perbandingan efektivitas amlodipine dan ramipril terhadap penurunan tekanan darah pasien hipertensi...

Mandala of Health. Volume 5, Nomor 2, Mei 2011 Nugraha, Perbandingan Efektivits Amlodipine dan Ramipril

309

PERBANDINGAN EFEKTIVITAS AMLODIPINE DAN RAMIPRIL TERHADAPPENURUNAN TEKANAN DARAH PASIEN HIPERTENSI DI RSUD PROF. DR.

MARGONO SOEKARJO

Rizki Hapsari Nugraha1, Wahyu Djatmiko1, Anton Budhi Darmawan1

1 Fakultas Kedokteran dan Ilmu-Ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman, PurwokertoE-mail: [email protected]

ABSTRACT

Burden disease of hypertension globally was 4,5 % (64 million patients with life disability-adjusted / DALYS). Prevalence of Hypertension in Indonesia was about 31,7% with age 18 yearsabove. RSUD Margono Soekarjo as one of the biggest hospitals in Central Java specified therapystandard for hypertension by using drug of amlodipine or ramipril. The aim of this research was todetermine comparison of effectiveness between amlodipine and rampiril in order to know the bestapproach of therapy in curing hypertension. Amlodipine was new generation of antagonist calciumwith high selectivity and the bioavailibility 65-90 % so that it worked during 24 hours. Ramipril,Angiotensin Converting Enzym Inhibitor (ACEI), was effective as monotherapy. This research waskohort level to measure the reducing of blood pressure before and after given one of the drugsduring 20 days. Statistic Analysis was Chi-Square. The amount of found sampel in RSUD MargonoSoekarjo was 85 sample, only 70 sample (83.6 %) can be fulfilled inclusion and exclusion criterionso the sample was 70 sample with each amount 35 with medications of amlodipine and ramipril.The result, there was no difference between amlodipine and ramipril in reducing blood pressureduring 20 days (p=0.329, ARR 11,5 %).

Keywords : hypertension. Amlodipine. Rampiril

PENDAHULUAN

Hipertensi diderita oleh 1 miliar

penduduk dunia. Beban penyakit hipertensi

secara global adalah sebesar 4,5 % (64 juta

penderita mengalami disability-adjusted life

years/DALYs). Prevalensi hipertensi di

Indonesia mencapai 31,7% dari populasi

pada usia 18 tahun ke atas. Sekitar 80 %

penderita hipertensi tergolong hipertensi

essensial. Pada saat ini, RSUD Prof. Dr.

Margono Soekarjo sebagai salah satu rumah

sakit terbesar di Jawa Tengah menetapkan

standar terapi untuk hipertensi dengan

menggunakan obat amlodipine atau ramipril.

Amlodipine merupakan obat generasi baru

golongan antagonis kalsium yang memiliki

selektivitas tinggi dibandingkan obat-obat

sejenisnya. Dan hal ini menjadi keunggulan

amlodipine dibandingan obat golongan

antagonis kalsium lainnya. Selain itu juga,

amlodipine memiliki ketersediaan oral

sebesar 65-90 % sehingga obat ini bekerja

dalam waktu 24 jam penuh. Ramipril

merupakan obat golongan penghambat

Angiotensin Converting Enzym (ACE).

Sebagai monoterapi, ramipril sama efektifnya

dengan golongan antihipertensi lainnya.

Pasien yang diberikan amlodipine

menunjukkan penurunan tekanan darah dari

150/95,7 mmHg menjadi 134/83,1 mmHg

sedangkan ramipril menunjukkan penurunan

tekanan darah dari 151/96 mmHg menjadi

134,3/84. Hal ini menunjukkan selisih

penurunan tekanan darah yang tidak begitu

besar namun dari angka tersebut

menunjukkan amlodipine lebih unggul

mailto:[email protected]


310

daripada ramipril1. Maka dari itu, perlu

diteliti lebih lanjut mengenai perbandingan

efektivitas amlodipine dan ramipril terhadap

penurunan tekanan darah pada pasien

hipertensi di RSUD Margono Soekarjo.

METODE PENELITIAN

Rancangan penelitian yang dilakukan

adalah observasional untuk mengetahui

perbandingan efektivitas amlodipine dan

ramipril dalam menurunkan tekanan darah.

