LAPORAN RESMI

PRAKTIKUM FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI

PERCOBAAN II

PENGARUH INDUKTOR DAN INHIBITOR TERHADAP EFEK FARMAKOLOGI

Oleh :

Kelompok IV / JPRODI S1 FARMASISEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI

YAYASAN PHARMASI

SEMARANG2015PERCOBAAN IIPENGARUH INDUKTOR DAN INHIBITOR TERHADAP EFEK FARMAKOLOGI

I. TUJUANMempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

II. DASAR TEORIObat merupakan zat asing bagi tubuh yang tidak diinginkan, karena obat dapat merusak sel dan mengganggu fungsinya. Oleh karena itu, tubuh akan berupaya merombak zat asing ini menjadi metabolit yang tidak aktif lagi dan sekaligus bersifat lebih hidrofil agar mudah proses ekresinya oleh ginjal. Dalam hati dan sebelumnya juga disaluran lambung usus, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya hasil perubahannya (metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif lagi. Maka itu proses ini juga disebut proses detoksifikasi atau bioinaktifasi (pada obat dinamakan first pass effect). Ada pula obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bioaktivasi), oleh karenanya reaksi metabolisme dalam hati dan beberapa organ lain lebih tepat disebut biotransformasi ( Tjay dan Kirana, 2007).Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru , darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik. (Sulistia dan Gunawan, 2007).Faktor faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain :

Faktor genetik atau keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang - kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

Perbedaan spesies dan galur

Pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolisme obat yaitu pada tipe reaksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.

Perbedaan jenis kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. Studi efek hormon androgen, seperti testosteron pada sistem mikrosom hati menunjukkan bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan aktivitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik. Perbedaan umur

Berhubungan dengan keterbatasan jumlah enzim mikrosom hati. Enzim mikrosomal hepatik dan mekanisme ginjal berkurang pada saat lahir, khususnya pada bayi kurang bulan. Kedua sistem tersebut berkembang cepat selama empat minggu pertama kehidupan. Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal.Oleh karena itu, orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan dosis kecil daripada orang muda.

Penghambatan enzim metabolisme

Pemberian secara terlebih dahulu atau secara bersama sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Akibat dari penghambatan metabolisme obat oleh enzim adalah meningkatnya konsentrasi plasma obat induk dan berkurangnya konsentrasi metabolit di dalam plasma, peningkatan dan perpanjangan efek farmakologi, dan meningkatnya kemungkinan toksisitas yang diinduksi oleh obat. Perubahan ini terjadi dengan cepat dan tanpa tanda-tanda dan yang paling dipengaruhi oleh obat yang banyak dimetabolisme dan memiliki indeks terapi sempit.

Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung terjadi lebih cepat daripada yang melibatkan induksi enzim karena interaksi ini terjadi segera setelah obat yang dihambat mencapai konsentrasi yang cukup tinggi umtuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi. Obat bisa menghambat berbagai bentuk sitokrom P-450 sehingga hanya mempengaruhi metabolisme obat yang dimetabolisis oleh isoenzim.

Induksi enzim metabolisme

Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat. Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Mekanisme yang terlibat tidak jelas, tetapi zat-zat kimia yang mempengaruhi sekuens DNA spesifik membangkitkan produksi dari enzim yang sesuai, biasanya adalah suatu subtype sitokrom P-450. Akan tetapi, tidak semua enzim yang berperan pada induksi adalah enzim mikrosomal. Dalam beberapa kasus, suatu obat dapat menginduksi baik metabolisme senyawa lain maupun metabolismenya sendiri, seperti autoinduksi yang terjadi pada antikonvulsan karbamazepin.Dalam banyak kasus yang melibatkan induksi, dosis obat yang dipengaruhi harus ditambah agar efek terapinya dapat dipertahankan.

