S E D I A A N I N J E K S I

AMIKASIN SULFAT

AMIKASIN SULFAT

SIFAT FISIKOKIMIA

• Pemerian : Serbuk hablur• Kelarutan : Mudah larut di air, pkatis tidak

larut dalam etanol dan alkohol• Rotasi jenis : Antara +760 dan +840 , dihitung

terhadap zat yang telah dikeringkan• pH : antara 2,0 dan 4,0 (garam 1:2)• Susut : Tidak lebih dari 13,0%, pengeringan Pengeringan dengan tekanan tidak lebih dari 5

mmHg pada suhu 1100 selama 3 jam• Sisa : Tidak lebih dari 1,0 % , sisa pemijaran Pemijaran dibasahkan dengan 2 ml asam nitrat P

dan 5 tetes asam sulfat P• Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, steril• Penandaan : Keterangan perbandingan molar amikasin

terhadap asam sulfat 1:2)

KARAKTERISTIK• Kegunaan :

Antibiotik golongan aminoglikosida (spektrum luas).Bakterisid dengan cara menghambat sintesis protein pada bakteri sensitif oleh adanya pengikatan yang irreversible terhadap subunit ribosomal 30s.

• Ketersediaan dalam tubuh :Rendah diabsorbsi setelah pemakaian oral, tapi cepat diabsorbsi setelah injeksi intramuskular. 90% dari dosis di ekskresikan lewat urin selama 24 jam

• Dosis terapi :15 mg/kg perhari secara parenteral, maksimal pemakaian 1,5 gram/hari secara parenteral.

• Toksisitas :Menyerang organ ginjal, jantung, dan kematian

KARAKTERISTIK

• Half-life (t1/2)

t1/2 plasma, 2 – 3 jam

• Volume DistribusiSekitar 0,2 L/Kg

• Clearance Plasma klirens, sekitar 1mL/menit/Kg

• Ikatan dengan ProteinSekitar 10%

NATRIUM BISULFIT( HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAL 452)

• Pemerian : Serbuk kristal putih• Kelarutan : Mudah larut dalam air, sangat mudah larut

dalam air mendidih, sukar larut dalam etanol• Guna : Antioksidan• Kadar : 0,01-1,0 %• Stabilitas : Agak higroskopis, kurang stabil bila terpapar

dengan udara• Sterilisasi : Autoklaf

NATRIUM METABISULFIT( HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAL 654)

• Pemerian: kristal prisma tidak berwarna atau bubuk kristal putih atau putih krem memiliki bau sulfur dioksida dan asam, rasa garam.

• Kelarutan: Mudah larut dalam gliserin, sedikit larut dalam etanol 95%, larut dalam air 1:1.9 atau 1:1.2 pada 100’C

• Inkompatibilitas: bereaksi dengan obat simpatomimetik dan obat-obatan lain turunan alkohol orto / para-hidroksibenzil. Inkompatibel dengan kloramfenikol. Menginaktivasi cisplatin dalam larutan.

• Penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat, tempat yang dingin dan kering, terlindung dari cahaya.

• Kegunaan: antioksidan• Kadar: 0.01-1.0% / 27% w/v (pada injeksi IM)• pH: 3.5-5.0 (dalam 5% w/v larutan)

NATRIUM SITRAT( FI IV HAL 588, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAL 443 )

• Pemerian : Hablur tidak berwarna atau serbuk hablur, putih

• Kelarutan : Dalam bentuk hidrat mudah larut • dalam air, sangat mudah larut dalam air mendidih, tidak

larut dalam etanol.• Incompatible : dengan asam.• Penyimpanan : dalam wadah kedap udara.• Kegunaan : Dapar sitrat pH 3• Kadar : 0,3-2,0 %• pH : 7,0 – 9,0• OTT : dengan garam alkaloid, kalsium, larutan hidroalkohol• Sterilisasi : autoklaf

ASAM SULFAT (FI IV HAL 53)

• Pemerian : cairan jernih, seperti minyak, tidak berwarna, bau sangat tajam dan korosif• Kelarutan : bercampur dengan air dan dengan

etanol, dengan menimbulkan panas• Wadah : dalam wadah tertutup rapat

ASAM SITRAT MONOHIDRAT (FI IV HAL 48)

• Pemerian : hablur bening/tidak berwarna/serbuk hablur granul sampai halus, putih, tidak berbau/praktis tidak berbau, rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering.• Kegunaan : Dapar sitrat pH 3

ANALISA PERMASALAHANNo.