Penelitian ini merupakan penelitian kohort

dengan mengukur tekanan darah sebelum dan

setelah diberi salah satu obat (amlodipine

atau ramipril) kemudian dinilai efeknya

berupa penurunan tekanan darah selama 10

dan 20 hari.

Populasi target adalah penderita

hipertensi dengan tekanan darah > 140

mmHg dan diastolik >90 mmHg di RSUD

Prof.Dr.Margono Soekarjo dengan kriteria

inklusi yaitu pasien hipertensi yang baru

pertama kali diperiksa atau pernah berobat

namun tidak kontrol dalam jangka waktu

lebih dari 2 minggu (berkaitan dengan

biovaibilitas obat amlodipine dan ramipril),

bersedia untuk menjadi subyek penelitian,

umur pasien hipertensi 20-77 tahun dan

pasien yang tidak mengalami hipertensi

sekunder. Sedangkan kriteria ekslusi yaitu

pasien tidak dapat datang lagi ke RSUD

Prof.Dr.Margono Soekarjo/sulit ditemukan

tempat tinggalnya pada saat dilakukan

pengecekan tekanan darah 10 dan 20 hari

setelah diberi terapi. Kriteria drop out yaitu

pasien mengkonsumsi garam lebih dari 1500

mg/hari (lebih dari 2 sendok teh), kopi lebih

dari 300 mg/hari (lebih dari 3 cangkir/hari),

pasien tidak teratur minum obat, dan pasien

meninggal.

Variabel bebas adalah amlodipine dan

ramipril sedangkan variabel tergantung

adalah penurunan tekanan darah sistolik dan

diastolik. Pada penelitian ini dosis ramipril

sebesar 1 x 5 mg/hari sedangkan amlodipine

sebesar 1x 5 mg/hari. Alat yang digunakan

antara lain Stetoskop Littmann Classic II SE

28 inchi/71 cm, Tensimeter Riester Reg. No.

KL 0502190139, dan data hasil anamnesis

serta pemeriksaan fisik

Analisis yang digunakan adalah

bivariat dengan menggunakan dua variabel.

Analisis statistik berupa Chi Square untuk

mengetahui signifikansi data nominal.

Analisis Independent T Test digunakan untuk

perbedaan rerata tekanan darah. Analisis lain

yang digunakan untuk menilai kemaknaan

secara klinis dengan menghitung proporsi

tekanan darah yang tidak turun atau

dinyatakan dengan Experimental Event Rate

(EER) pada kelompok amlodipine dan

Control Event Rate (CER) pada kelompok

ramipril. Dari nilai EER dan CER, maka

dapat diketahui Relative Risk Reduction

(RRR) yang menunjukkan berapa persen

terapi dengan amlodipine menurunkan angka

kegagalan. RRR lebih informatif

dibandingkan dengan nilai p. Perbedaan

kegagalan faktual antara terapi amlodipine

dengan ramipril dapat dinyatakan dengan

Absolute Risk Reduction (ARR).


311

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pada penelitian yang dilakukan selama

periode September-Desember 2009 di RSUD

Prof.Dr.Margono Soekarjo ditemukan 85

sampel, hanya 70 sampel (83.6 %) yang

memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi dengan

jumlah masing-masing 35 dengan

pengobatan amlodipine dan ramipril. Adapun

dalam penelitian ini terdiri dari 32 (45.7 %)

laki-laki dan 38 (54.3 %) perempuan. Pasien

yang mengalami hipertensi stage I pada

penelitian ini sebanyak 34 (48.6 %) pasien

dan hipertensi stage II sebanyak 36 (51.4 %)

pasien. Kriteria umur sampel dibagi menjadi

4 yaitu 20-40 tahun, 41-55 (45.7 %) tahun,

56-77 (54.3 %) tahun, dan > 77 tahun.

Pendidikan terakhir yang ditempuh sampel

adalah sarjana 25 sampel (35.7 %), SMA

24(34.3%) sampel, SMP 5(7.1 %) sampel,

dan SD 16 sampel (22.9 %). Adapun jenis

pekerjaan sampel paling banyak adalah tidak

bekerja sebanyak 39(55.7 %) sampel, diikuti

dengan wiraswasta sebanyak 16 (22.9 %)

sampel, Pegawai Negeri Sipil (PNS)

sebanyak 5 (7.1 %) sampel, karyawan

sebanyak 5(7.1 %) sampel, dan guru

sebanyak 5(7.1 %) sampel.