Faktor faktor lain

Faktor faktor lain yang dapat mempengaruhi metabolisme obat adalah diet makanan, keadaan kekurangan gizi, keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan bat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati, missal kanker hati. (Siswandono dan Bambang, 2000).Reaksi metabolisme terdiri dari :1. Reaksi perombakan ( Fase I)

a. Oksidasi : alkohol,aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi CO2 dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting didalam hati adalah Cytochrom P-450 yang bertanggung jawab atas banyaknya reaksi perombakan oksidatif. Sistem ini terbagi lagi dalam beberapa bagian dengan kode CYP.

b. Reduksi : misalnya kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vitamin C menjadi dehidroaskorbat.

c. Hidrolisa : molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua bagian, misal : penyabunan ester oleh esterase.2. Reaksi penggabungan ( Fase II )

a. Asetilasi

Asam cuka mengikat gugus amino yang tidak dapat dioksidasi, misalnya aetilasi dari sulfonamid dan piramidon.

b. Sulfatasi

Asam sulfat yang mengikat gugus OH fenolis menjadi ester,misalnya estron.

c. Glukoronidasi

Asam glukoronat membentuk glukoronida dengan cara mengikat gugus OH (fenolis) pula (morfin,kamfer dan sebagainya) dan trikloreton.

d. Metilasi

Molekul obat bergabung dengan gugus CH3, misalnya nikotinamid (Tjay dan Kirana Rahardja, 2007)

Suatu obat dapat meningkatkan metabolisme dari obat yang lain dengan merangsang (mengindukasi) enzim-enzim hati. Obat-obat yang dapat meningkatkan induksi enzim disebut sebagai penginduksi enzim. Salah satu dari penginduksi enzim adalah barbiturat (contoh, fenobarbital). Fenobarbital meningkatkan metabolisme penghambat reseptor beta (propanolol [Inderal]), kebanyakan dari antipsikotik, dan teofilin. Metabolisme yang meningkat mempercepat eliminasi obat dan menurunkan konsentrasi obat di dalam plasma. Akibatnya adalah penurunan kerja obat. Kadang-kadang enzim-enzim hati mengubah obat menjadi metabolit aktif atau pasif. Metabolit obat dapat diekskresikan atau dapat menghasilkan respons farmakologis aktif. Ada juga beberapa obat yang merupakan penghambat enzim.

Obat antitukak, simetidin, adalah penghambat enzim yang menurunkan metabolisme obat-obat tertentu, seperti teofilin (antiasma). Akibat dari penurunan metabolisme teofilin, terjadi peningkatan konsentrasi teofilin dalam plasma. Dosis teofilin perlu diturunkan untuk menghindari toksisitas. Jika simetidin atau obat penghambat enzim yang lain dihentikan, maka dosis teofilin perlu disesuaikan (Kee dan Evelyn, 1996). III. ALAT dan BAHAN1. Alat:

Jarum suntik oral (ujung tumpul) dan spuit (1-2 ml) Stopwatch

Kapas

2. Bahan:

Induktor enzim: Phenobarbital

Inhibitor enzim: Simetidin

Ethanol

3. Hewan uji: mencitIV. SKEMA KERJA SHAPE \* MERGEFORMAT

V. DATA PERHITUNGANDosis pemberian 80 mg/kgBB mencitPerhitungan dosis dan Vp Phenobarbital ( Inhibisi )

1. Mencit 21,5 gram

Dosis= 21,5 gram/1000gram x 80 mg/kgBB = 1,72 mg

Vp

= 1,72 mg/5mg x 1ml = 0,34 ml2. Mencit 19,5 gram

Dosis= 19,5gram/1000 gram x 80 mg/kgBB = 1,56 mgVp

= 1,56mg/5mg x 1ml = 0,31 ml

3. Mencit 24,3 gram

Dosis= 24,3 gram/1000gram x 80 mg /kgBB = 1,944 mgVp

= 1,944 mg/5mg x 1ml = 0,39 ml4. Mencit 17,5 gram

Dosis= 17,5 gram/1000gram x 80 mg /kgBB = 1,40 mg

Vp

= 1,40 mg/5mg x 1ml = 0,28 mlPerhitungan dosis dan Vp Phenobarbital ( Induksi )