Permasalahan Solusi

1. Amikasin sukar larut dalam air (sedangkan sediaan injeksi, diharapkan mampu mudah larut dalam air)

Amikasin yang digunakan dalam bentuk garamnya, yaitu Amikasin Sulfat yang memiliki kelarutan : Mudah larut dalam air.

2. Stabilitas Amikasin Sulfat dalam larutan dapat mengalami oksidasi oleh udara, sehingga kondisi tersebut menyebabkan perubahan warna.

Formula ditambahkan gas Nitrogen (N2) yang berguna sebagai stabilitator.

3. Perbandingan amikasin : sulfat yang ideal sekitar 1 : 2, mempengaruhi nilai pH nya sekitar 3 - 4

Digunakan bahan pelarut, penstabil, dan buffering yang mampu memberikan pH sekitar 3 - 4

• Aqua Pro InjeksiHarus dilakukan sterilisasi akhir pada pengemasan

akhir

• Handbook on Injectable Drugs hal 30Amikasin sulfat 250 mg/mlNa bisulfit 0,66 %Na sitrat 2,5 %Asam sulfat q.s ad pH 3,5 – 5,5

FORMULA RENCANA

• Amikasin sulfat 250 mg/ml• Na bisulfat 0,66 %• Na sitrat 2,5 %• Asam sulfat q.s ad pH 3,5 – 5,5

FORMULA JADI

• Amikasin sulfat 500 mg• Na bisulfit 0,66 %• Na sitrat 2,5 %• Asam sulfat q.s ad pH 3,5 – 5,5• Aqua p.i ad 2 ml

Latar belakang pemilihan formula:1. Pada formula injeksi amikasin ini digunakan garam

amikasin yaitu amikasin sulfat karena sifat kelarutannya yang mudah larut dalam air.

2. Natrium bisulfit berfungsi sebagai antioksidan karena amikasin sulfat dapat teroksidasi oleh udara dimana menyebabkan perubahan warna menjadi kuning pucat. Namun perubahan warna ini tidak mengakibatkan berkurangnya potensi dari amikasin sulfat.

3. Natrium sitrat berfungsi sebagai pendapar, dan digunakan asam sulfat untuk mengatur pH hingga pH sediaan adalah 3,5 – 5,5.

• Wadah : ampul• Volume : 2 ml• Dosis : 15 mg/kg BB• Jalur : intramuskular• Volume 1 ampul = 2 ml• Dibuat 16 ampul, maka • = {(n + 2) V + (2 x 3)}• = {(16 + 2) 2,15 + (2 x 3)}• = 44,7 ml ~ 50 ml

• Na bisulfit = 0,66g/100 x 50 ml =0,33 g = 330 mg• Na sitrat = 2,5 x 50 ml = 1,25 g

100

FORMULA LAIN

• Amikasin 100 mg (Martindale hal 1088)• Aqua pi ad 2ml• Amikasin agak sukar larut dalam air sehingga digunakan amikasin

sulfat• 1 g amikasin ~ 1,3 g amikasin sulfat• Amikasin sulfat = 0,1 g x 1,3 g = 0,13 g

1 g• Untuk pengobatan infeksi gram (-) yang parah• Amikasin sulfat 130 mg• Na. Metabisulfit 0,1%• Sodium sitrat 0,3%• Aqua p.i ad 2ml• - Na.metabisulfit untuk menjaga agar warna amikasin sulfat tidak

berubah dalam penyimpanan• - Sodium sitrat untuk buffer agar pH sediaan sekitar 4,5

CARA PEMBUATAN

A. Penyiapan ruangan & alat

• 1. Kondisi ruangan disiapkan sesuai dengan persyaratan kelas C di industri farmasi sesuai CPOB, ruangan dikontrol jumlah partikel dan mikrobanya agar memenuhi syarat kelas C.

• 2. Gunakan glass line tank selama pembuatan (mengurangi cahaya yang masuk) untuk melindungi sebisa mungkin produk terpapar oleh cahaya selama pembuatan

B. Sterilisasi Peralatan

• 1. Alat-alat yang dipergunakan untuk proses produksi dilakukan sterilisasi terlebih dahulu dengan autoklaf pada suhu 121°C selama 15 menit.

C. PEMBUATAN LARUTAN INJEKSI AMIKASIN SULFAT

1. Masukkan sejumlah volume aqua p.i yang dibutuhkan untuk melarutkan Amikasin sulfat ke dalam tangki pencampur yang dialiri gas Nitrogen.

