obat sublingual atau

buccal melalui hepar dan mengalami metabolisme pertama. Administrasi secara perrektal

merupakan alternatif dari medikasi peroral pada pasien yang tidak kooperatif "contohnya

pasien anak% atau tidak dapat mentoleransi ingesti oral. 'arena pengaliran vena rectum

melalui hepar, metabolisme pertama kurang signifikan dibandingkan dengan absorpsi usus

halus. Absorpsi rektal dapat tidak menentu dan beberapa obat menyebabkan iritasi dari

mukosa rektum.

Administrasi melalui transdermal memiliki keuntungan jangka panjang dan absorpsi yang

berlanjut dengan dosis minimal. Stratum korneum berfungsi sebagai barrier yang efektif



untuk semua obat kecuali obat yang kecil dan dapat larut dalam lemak "contoh clonidine,

nitrogliserin, scopolamine%.

Injeksi parenteral termasuk subkutan, intramuskular, dan intravena. Absorpsi subkutan

dan intramuskular bergantung kepada difusi dari tempat penyuntikan ke sirkulasi. 'ecepatan

difusi bergantung kepada aliran darah ke area tersebut dan pengangkutnya "cairan diabsorbsi

lebih cepat disbanding suspense%. Injeksi intravena melalui proses absorpsi secara komplit

karena obat dimasukkan langsung ke aliran darah.

+. 5istribusi

5istribusi memegang peranan penting pada farmakologi karena merupakan determinan

mayor dari konsentrasi obat pada organ target. 5istribusi obat tergantung pada perfusi organ,

ikatan protein, dan kelarutan dalam lemak.

Setelah absorbsi obat didistribusikan oleh aliran darah ke seluruh tubuh. 6rgan dengan

perfusi tinggi "memiliki banyak pembuluh darah% lebih banyak obat yang masuk

dibandingkan dengan organ dengan perfusi kurang "otot, lemak, dan yang memiliki sedikit

pembuluh darah%.

Selama obat berikatan dengan protein plasma, tidak dapat diambil oleh organ tanpa

memperhatikan perfusi ke organ tersebut. Albumin seringkali berikatan dengan obat yang

mengandung asam "barbiturate%, dimana 70-acid glycoprotein "AA8% berikatan dengan obat

dasar "anestesi lokal%. 9ika protein hilang atau tempat berikatan protein telah digunakan "oleh

obat lain%, jumlah obat bebas yang diambil oleh jaringan meningkat. :enyakit ginjal, hepar,

gagal jantung kongestif, dan keganasan menurunkan produksi albumin. ;rauma "termasuk

operasi%, infeksi, infark miokardium, dan penyakit kronis meningkatkan kadar AA8.

Availabilitas obat pada organ spesifik tidak menjadi pengambilan oleh organ tersebut.

2ontohnya, penyebaran obat terionisasi pada system saraf pusat terbatas oleh sel glia



perikapiler dan ikatan sel endotel yang kuat, yang membentuk sawar darah otak. 'elarutan

dalam lemak, molekul nonion dapat melalui membran lemak secara bebas. aktor lain,

seperti ukuran molekul, dan ikatan jaringan terutama pada paru-paru juga dapat

mempengaruhi distribusi obat.

Setelah organ dengan perfusi tinggi terpenuhi selama distribusi awal, organ dengan

perfusi rendah kemudian mengambil obat dari aliran darah. 'etika konsentrasi plasma

rendah, beberapa obat meninggalkan organ dengan perfusi tinggi untuk menjaga

keseimbangan. <edistribusi ini dari organ dengan pembuluh darah banyak bertanggung jawab

terhadap efek terminasi beberapa obat anestesi. Sebagai contoh, terbangun dari efek

thiopental bukan dikarenakan metabolisme atau ekskresi namun redistribusi obat dari otak ke

otot. 6bat dengan kerja cepat seperti thiopental dan fentanyl dapat menjadi kerja lama setelah

administrasi diulang atau ketika dosis tunggal yang tinggi diberikan. =olume ketika obat telah

didistribusikan disebut dengan volume distribusi "=d% dan didapatkan dengan membagi dosis

obat yang dimasukan dengan konsentrasinya dalam plasma.

:erhitungan ini dipersulit dengan kebutuhan untuk menyesuaikan efek dari eliminasi obat

dan redistribusi secara berkelanjutan. =olume distribusi yang kecil menunjukkan pembatasan

relatif dari obat ke ruang intravascular, mengarah pada konsentrasi plasma yang tinggi.

