PENGARUH INDUKSI DAN INHIBISI METABOLISME OBAT

I. Tujuan

Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme

obat dengan mengukur efek farmakologisnya.

II. Dasar Teori

A. DEFINISI

Metabolisme adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang dikatalis

oleh enzim menjadi metabolitnya. Obat terjadi di hati, yakni di membrane endoplasmic

reticulum (mikrosom) dan di sitosol.Tujuan metabolism adalah mengubah obat yang non

polar (larutlemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal.

Hal-hal yang mempengaruhi metabolisme obat dibagi dalam faktor internal :

1. Perbedaanspesies

Terjadi pada fase metaboit fase I dan II dan dapat berupa kuantitatif( rute metabolik

sama tetapi laju yang berbeda) maupun kualitatif(rute metabolik berbeda). Dapat deilihat

bahwa spesies yang berbeda maka akan bnerbeda pula rute metabolismenya seperti juga

halnya yaitu laju terjadinya metabolisme.

2. Perbedaan genetik(galur)

perbedaan utama dalam metabolisme obat terjadi antara spesie yang berbeda. Namun

perbedaan ini dapat juga terjadi dalam satu spesies walaupun secara umum tidak

mencapai jumlah yang nyata. Perbedanan ini tercatat dengan baik pada berbagai jalur

tikus dan mencit keturnan sejenis, dan ini dsisebabkan ioleh genetik yang berbeda dari

gaur binatang yang berbeda

3. Perbedaan seks.

Seks bukanlah kontrol genetik murni tetapi lebih melibatkan pengaruh hormonal pada

metabolisme obat. tikus betina hanya membutuhkan tikus jantan untuk mengidentifikasi/

menginduksi tidur dengan disebabkan oleh kapasitas memetabolisasi barbiturat yang

mengurangi pada betina. Perbedaan seks pada metabolisme obat telah diperhatikan untuk

substrat yang meluas termasuk steroid seks endogen.

4. Perbedaan umur

kepekaan yang meningkat pada kebanyakan binatang mudah terhadap kerja obat telah

lama diketahui :mis. Binatang yang baru lahir memperlihatkan intensitaas kerja dan lama

kerja obat yang meningkat, walaupun dosisi berkurang dibandingkan dengan beratnya

atau luas permukaannnya.

5. Pengaruh hormon

kontrol hormonal dari metabolisme obat agak rumitr dan dibuat lebih rumit dengan

berbagai interaklsi dari jormon yang tertlibat. Pentingnya kontrol hormonal dari

metabolisme obat dibuktikan pada tikus dan mencit. Tetapi hanya sedikit

dipertimbangkan pada praktik klinis.

6. Kehamilan

pada tikus, kehamilan menyebabkan suatu penurunan umum pada metabolisme obat.

misalnya 3- hidroksilasi kumarin tetapi perubahan yang lebih unik terjadi dalam

metabolisme endogen, progesteron perubahan ini disebabkan oleh progesteron atau

metabolitnya yang di temukan dalam darah pada konsentrasi tinggi selama kehamilan.

7. Penyakit

pemberian alkohol dapat mempengaruhi metabolisme secara nyata. Pemaparan etanol

akut secara umum menurunkan metabolisme obat seperti obat yyang dimetabolisme

secara primer melalui rute fase I misal clordiazepoksida diazepam, amonopirin,

pentobarbital dan klorokomazin. Rute fase II misalnya tiorozepam-penitrofenol harmo

dan p[arasetamol.

Hal-hal yang mempengaruhi metabolisme obat dibagi dalam faktor eksternal :

1. Faktor makanan seperti protein, lemak, karbohidrat, vitamin, unsur yang sangat sedikit,

unsur esensial, prodik pirolisis, asam tembakau dan alkohol

2. Faktor lingkungan seperti produk minyak bumi prosuk pirolisis logam berat, insektisida

herbisida dan poluran industry

Reaksi yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim sitrokrom P450 (Mixed Fungtion

Oxidase).Interaksi dalam metabolism obat berupa induksi / inhibisi enzim metabolisme.

- Induksi : peningkatan system enzim metabolism pada tingkat transkripsi sehingga terjadi

peningkatan kecepatan metabolism obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan.

- Inhibisi : hambatan yang terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar

substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung.

Pengaruh induksi dan inhibisi enzim :

- Induksi Enzim

Meningkatkan kerja enzim, jika kerja enzim ditingkatkan/ dipercepat proses

metabolisme akan lebih cepat obat akan lebih cepat berada dalam tubuh obat lebih

cepat diekresikan durasi obat akan lebih singkat konsentrasi / efek kerja lrja akan

lebih singkat.