Berdasarkan data anamnesis mengenai

riwayat penyakit keluarga, sebanyak 38

sampel (54,29 %) mengaku bahwa orang

tuanya mengalami hipertensi, 18 sampel

(25.71 %) tidak memiliki orang tua yang

mengalami hipertensi, dan sisanya sebanyak

14 (20 %) tidak mengetahui mengenai

riwayat penyakit orang tuanya. Pada

penelitian ini, obat lain yang diberikan paling

banyak adalah vitamin B complex pada

37(52.9 %) sampel diikuti dengan ranitidine

sebanyak 11 sampel (15.7 %).

Pada penelitian ini rata-rata tekanan

darah pada 70 sampel adalah 162.86/96.86

mmHg. Rata-rata tekanan darah sampel yang

akan menerima amlodipine pada pengukuran

pertama adalah 163.14/95.71 mmHg.

Sedangkan rata-rata tekanan darah sampel

yang akan menerima ramipril pada

pengukuran pertama adalah 162.57/98

mmHg. Pada pengukuran berikutnya yang

dilakukan pada hari ke-10 setelah

pengukuran pertama, rata-rata tekanan darah

pada sampel yang menerima amlodipine

adalah 160.71/93.42 mmHg sedangkan

sampel yang menerima ramipril adalah

161.71/96.7 mmHg (p=0.225). Pada

pengukuran ketiga yang dilakukan pada hari

ke-20 setelah pengukuran pertama, rata-rata

tekanan darah sampel yang menerima

amlodipine adalah 158.71/93.42 sedangkan

sampel yang menerima ramipril adalah

159.57/95.65 mmHg (p=0.329).

Penghitungan dengan Independent T Test

untuk mengetahui beda rerata tekanan darah

didapatkan hasil p= 0.798 dengan interval

kepercayaan 95 % antara -4.97704 sampai

4.11704.

Dari kelompok sampel yang menerima

terapi amlodipine terdapat 12 sampel tidak

mengalami penurunan tekanan darah. Maka

proporsi tidak turun atau dinyatakan dengan

Experimental Event Rate (EER) sebesar 34.2

% atau 0.342. Pada kelompok sampel yang

menerima ramipril terjadi 16/35 sampel yang


312

tidak mengalami penurunan tekanan darah

atau dapat dinyatakan dengan control even

rate (CER) sebesar 45.7 % atau 0.457. RRR

yang diperoleh sebesar 25 % atau 0.25. Beda

keberhasilan antara terapi amlodipine dan

ramipril (ARR) adalah sebesar 0,115 atau

11,5 %.

Penelitian ini melakukan perbandingan

efektivitas amlodipine dan ramipril terhadap

penurunan tekanan darah pasien hipertensi

RSUD Margono Soekarjo. Faktor pemicu

hipertensi dapat dibedakan atas yang tidak

dapat terkontrol (seperti keturunan, jenis

kelamin, dan umur) dan yang dapat dikontrol

(seperti stress, kebiasaan olahraga, merokok,

serta konsumsi alkohol dan garam). Pada

penelitian ini, dalam hal faktor pemicu yang

dapat dikontrol, semua sampel sebesar 70

orang mengkonsumsi garam, kopi, alkohol

sesuai dengan yang tertera pada kriteria

ekslusi serta menghindari faktor pencetus

stress selama menjalankan pengobatan

amlodipine maupun ramipril. Pasien

terutama dibatasi mengkonsumsi makanan

yang asin karena garam dapat meningkatkan

ekspresi transforming growth factor β (TGF-

β) sehingga akan menimbulkan kerusakan

pada pembuluh darah5. Sedangkan kopi dapat

meningkatkan aktivitas simpatik sehingga

akan memacu jantung lebih cepat2.

Berdasarkan penelitian ini, perempuan

lebih banyak mengalami hipertensi yaitu

sebanyak 38 (54.3 %) sampel. Hal ini

berkaitan dengan faktor resiko hipertensi

yang terjadi pada perempuan. Hal ini dapat

dikarenakan pada wanita konsentrasi

adiponectin lebih rendah sehingga menjadi

faktor resiko terjadinya hipertensi3.