:enyebab kecilnya =d termasuk tingginya ikatan protein atau ionisasi. :ada sisi lain, =d yang

sebetulnya dapat melebihi total cairan tubuh "sekitar (> !%. :enjelasan ini termasuk kelarutan

tinggi atau ikatan obat dalam jaringan selain plasma. Sehingga, =d tidak menunjukkan

volume sebenarnya melainkan refleksi dari volume plasma yang dihitung untuk observasi

konsentrasi plasma.



?. iotransfromasi

iotransformasi adalah perubahan substansi karena proses metabolisme. 1epar

merupakan organ utama untuk biotransformasi. :roduk akhir dari biotransformasi biasanya

inaktif dan larut dalam air. Sehingga akan dapat diekskresikan oleh ginjal.

iotransformasi metabolic dibagi menjadi reaksi fase I dan fase II. <eaksi fase I

mengubah obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis.

<eaksi fase II konjugasi obat atau metabolit fase I dengan substrat endogen "asam

glukoronat% untuk membentuk produk akhir dengan polaritas tinggi yang dapat dieliminasi di

urine. eskipun ini merupakan proses percontohan, metabolit fase I dapat diekskresikan

tanpa melalui biotransformasi fase II dan reaksi fase II dapat mendahului reaksi fase I.

'lirens hepar adalah nilai dari eliminasi obat sebagai hasil biotransformasi hepar. 'lirens

adalah volume pembersihan plasma dari obat per unit waktu dan digambarkan sebagai

millimeter per menit. 'lirens hepar bergantung pada aliran darah hepar dan fraksi obat yang

dikeluarkan oleh darah hepar "rasio ekstraksi hepar%. 6bat yang efisien dikeluarkan oleh

hepar memiliki rasio ekstraksi hepar yang tinggi dan klirensnya sebanding dengan aliran

darah hepar. 5engan kata lain, obat dengan rasio ekstraksi hepar rendah kurang dikeluarkan

oleh hepar dan klirensnya terbatas pada kapasitas system enim hepar. Sehingga, efek dari

penyakit hepar pada farmakokinetik obat bergantung pada rasio ekstraksi hepar dan gangguan

pada aliran darah hepar atau fungsi hepatoselular oleh penyakit tersebut.

(. Ekskresi

8injal merupakan organ utama untuk ekskresi. 6bat yang tidak berikatan dengan protein

dapat melalui filtrasi glomerulus dari plasma. 6bat fraksi nonionisasi direabsorbsi di tubulus



renalis dimana bagian yang terionisasi diekskresikan di urine. 8angguan pada p1 urine dapat

mengganggu ekskresi ginjal. 8injal juga aktif mensekresi beberapa obat. 'lirens ginjal

adalah nilai eliminasi obat dari ekskresi ginjal. 8agal ginjal merubah farmakokinetik

beberapa obat dengan mengganggu pengikatan protein, distribusi volume, dan nilai klirens. @

Sebagian obat relative bergantung pada ekskresi bilier, dimana biasanya mengalami

reabsorbsi di usus dan diekskresikan di urine. Efek toksik dari beberapa obat "fentanyl% dapat

dikarenakan resirkulasi enterohepatik ini. :aru-paru bertanggung jawab untuk ekskresi dari

agen volatile, seperti anestesi inhalasi.

*. 'ompartemen model

'ompartemen model menawarkan cara sederhana untuk karakterisasi distribusi dan

eliminasi obat dari tubuh. 'ompartemen dapat diartikan sebagai kumpulan jaringan yang

memiliki farmakokinetik serupa. Sebagai contoh, plasma dan jaringan dengan pembuluh

darah banyak dapat menggambarkan kompartemen sentral, seperti otot, lemak, dan kulit

dapat menggambarkan kompartemen perifer. eskipun begitu, harus ditegaskan bahwa

kompartemen bersifat konseptual dan tidak menggambarkan jaringan sebenarnya.

5ua model kompartemen terhubung baik dengan fase distribusi dan eliminasi beberapa

obat. Setelah bolus intravena, konsentrasi obat dalam plasma meningkat. :enurunan awal

konsentrasi plasma disebut dengan fase distribusi atau fase alfa "7%, kesesuaian redistribusi

obat dari plasma dan jaringan kaya akan pembuluh darah pada kompartemen sentral ke

jaringan dengan perfusi rendah pada kompartemen perifer. 5istribusi melambat, eliminasi

obat dari kompartemen sentral bertanggung jawab terhadap konsentrasi dalam plasma yang

menurun, disebut dengan fase eliminasi atau fase beta "%. 'onsentrasi plasma beberapa obat



lebih baik digambarkan dengan tiga kompartemen model terdiri dari satu kompartemen

sentral dan dua kompartemen perifer.