1. Mencit 23,4 gram

Dosis= 23,4 gram/1000 gram x 80 mg/kgBB = 1,87 mgVp

= 1,87 mg/50 mg x 1ml = 0,04 ml2. Mencit 25,6 gram

Dosis= 25,6 gram/1000 gram x 80 mg/kgBB = 2,04 mgVp

= 2,04 mg/50 mg x 1ml = 0,04 ml

3. Mencit 26,6 gram

Dosis= 26,6 gram/1000 gram x 80 mg/kgBB = 2,12 mg

Vp

= 2,12 mg/50 mg x 1ml = 0.04 ml

4. Mencit 28,5 gram

Dosis= 28,5 gram/1000gram x 80 mg/kgBB = 2,28 mg

Vp

= 2,28 mg/50 mg x 1ml = 0,04 ml VI. DATA PENGAMATANINDUKTORHewanCara dan Waktu PemberianReflex Balik BadanOnset (menit)Durasi (menit)

SimetidinPhenobarbitalHilangKembali

1-08.3008.4612.5816252

2-08.2708.5513.0927254

3-08.3208.4913.2121272

4-08.3408.5813.1719259

INHIBITOR106.2507.3907.5913.1920320

206.2907.4308.0513.1922324

306.3307.4508.3013.1545289

406.4007.5308.3116.3638547

UJI ANAVA 1 JALAN TERHADAP DURASI

KELOMPOKDURASI (menit)

KONTROL243

49= 99.252

181= 136

71n = 4

INDUKSI252

254= 269.085

272= 259,25

259n = 4

INHIBISI320

324= 590.106

289= 370

57n = 4

= 958443

= 3061

n= 12

1. = T 2. = = 3. 4. 5. 6. F hitung = 7. F tabel ; F tabel = 4,26

F hitung (7,25) > F tabel (4,26), kesimpulannya ada perbedaan rata-rata antar kelompok sebagai kontrol, induksi maupun inhibisi.

UJI PASCA ANAVA DURASIKONTRASF HITUNGF TABELKESIMPULAN

1 vs 2F hit = = = 4,02

F = = (3 1) x 4,26

= 8,52Perbedaan non signifikan

1 vs 3F hit = = = 14,50

F = = (3 1) x 4,26

= 8,52Perbedaan signifikan

2 vs 3F hit = = = 3,25

F = = (3 1) x 4,26

= 8,52Perbedaan non signifikan

UJI ANAVA 1 JALAN TERHADAP ONSET

KELOMPOKONSET(menit)

KONTROL22

48= 5416

48= 34

18n = 4

INDUKSI16

28= 1.905

17= 21,25

24n = 4

INHIBISI20

22= 4.353

45= 31,25

38n = 4

= 11674

= 346

n= 12

1. = T 2. = = 3. 4. 5. 6. F hitung = 7. F tabel ; F tabel = 4,26

F hitung (1,21) < F tabel (4,26), kesimpulannya tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok sebagai kontrol, induksi maupun inhibisi.