Adiponectin yang disekresikan oleh jaringan

adiposa berfungsi sebagai anti-

atherosclerotic protein sehingga memiliki

efek protektif terhadap pembuluh darah3

Pada penelitian ini jumlah sampel yang

mengalami hipertensi terbanyak terjadi pada

56-77 tahun sebanyak 38 (54.3 %) sampel

dan 41-55 sebanyak 32 (45.7 %) sampel.

Dapat dilihat bahwa di antara kategori

kelompok umur, kelompok umur 56-77 tahun

memiliki distribusi terbanyak baik pada

penelitian ini maupun penelitian

sebelumnya4. Distribusi umur yang

mengalami hipertensi terjadi pada umur 56-

77 tahun berkaitan dengan fungsi fisiologis

yang menurun karena proses penuaan karena

ada genetic clock dan kemampuan sel yang

mulai menurun termasuk sel-sel otot

jantung,saraf, musculoskeletal, dan lain-lain4.

Selain itu, pada usia tersebut arteri besar

kehilangan kelenturannya dan menjadi kaku

karena itu darah pada setiap denyut jantung

dipaksa untuk melalui pembuluh yang sempit

daripada biasanya dan menyebabkan naiknya

tekanan darah2.

Pada sampel penelitian ini ditemukan

39 (55,7 %) sampel tidak bekerja. Hal ini

berkaitan dengan usia pasien yang sudah tua

sehingga tidak bekerja atau pensiun. Dan

beberapa di antaranya merupakan ibu rumah

tangga (24 orang) sehingga stressor bisa

terjadi di rumah seperti terlalu lelah

mengurus pekerjaan rumah tangga, masalah

penghasilan sehingga menyebabkan


313

teraktivasinya saraf simpatik sehingga

meningkatkan aliran darah dan kontraktilitas

jantung sehingga tekanan darah naik. Hal ini

apabila terus menerus maka akan terjadi

hipertensi yang menetap5.

Pada penelitian ini, terdapat 38 (54.3

%) sampel yang memiliki riwayat keluarga

yaitu orang tua mengalami hipertensi.

Hipertensi ini bisa bersifat genetik.

Angiotensin yang merupakan prekusor

hormon angiotensin II dijadikan sebagai

marker atau pertanda predisposisi genetik

pada hipertensi esensial. Adapun gen

angiotensin ini yaitu T2356.

Penelitian ini hanya melakukan

penelitian untuk menilai primary end point

seberapa besar penurunan tekanan darah

setelah diberi salah satu terapi yaitu

amlodipine atau ramipril yang dinilai efeknya

10 hari dan 20 hari setelah diberikan salah

satu terapi. Everett et al (2008) melakukan

initial therapy atau terapi awal dengan

memberikan terapi tunggal (monotherapy)

Hydrochlorotiazide dan Amlodipine dalam

mengobati hipertensi. Initial therapy ini

dilakukan pada 30 hari awal dengan

pemantauan tekanan darah 10 hari dan 20

hari, dan dievaluasi pada hari ke-30 untuk

diberi terapi kombinasi7. Namun HCT dan

Amlodipine tidak boleh dilakukan sebagai

terapi kombinasi. HCT bisa dikombinasikan

dengan ramipril sedangkan amlodipine

dikombinasikan dengan ramipril (ACEI).

Terapi kombinasi (amlodipine dan ramipril)

menurunkan tekanan darah lebih besar

dibandingkan dengan monoterapi (8.5 % vs

4.7 %, p=0.002)7. Monoterapi penghambat

ACE (ramipril) sama efektifnya dengan

golongan antihipertensi lainnya8.

Pada penelitian ini, rata-rata tekanan

darah sampel yang akan menerima

amlodipine adalah 163.14/95.71 mmHg.

Kemudian pada pengukuran ke-2 setelah 10

hari dan pengukuran ke-3 setelah 20 hari

setelah pemberian amlodipine berturut- turut

adalah 160.71/93.42 mmHg dan

158.71/93.42. Pada pengukuran pertama,

rata-rata tekanan darah sampel yang akan

menerima ramipril adalah 162.57/98 mmHg.

Kemudian pada pengukuran ke-2 setelah 10

hari dan pengukuran ke-3 setelah 20 hari

setelah pemberian ramipril berturut- turut

adalah 161.71/96.7 mmHg dan 159.57/95.65.

Selisihnya memang sedikit, namun ini

menunjukkan bahwa amlodipine memiliki

efek cepat dalam menurunkan tekanan darah

namun efek jangka panjangnya akan terjadi

efek inotropik dan kronotropik negatif.