2. Campur dan larutkan Natrium bisulfit/bisulfat/metabisulfit dan Amikasin sulfat

3. Tambahkan sisa aqua p.i

4. Atur pH menggunakan asam sitrat/natrium sitrat/ asam sulfat (3,5-5,5)

5. Sampel larutan diambil dan dilakukan evaluasi IPC meliputi uji pH, uji kejernihan, dan uji homogenitas.

C. PEMBUATAN LARUTAN INJEKSI AMIKASIN SULFAT

7. Masukkan larutan ke dalam mesin pengisi melewati membran filter 0,45 µm.

8. Larutan diisikan ke dalam ampul bersih. Sisa ruang dalam ampul dialiri gas N2, kemudian ampul ditutup dengan cara meleburkan ujungnya dengan api.

9. Sterilisasi produk menggunakan autoklaf.

10.Dilakukan evaluasi PPC.

11.Produk dimasukkan ke dalam kemasan dus karton.

EVALUASI FISIK

Penetapan pH• Bertujuan untuk menetapkan pH suatu sediaan larutan agar sesuai

dengan monografi.• Nilai pH dalam darah normal 7,35 – 7,45Cara kerja : • Larutan dapar untuk pembakuan buat menurut petunjuk sesuai tabel.

Simpan dalam wadah tahan bahan bahan kimia, tertutup rapat, sebaiknya dari kaca tipe 1. Larutan segar sebaiknya dibuat dengan interval tidak lebih dari 3 bulan. Tabel berikut menunjukkan pH dari larutan dapar sebagai fungsi dari suhu. Petunjuk ini digunakan untuk pembuatan larutan dapar dengan kadar molal sebagaimana disebutkan. Untuk memudahkan, petunjuk diberikan dengan pengenceran hingga volume 1000 ml. bukan dengan menyebutkan penggunaan 1000 g pelarut yang merupakan dasar system molalitas dari kadar larutan. Jumlah yang disebutkan tidak dapat secara sederhana diperhitungkan tanpa informasi tambahan.

EVALUASI FISIK

Penetapan Volume Injeksi dalam Wadah• Bertujuan untuk menetapkan volume injeksi yang dimaksudkan dalam wadah

agar volume injeksi yang digunakan tepat/sesuai dengan yang tertera pada penandaan (volume injeksinya itu harus dilebihkan. Kelebihan volume yang dianjurkan dipersyaratkan dalam FI IV).

Cara kerja• Pilih satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih,• 3 wadah atau lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5

wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang.• Ambil isi tiap wadah dngan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih

dari 3 kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang 2,5 cm.

• Keluarkan gelembung udara dari dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik. Tanpa mengosongkan bagian jarum kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurang-kurangnya 40% volume dari kapasitas tertera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang).

EVALUASI FISIK

Bahan Partikulat dalam Injeksi• Bertujuan untuk  larutan injeksi, termasuk larutan yang

dikonstitusi dari zat padat steril untuk penggunaan parenteral, harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksan secara visual.

Cara pengerjaan : • Dua prosedur untuk penetapan bahan partikulat

dicantumkan berikut ini, berbeda sesuai dengan volume yang tertera pada etiket wadah. Semua injeksi volume besar untuk infuse dosis tunggal, dan injeksi volume kecil yang ditetapkan dalam persyaratan monografi, harus memenuhi batas bahan partikulat seperti yang tertera pada uji yang digunakan.

EVALUASI FISIK

Uji Kebocoran• Bertujuan untuk  memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan

volume serta kestabilan sediaan.Cara pembuatan : • Pada pembuatan secara kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata

tetapi dalam jumlah besar hal ini tidak mungkin bisa dikerjakan.• Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas, setelah selesai disterilkan

dimasukkan kedalam larutan biru metilena 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan metilena akan masuk kedalamnya karena perbedaan tekanan di luar dan di dalam tersebut. Sehingga cara ini tidak digunakan/dipakai untul larutan-larutan yang sudah berwarna.

• Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik yaitu dengan cara unjungnya di bawah.ini digunakan pada pembuatan dalam skala kecil. Jika terjadi kebocoran maka larutan ini akan keluar dari dalam wadah dan wadah menjadi kosong.

• Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut eksikator, yang kemudian divakumkan. Jika terjadi kebocoran larutan akan diserap keluar. oleh karena itu, harus dijaga agar jangan sampai larutan yang keluar, diisap kembali jika di vakum dihilangkan.