VII. PEMBAHASAN

Pada praktikum kali ini dilakukan percobaan pengaruh indukor dan inhibitor terhadap efek farmakologi. Tujuannya adalah untuk mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya. Metabolisme atau biotransformasi merupakan proses perubahan struktur kimia obat dari satu bentuk ke bentuk lain dengan bantuan enzim sebagai katalisator. Enzim yang berperan pada umumnya adalah Sitokrom P-450 atau enzim yang merupakan isoform dari enzim Sitokrom P-450. Tujuan metabolisme adalah untuk mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif dan tidak toksik, mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh.Pada percobaan, menggunakan hewan uji mencit, digunakan mencit yang mempunyai sistem metabolisme menyerupai manusia, lebih ekonomis, dan mudah didapatkan. Organ pemetabolisme terbesar adalah hati. Obat yang digunakan pada pecobaan ini yaitu Phenobarbital yang mempunyai dosis 80mg/kgBB. Phenobarbital memiliki efek hipnotik/sedatife sehingga lebih mudah dilakukan pengamatan. Setelah diinduksi selama 3 hari mencit di puasakan 8 jam. Begitu pula dengan kelompok inhibisi juga di puasakan. Tujuannya untuk menciptakan keadaan pengosongan lambung, agar obat di absorbsi maksimal tanpa ada pengganggu.Senyawa kimia yang mempengaruhi enzim metabolisme antara lain, induktor dan inhibitor. Induktor adalah senyawa kimia yang dapat mempercepat kerja dari enzim metebolisme. Inhibitor adalah senyawa kimia yang dapat menghambat kerja dari enzim metabolisme.Pada induktor, yang digunakan yaitu phenobarbital karena Phenobarbital memiliki efek hipnotik/sedatife sehingga lebih mudah dilakukan pengamatan, Selain itu Phenobarbital bekerja dengan meningkatkan enzim pemetabolisme dihati yang menyebabkan kadar obat dalam darah menurun sehingga lebih cepat dieliminasi, dan menyebabkan terapi tidak tercapai atau lebih cepat. Hal ini dapat diatasi dengan meningkatkan dosis pemberian. Sedangkan inhibitor yang digunakan simetidin karena dapat menghambat aktivitas enzim pemetabolisme phenobarbital sehingga metabolit yang dihasilkan sedikit dan kadar obat dalam plasma darah meningkat. Akibatnya dapat menghasilkan efek yang lebih panjang. Hal ini dapat diatasi dengan cara menurunkan dosis pemberian, tidak memberikan obat secara bersamaan atau menggantinya dengan obat lainPemberian obat secara intraperitonial. Tujuan dari pemberian secara intraperitoneal agar didapatkan efek yang lebih cepat daripada pemberian secara per oral. Penginjeksian dilakukan di rongga perut karena lebih banyak pembuluh darah sehingga obat langsung masuk dalam sirkulasi darah dan menimbulkan efek farmakologi.Dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok inhibitor, dan kelompok induktor. a. Kelompok induktor, hewan uji mencit disuntik phenobarbital 80 mg/ml dengan dosis 80mg/kgBBmencit secara intraperitonial tiap 24 jam selama 3 hari. Pada saat praktikum diinjeksikan phenobarbital lagi dengan dosis yang sama. Praperlakuan selama 3 hari karena dalam sintesis enzim membutuhkan waktu yang lebih lama, untuk membiasakan atau meningkatkan metabolisme, disini melibatkan enzim sitokrom P450dan glukoranil transferase untuk metabolisme Phenobarbital, kemudian setelah 3 hari akan terjadi toleransi yang yang memberikan efek hewan uji tersebut tidur. Digunakan induktor phenobarbital karena dapat menginduksi metabolismenya sendiri yang di sebut autoinduksi.b. Kelompok inhibitor, hewan uji mencit diberi simetidin dosis 80 mg/kgBB satu jam sebelum pemberian phenobarbital. Simetidin mencapai kadar puncak di plasma kira-kira 1 jam setelah pemberian dan setelah itu dapat berkompetisi dengan phenobarbital. Simetidin dapat menghambat aktivitas enzim pemetabolisme phenobarbital sehingga metabolit yang dihasilkan sedikit dan kadar obat dalam plasma darah meningkat. Akibatnya dapat menghasilkan efek yang lebih panjang. Hal ini dapat diatasi dengan cara menurunkan dosis pemberian, tidak memberikan obat secara bersamaan atau menggantinya dengan obat lain. Simetidin dapat digunakan untuk inhibitor karena obat yang digunakan adalah phenobarbital yang dapat meningkatkan enzim Cyp3A4, karena simetidin adalah salah satu obat yang kerjanya dapat menghambat enzim Cyp3A4, maka digunakan sebagai inhibitor.