Contoh obat yang dapat mengiduksi enzim sitokrom P450 adalh fenobarbital

- Inhibisi Enzim

Jika kerja enzim terhambat proses metabolisme akan lebih lama obat akan lama

berada dalam tubuh obat akan lama diekresikan drasi obat akan lebih lamadan kadar

obat dalam darah tinggi dapat menyebabkan toksis

B.      Klasifikasi Metabolisme Obat

Reaksi metabolisme obat terbagi menjadi 2 fase, yaitu fase 1 merupakan reaksi

fungsinalisasi yaitu gugus polar baru dimasukan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi,

reduksi, hidrolisis. beberapa metabolit reaksi fase I bisa mempunyai aktifitas yang sama atau

berbeda dengan senyawa induk. Reaksi fase 2 menggabungkan solubilyzing moeities ( asam

glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada

metabolit fase 1 metabolisme fase 1 bisa terjadi sebelum atau setelah fase 2. Reaksi fase II

umumnya melibatkan penggabungan ( konjugasi) molekul endogen polar kecil pada obat atau

metabolit fase I, yaitu metabolit larut air yang siap di ekskresi via urin dan empedu. kojugat

umum meliputi asam klugoronat, sulfat dan asam amino. Metabolit I fase bisa diekskresikan

tanpa mengalami reaksi metabolisme fase 2.

Secara umum fase biotransformasi fase I dan fase II adalah inaktivasi dan

detoksifikasi xenobiotik. Metabolisme juga bisa menghasilkan metabolit toksik umumnya

berasal dari xenobiotik nonterapeutik ( polutan, bahan kimia).

Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus nukleofil pada obat seperti alkohol, asam

karboksilat, amina ( termasuk amin heterosiklik dan tiol). Jika gugus ini tidak ada pada

sebuah obat biasanya obat tersebut mengalami reaksi fase 1 telebih dahulu. gugus

pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang mulanya diaktivasi dalam bentuk koenzim

untuk ditransfer ke obat. gugus tersebut adalah OH, COOH, NH2, SH.

Secara umum reaksi yang termasuk kedalam reaksi metabolisme fase 1 adalah:

1.      Oksidasi

2.      reduksi

3.      Hidrolisi

Sedangkan reaksi metabolisme fase 2 adalah:

1.      glukoronidasi

2.      sulfasi

3.      glutation

4.      hidrolisis epoksida

5.      asetilasi

6.      metilasi

7.      esterase/amides

8.      konjugasi asam amino

C.    Obat yang Mengalami Reaksi  Biotransformasi Konjugasi glutation

Obat-obat  yang bersifat elektrofilik itu, di tubuh akan didetoksifikasi melalui konjugasi

dengan glutation (GSH) yang dikatalisis oleh enzim GST. Akibatnya, sebagian obat diserap

oleh bagian tubuh yang memerlukannya dan sebagian dibuang melalui urin atau faeces.

Jadi, bila seseorang minum obat-obatan yang toksik, obat itu akan dikurangi

ketoksikannya. Yaitu lewat konjugasi dengan satu senyawa dalam tubuh (glutation) yang

dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase) untuk dikeluarkan

melalui urin (Sudibyo,2000).

Profil sediaan obat yang digunakan :

1.      Paracetamol

Parasetamol merupakan analgsesik bebas  (“over the counter”) untuk orang dewasa

dan anak-anak yang paling populer digunakan.Obar ini benar-benar aman jika dikonsumsi

sesuai dosis yang direkomendasikan (untuk orang dewasa,biasanya tidak lebih dari delaran

tablet 500 mg dalam waktu 24 jam)

Jika dikonsumsi melaui oral,paresatamol akan cepat diserap melalui saluran

cerna,tetapi hanya kurangdari 5%  diekskresikan melalui ginjal tanpa mengalami

perubahan.Sisanya akan diangkut kedalam aliran darah menuju hati untuk dimetabolisme. Di

hati sebagian Paracetamol berikatan dengan sulfat dan glukuronida.Metabolisme utamanya

meliputi senyawa sulfat yang tidak aktif dan konjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat

ginjal.

 Sedangkan sebagian lagi akan  dioksidasi menjadi N-Asetil-p-benzoquinon Imina

(NAPQI),senyawa ini bersifat reaktif dan dapat mengakrilasi maklomolekul esensial

(ex.Protein) sehingga menjadi toksik. Senyawa toksik tersebut akan dikonjugasi dengan satu

senyawa dalam tubuh (glutation) yang dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu

(glutation S-transferase) menjadi asam merkapturat sehingga dapat dikeluarkan melalui

ginjal.

Farmakodinamik : Efek analgesik serupa dengan salisilat (mengurangi

atau menghilangkan nyeri tangan, sedang) menurunkan

suhu tubuh mekanisme dengan berdasarkan efek sentral.

Farmakonetik : Diabsorbsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna

konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam T ½

jam dari 1-3 jam dalam plasma 25% terikat pada protein

plasma dan dimetabolisme oleh enzim mitrosom hati

80% konjugasi dengan asam glukoronat dan 20%

dengan asam sulfat dapat mengalami hidroksilasi

methemglobinemia dan hemoksi etritrosil terakhir di

ekskresikan melalui ginjal dalam bentuk paracetamol,

sebagian besar dalam bentuk konjugasi.