Dalam hal ini tidak dilakukan pengamatan

selanjutnya mengenai efek tersebut atau

secondary end point.

Primary end point (penurunan tekanan

darah) dan secondary end point (dikaitkan

dengan kejadian kardiovaskular dan stroke)

didapatkan hasil bahwa pemberian

amlodipine dan ramipril tidak jauh berbeda

efeknya dalam menurunkan tekanan darah1.

Hal ini bisa dilihat bahwa penurunan tekanan

darah hanya memiliki selisih yang sedikit.

Pasien yang diberikan terapi ramipril

menunjukkan penurunan tekanan darah dari

151/96 mmHg menjadi 134,3/84 sedangkan


314

amlodipine menunjukkan penurunan tekanan

darah dari 150/95,7 mmHg menjadi 134/83,1

mmHg (p > 0.10). Namun walaupun

selisihnya sedikit, amlodipine lebih unggul.

Pada hasil uji Chi Square didapatkan

bahwa tidak terdapat perbedaan yang

signifikan (p=0.329) antara pemberian

amlodipine dan ramipril dalam menurunkan

tekanan darah pada 20 hari. Hal ini bisa

disebabkan oleh kedua obat ini bekerja baik.

Walaupun ramipril lebih lambat dalam

menurunkan tekanan darah pada 10 hari awal

(p= 0.225) namun outcome yang dihasilkan

juga terdapat penurunan tekanan darah pada

hari ke-20. Hasil menunjukkan sama ketika

analisis yang digunakan adalah Independent

T Test menunjukkan p = 0.798. Interval

kepercayaan 95 % yang didapat adalah antara

-4.97704 sampai 4.11704. Interval ini terlalu

lebar sehingga menunjukkan bahwa tidak ada

perbedan signifikan antara amlodipine dan

rampiril. Interval kepercayaan yang baik

adalah interval yang sempit dan tingkat

kepercayaan tinggi.

Proporsi amlodipine yang tidak dapat

menurunkan tekanan darah atau yang

dinyatakan dengan EER adalah sebesar 34.2

%. Sedangkan proporsi ramipril yang tidak

dapat menurunkan tekanan darah atau yang

dinyatakan dengan CER adalah sebesar 45.7

%. Beda keberhasilan antara amlodipine dan

ramipril (ARR) sebesar 11.5 %. Hal ini

menunjukkan bahwa secara statistik dan

klinik menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan signifikan baik penggunaan

amlodipine dan ramipril. Hal ini menjadi

pertimbangan bahwa initial therapy perlu

dievaluasi dan diganti dengan pemberian

obat secara kombinasi (amlodipine-ramipril)

terutama pada pasien hipertensi stage II7.

Setiap sampel tidak hanya diberikan

obat tunggal, amlodipine atau ramipril.

Namun ada pemberian obat lain seperti

vitamin B complex, ranitidine, domperidone,

methampyrone, omeprazole. Hal ini

dikarenakan bahwa pasien saat datang ke

rumah sakit merasakan keluhan-keluhan

disepsia, nyeri otot, nyeri kepala, dan

kesemutan.

Pemberian vitamin B complex tidak

akan menganggu farmakokinetik dan

farmakodinamik amlodipine dan ramipril.

Hal ini dikarenakan vitamin B bekerja pada

reaksi enzimatik yang melibatkan kofaktor

untuk konversi metilmalonil Ko-A menjadi

suksinil Ko-A sedangkan amlodipine bekerja

pada otot jantung yang berkaitan dengan efek

inotropik dan kronotropik8.

Selain itu, pemberian obat-obat yang

berkaitan dengan fungsi lambung seperti

ranitidine, omeprazole, domperidone juga

tidak akan menghambat kerja dari

amlodipine maupun ramipril. Ranitidine yag

merupakan antagonis reseptor Histamin 2

(H2) bekerja secara selektif terhadap

pengurangan sekresi asam lambung.

Omeprazole menghambat secara ireversibel

pompa proton (H+/K+ ATPase) sel parietal

lambung. Domperidone digunakan untuk

gejala mual dan muntah akut. Domperidone

merupakan antagonis dopamin yang secara

periferal bekerja selektif pada reseptor D2.


315

Pemberiannya tidak boleh dalam jangka

waktu lama.