8ambar 0. odel dua kompartemen menunjukkan fase distribusi "fase 7% dan fase

eliminasi "fase %. Selama fase distribusi obat bergerak dari kompartemen central ke

kompartemen perifer. ase eliminasi terdiri dari metabolisme dan ekskresi.

'onsentrasi plasma "2p% melalui bolus dapat dihitung melalui rumus trieksponensial/

2p"t% B Ae-7t 4 e-t 42e-Ct

5imana 2p"t% sama dengan konsentrasi plasma dalam waktu t dan A, , 2 merupakan

koefisien fraksional yang menunjukkan kontribusi relatif dari ketiga nilai konstan "7

merupakan distribusi sebagian yang cepat, merupakan distribusi sebagian yang lambat, C

merupakan nilai sebagian eliminasi terminal%.

3ilai distribusi dan biotransformasi dapat dijelaskan melalui urutan awal kinetik, fraksi

konstan atau persentase obat didistribusikan atau metabolisme per unit waktu, tanpa

memperhatikan konsentrasi plasma. Sebagai contoh, 0>) obat dapat mengalami

biotransformasi perjamnya meskipun konsentrasi plasma 0> atau 0>> Dgm!.



B. Farmakodinamik

armakodinamik merupakan studi efek terapetik atau toksik obat pada sistem organ

"bagaimana obat mempengaruhi tubuh%. Efek ini menggambarkan efikasi obat, potensi, dan

rasio terapetik. armakodinamik juga meliputi mekanisme kerja, interaksi obat, dan

hubungan struktur dan aktivitas obat.

'urva respon dosis

'urva respon dosis menunjukkan hubungan antara dosis obat dan efek farmakologis.

5osis obat atau konsentrasi plasma diplotkan dalam abscissa "aksis F% dan digambarkan

dalam bentuk linear atau skala logaritmik. Efek farmakologis diplotkan pada ordinat "aksis y%

sebagai unit absolut atau fraksi efek maksimal. :osisi kurva respon dosis sepanjang abscissa

mengindikasikan potensi obat. Efek maksimal dari obat berhubungan dengan efikasi.

!engkungan pada kurva respon dosis menunjukkan gambaran ikatan reseptor. :engaruh

farmakokinetik pada kurva respon dosis dapat diperkecil dengan mempelajari hubungan

konsentrasi darah terhadap respon farmakologis.



8ambar +. entuk kurva respons dosis bergantung pada dosis atau konsentrasi plasma

yang menetap " steady-state% yang diplotkan pada skala linear "A% atau logaritmik "B)

5osis edian Efektif "E5*>% adalah dosis yang menghasilkan efek *>) pada rata-rata

populasi. E5*> pada obat anastesi inhalasi sama dengan alveolar konsertasi. edian !ethal

5ose "!5*>% adalah dosis mengahsilkan kematian pada *>) populasi.

<eseptor 6bat

<eseptor obat adalah makromolekul "biasanya protein yang tertanam dalam membran

sell% yang biasanya kontak dengan obat untuk menghasilkan perubahan karateristik pada sel.

ekanisme kerja dari beberapa obat bergantung pada interaksinya dengan suatu reseptor.

emiliki beberapa karateristik dalam aktifasinya, Substansi endogen "1ormon% atau

Substansi Eksogen "6bat% yang secara langsung merubah fungsi sel yang berikayan dengan

reseptor dikenal dengan agonis. Antagonis juga berikatan dengan reseptor tapi tidak langsung

menghasilkan efek terhadap sel. Efek farmakologis obat-obat antagonis bergantung pada

inabilitas subsekuen dari substansi agonis untuk mengaktivasi reseptor. Antagonis kompetitif

berikatan dengan reseptor secara reversibel dan bisa berpindah pada konsentrsi agonis yang

lebih tinggi. Antagonis nonkempetitif berikatan pada reseptor dengan afinitas yang bahkan

konsentrasi tinggi agonis pun tidak bisa mengembalikan blokade reseptor. 'ompetisi dua

obat pada reseptor yang sama merupakan suatu interaksi obat.

<eseptor mempengaruhi fungsi sel baik secara langsung "dengan perubahan fluksasi

ion transmembran% atau dengan mengontrol produksi dari molekul regulatori " the second-

messenger cyclic adenosine monophosphate%. =ariabilitas individual respons terhadap iktan

reseptor. Aktivasi yang berkelanjutan dari suatu reseptor menyebabkan hiporeaktivitas,

dimana rendahnya stimulasi mengakibatkan hipereaktivitas. Struktur kimia menentukan



derajat afinitas antara obat dan reseptor. :erubahan minor dalam konfigurasi molekular

mempunyai efek yang dramatis terhadap klinis dari farmakologisnya.

prinsip farmakologis

Documents