2. Simetidin

- Farmakodinamik : Menghambat R.H2C (menghambat sekresi asam

lambung)

- Farmakokinetik : biovabilitas oral ± 70% dan ikatan protein plasma 20%

absorbsi diperlambat makanan diberikan pada saat

atau setelah makan, terjadi 60 – 90 menit dan

didistribusikan dalam SSP kadar dalam cairan spinal

10-20%. T ½ dalam ± 2jam diekskresikan dalam bentuk

asal.

Interaksi obat : antasida dan metokloramid menurun B-A oral 20-30%

sehingga mengurangi absorbsi ketokonazole 50%

menghambat enzim sitokram P-450 sehingga

menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati.

3. Phenobarbital

- Farmakodinamik : Bersifat membloker muatan listrik di otak.

- Farmakodinamik : Responsinya di usus 70-80%, 50% terikat protein

plasma. Plasma T 1/2 nya 3-4 hari. Ekskresi melalui

urin hanya 10-30% dalam keadaan utuh (Obat-obat

penting 423).

III. MONOGRAFIBAHAN :

1. Acidum Aceticum (asam asetat)

Pemerian : cairan jernih, tidak berwarna, bau menusuk, rasa asam, tajam

Kelarutan : dapat campur dengan air, etanol (95%) P, gliserol P

Kegunaan : sebagai perangsang nyeri

2. Phenobarbitalum (fenobarbital)

Pemerian : hablur atau serbuk, putih tidak berbau, rasa agak pahit

Kelarutan : sangat sukar larut dalam air, larut dalam etanol, dalam larutan alkali

hidroksida dan alkali karbonat

Khasiat : sedative – sebgai penginduksi enzim

DM : 300mg-600mg

3. Paracetamol Pemerian :Serbuk halus, putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit.

Kelarutan :Larut dalam air mendidih dan dalam Natrium Hidroksida 1 N, mudah

larut dalam etanol.

Khasiat : analgesik 4. Simetidin

Pemerian : serbuk hablur putih sampai hampir putih, tidak berbau atau bau merkaptan lemahKelarutan : Larut dalam etanol, dalam polietilen glikol 400, mudah larut dalam metanol, agak sukar larut dalam isopropanol, sukar larut dalam air dan dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter.Kegunaan :Sebagai inhibitor enzim

IV. PERHITUNGAN BAHAN

- Dosis asam asetat 1% = 300mg/kg BB

Mencit 20g

Dosis maksimum pada mencit ¿300mg1000 g

×20 g=6mg

Pengenceran 1mL asam asetat dalam 100 mL larutan asam asetat

M 1 .V 1=M 2.V 2

100 %×V 1=1%×100mL

V 1=100×1100mL

¿1mL

V pemberian ¿6mg

1000mg×100mL=0,6mL

- Injeksi cimetidin 80mg/kgBB

Benntuk sediaan yang ada di lab adaah injeksi dengan dosis 100mg/mL

Mencit 20 g

Dosis ¿20 g×80mg1000g

=1,6mg

V penyuntikan ¿ 1,6mg100mg

×1mL=0,016mL (terlalu kecil)

V penyuntikan ¿ 1,6mg100mg

×10mL=0,16mL

- Paracetamol tiap 80mg/kgBB

Mencit 20 g

Dosis ¿20 g×80mg1000g

=1,6mg /0,5mL

Pembuatan larutan stok ¿10mL0,5mL

×1,6mg=32mg /10mL

- Fenobarbital 80mg/kgBB

Mencit 20 g

Dosis ¿20 g×80mg1000g

=1,6mg /0,5mL

Pembuatan larutan stok ¿10mL0,5mL

×1,6mg=32mg /10mL

V. ALAT DAN BAHAN

Alat : Bahan :

1. Inductor 1. Paracetamol

2. Gelasukur 100ml 2. Phenobarbital

3. Pipet volume 1ml 3. Lar. As asetat 1%

4. Beaker glass 4. Mencit

5. Spuitinjeksi (1ml) 5. Cimetidine

6. Jarum oral (sonde)

VI. PROSEDUR KERJA

- Kelompok I (control/pembanding)

1. Ditimbangmencit I dandiberitanda

2. Disuntikkandenganlarutanas.asetat

3. Ditungguhingga 5 menit

4. Diberi analgesic

5. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 1 jam,

dihitungdayaanalgesiknya

- Kelompok II (pengaruh)

1. Ditimbangmencit II dandiberitanda

2. Diberikanfenobarbital

3. Ditungguhingga 30 menit

4. Disuntikkandenganlarutanas.asetat 1%

5. Ditungguhingga 5 menit

6. Diberi analgesic

7. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 60 menit

- Kelompok III (pengaruh)

1. Ditimbangmencit III dandiberitanda

2. Diberikancimetidin

3. Ditungguhingga 30 menit

4. Disuntikkandenganlarutanas.asetat 1%

5. Ditungguhingga 5 menit

6. Diberi analgesic

7. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 60 menit