EVALUASI FISIK

Uji Kejernihan dan Warna• Setiap larutan obat suntik harus jernih dan bebas dari

kotoran sehingga diperlukan uji kejernihan secara visual.Prosedur : • Wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu persatu

dengan menyinari wadah dari samping. Dengan latar belakang sehelai papan yang separuhnya di cat berwarna hitam dan separuhnya lagi di cat berwarna putih. Latar belakang berwarna hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran yang berwarna muda, sedangkan yang berlatar putih untuk kotoran-kotoran berwarna gelap. Jika tidak ditemukan kotoran dalam larutan maka larutan tersebut sudah memenuhi syarat.

EVALUASI FISIK

Kejernihan Larutan• Bertujuan untuk  sediaan infuse atau injeksi yang berupa

larutan harus jernih dan bebas dari kotoran, maka perlu dilakukan uji kejernihan secara visual.

Cara pengerjaan : • Penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar

berdiameter 15 mm hingga 25 mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. Masukkan kedalam dua tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan suspense padanan yang sesuai secukupnya. Setelah itu, bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembutan suspense padanan, dengan dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan dibawah cahaya yang terdifusi, tegal lurus kearah bawah tabung.

Uji Keseragaman SediaanAda 2 metode, yaitu keseragaman bobot dan keseragaman kandungan.

1. Keseragaman bobot. Sediaan pada steril untuk parenteral : timbang secara seksama 10 vial satu persatu, beri identitas tiap vial. Keluarkan isi dengan cara yang sesuai. Timbang seksama tiap vial kosong, dan hitung bobot netto dari tiap isi vial dengan cara mengurangkan bobot vial dari masing-masing bobot sediaan (bobot vial yang ada isinya).

2. Keseragaman kandungan. Sediaan pada steril dalam dosis tunggal : Tetapkan kadar 10 vial satu persatu, seperti pada penetapan kadar dalam masing-masing monografi kecuali dinyatakan lain dalam uji keseragaman kandungan.

EVALUASI BIOLOGI

Uji Sterilitas• Bertujuan untuk  menetapkan apakah bahan

farmakope yang harus steril memenuhi persyaratan yang berhubungan dengan uji sterilisasi yang tertera pada masing-masing monografi. 

Cara pengerjaan :• Uji fertilitas. Tetapkan sterilitas setiap lot media

dengan mengikubasi sejumlah wadah yang mewakili, pada suhu dan selama waktu yang tertera pada uji.

• Uji sterilitas. Prosedur pengujian terdiri dari inokulasi langsung ke dalam media uji dan teknik penyaringan membran.

EVALUASI BIOLOGI

Uji Pirogen• Bertujuan  untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat

yang dapat diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi.Cara pengerjaan: • Lakukan pengujian dalam ruang terpisah yang khusus untuk uji

pirogan dan kondisi lingkungan yang sama dengan ruang pemeliharaan, bebas dari keributan yang menyebabkan kegelisahan.

• Kelinci tidak diberi makan selama waktu pengujian, apabila pengujian menggunakan termistor, masukkan kelinci kedalam kotak penyekap, sehingga kelinci tertahan dengan letak leher yang longgar. Tidak lebih dari 30 menit sebelum penyuntikan larutan uji, tentukan “suhu awal” masing-masing kelinci yang merupakan dasar untuk menentukan kenaikan suhu. Suhu tiap kelinci tidak boleh lebih dari 1°c dan suhu setiap kelinci tidak boleh > 39,8°.

EVALUASI BIOLOGI

Penetapan Potensi Antimikroba (untuk zat aktif antibiotik)

• Bertujuan  untuk mengetahui aktivitas (potensi) antibiotic

Metode : • Lempeng silinder atau tabung.Prinsip : • Metode lempeng silinder berdasarkan difusi

antibiotik dari silinder yang dipasang tegak lurus pada lapisan agar padat dalam cawan petri.sehingga mikroba yang di tamabahkan di hambat pertumbuhannya pada daerah berupa lingkaran atau zona di sekeliling silinder yang berisi larutan antibiotik.

EVALUASI BIOLOGI

Uji Endokrin Bakteri• Bertujuan  untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri

yang mungkin ada di dalam atau pada bahan uji.• Prinsip : pengujian dilakukan menggunakan limulus

amebocyte lysate (LAL). Deteksi dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari zat uji dengan enceran endotosin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam unit endotoksin (UE).

• Sebelum melakukan pengujian dilakukan persiapan: Uji konfirmasi kepekaan reaksi LAL. Uji pengambatan atau pemacuan.Pengenceran maksimum yang absah (PMA). (Akfar PIM/2010)

DAFTAR PUSTAKA

• Pharmacopeia europea• Farmakope Indonesia V• Martindale• British pharmacopeia• United State Pharmacopeia