Metamphyrone-Diazepam diresepkan

pada 2 sampel pada penelitian ini. Pasien

diberikan metamphyrone karena pasien

mengeluhkan nyeri otot dan nyeri kepala. Hal

ini berkaitan dengan hipertensi yang

menyebabkan adanya nyeri pada otot dan

kepala yang berkaitan dengan gangguan

aliran darah ke perifer maupun otak. Maka

untuk meringankan gejala diberikan

metamphyrone. Methampyrone bekerja

sebagai analgesik, diabsorpsi dari saluran

pencernaan, mempunyai waktu paruh 1–4

jam. Metamphyrone dapat menimbulkan

agranulositosis yang berakibat fatal, maka

sebaiknya tidak digunakan dalam jangka

panjang terus-menerus. Interaksi dengan

Calcium blockers merupakan efek potensiasi

karena mempunyai struktur molekul yang

sama dengan papaverin. Papaverin

merupakan relaksan non spesifik yang

bekerja secara langsung pada otot polos8.

Kekurangan yang terdapat pada

penelitian ini adalah peneliti belum bisa

mengendalikan variabel perancu berupa jenis

kelamin. Peneliti hanya mengidentifikasi

apakah perempuan ada kaitannya sebagai

faktor risiko hipertensi sesuai dengan yang

dinyatakan Lee et al. (2007)3 sedangkan

apakah ada kaitannya dengan jumlah

populasi perempuan atau karakteristik jenis

kelamin di RSUD Margono Soekarjo perlu

diteliti lebih lanjut

KESIMPULAN

Tidak ada perbedaan signifikan antara

amlodipine dan ramipril terhadap penurunan

tekanan darah pasien hipertensi di RSUD

Margono Soekarjo selama 20 hari terapi

(p=0.329). Proporsi tekanan darah yang tidak

turun atau dinyatakan dengan EER pada

pasien yang menerima amlodipine adalah

sebesar 34.2 %. Proporsi tekanan darah yang

tidak turun atau dinyatakan dengan CER

pada pasien yang menerima ramipril sebesar

45.7%. Perbedaan efektivitas amlodipine dan

ramipril (ARR) dalam menurunkan tekanan

darah sebesar 11,5 %.

DAFTAR PUSTAKA1. Agodoa, L.Y., Appel, L., Bakris, G.L, Bock,

C., Bourgoignie, J., Briggs, J., et al. (2006).Effect of Ramipril vs Amlodipine on RenalOutcomes in Hypertensives Nephrosclerosis :A Randomized Controlled Trial. Journal OfAmerican Medical Association , 285 (21),2719-2728.

2. Yamasaki, S., Taguchi, S. (2003). Therelationship between age at onset ofhypertension, body shape, and lifestyle ofhypertensives in an urban population.Advanced Exercise Sport Physiology , 9 (4),197.

3. Lee, Hyun-Sook, Lee, Myoungsook, Hyojee,J. (2007). Adiponectin represents anindependent risk factor for hypertension inmiddle aged Korean women. Asian PacificJournal of Clinical Nutrition , 16 (1), 10.

4. Sigarlaki, H.J. (2006). Karakterisitik danFaktor Berhubungan dengan Hipertensi diDesa Bocor, Kecamatan Bulus Pesantren,Kabupaten Kebumen, Jawa Tengah.Universitas Kristen Indonesia , 10 (2), 78-88

5. Sudoyo,A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I.Simadibarata, M., Setiati, S. (2006). BukuAjar Penyakit Dalam Jilid III. Jakarta:Penerbit FKUI.

6. Hata,A. , Namikawa, C., Sasaki,M., Sato,K.,Nakamura,T., Tamura, K. , Lalouel, J.M.(2004). Angiotensinogen as a Risk Factor ofEssential Hypertension in Japan. The Journalof Clinical Investigation , 93 (3), 1285-1287.


316

7. Everet,B.M., Glynn, R.J., Danielson, E.,Ridker, P.M. (2008). Combination therapyversus monotherapy as initial treatment forstage 2 hypertension: a prespecified subgroupanalysis of a community-based, randomized,open-label trial. PublicMedicine , 30 (4),661-672.

8. Goodman, Gilman. (2001). ThePharmacological Basic of Therapeutics.Edisi 10. New York : McGraw Hill, 755-789.

perbandingan efektivitas amlodipine dan ramipril terhadap penurunan tekanan darah pasien hipertensi...

Documents