Untuk membandingkan efek dari induksi dan inhibisi, digunakan kontrol dari kelompok Intraperitonial pada percobaan 1 (pengaruh cara pemberian terhadap absorbsi obat) dan parameter yang saling berpengaruh disini adalah durasi karena yang dilihat adalah kadar obat di dalam plasma sehingga yang dilihat obat tersebut berefek sampai obat tersebut tidak berefek. Jadi bukan onsetnya atau waktu mula kerja obat sampai obat tersebut memberikan efek.Dari data percobaan didapatkan rata-rata durasi inhibisi ( 370 menit), kontrol ( 136 menit ), induksi (259,25). Jadi durasi tercepat berturut turut adalah kontrol, induktor, inhibitor. Menurut teori durasi yang tercepat adalah induktor,kontrol, inhibitor.Durasi inhibisi lebih lama daripada kontrol, hal ini sudah sesuai teori. Karena adanya penghambatan enzim pemetabolisme phenobarbital oleh simetidin. Sehingga kadar obat yang ada dalam tubuh akan dilepaskan secara perlahan. Durasi kontrol seharusnya lebih lama dari pada induksi karena kontrol tidak di berikan obat / perlakuan khusus, sedangkan pada induksi metabolisme meningkat karena sudah diberi Phenobarbital sebelumnya. Sehingga enzim sitokrom P450dan glukoranil transferase sudah memetabolisme Phenobarbital. Akibatnya kadar obat yang ada di tubuh semakin menurun.Hasil pengamatan pada saat praktikum, hewan uji dalam hal ini mencit setelah diberikan phenobarbital , pada saat efek obat muncul mencit tertidur. Selang beberapa waktu mencit terbangun dan tertidur lagi. Hal ini dikarenakan phenobarbital larut dalam lemak, jadi masih tersimpan di dalam lemak. Beda jika obat larut dalam air maka akan cepat terekskresi melalui urin maupun keringat.Dari data yang didapat, kemudian diuji anava 1 jalan terhadap durasi dan onset. Pada durasi didapatkan hasil bahwa F hitung (7,25) > F tabel (4,26), ini berarti menunjukkan ada perbedaan rata - rata antar kelompok, sehingga dilakukan uji pasca anava terhadap durasi. Dari hasil uji pasca terhadap durasi di peroleh F hitung 2 > F tabel, ini berarti menunjukkan bahwa ada perbedaan rata-rata antara kelompok kontrol, induksi dan inhibisi. Hasil dari pengujian pasca anava terhadap durasi terjadi perbedaan waktu durasi antara kontrol dengan inhibisi. Pada onset didapatkan hasil bahwa F hitung (1,21) < F tabel (4,26), kesimpulannya tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok sebagai kontrol, induksi maupun inhibisi dalam hal onset.Menurut teori, hasil metabolisme dari induksi enzim oleh Phenobarbital adalah metabolit inaktif, sehingga efek yang dihasilkan pada hewan uji menurun, durasinya menjadi cepat. Sedangkan hasil metabolisme dari penghambatan enzim oleh simetidin menghasilkan metabolit aktif sehingga efek sedatif pada hewan uji meningkat, durasinya menjadi lama. Hasil praktikum tidak sesuai teori dapat dikarenakan beberapa faktor, diantaranya ada kesalahan saat melakukan pemberian obat kepada mencit, kekurangan atau kelebihan dosis obat yang diberikan pada mencit, dan kondisi mencit yang strees karena tidak mendapatkan perlakuan yang baik sebelum pemberian obat.VIII. KESIMPULAN1. Pemberian senyawa induktor (phenobarbital) meningkatkan enzim pemetabolisme dihati yang menyebabkan kadar obat dalam darah menurun sehingga lebih cepat dieliminasi, dan menyebabkan efek farmakologi tidak maksimal.

2. Pemberian senyawa inhibitor (simetidin) menghambat aktivitas enzim pemetabolisme phenobarbital (Cyp3A4) sehingga metabolit yang dihasilkan sedikit dan kadar obat dalam plasma darah meningkat. Akibatnya dapat menghasilkan efek yang lebih panjang.

3. Dari hasil percobaan didapatkan: Uji anava durasi F hitung (7,25) > F tabel (4,26), menunjukkan ada perbedaan rata - rata antar kelompok. Sehingga dilakukan uji pasca anava terhadap durasi di peroleh F hitung 2 > F tabel. Berarti menunjukkan ada perbedaan rata-rata antara kelompok kontrol, induksi dan inhibisi. Hasil dari pengujian pasca anava terhadap durasi terjadi perbedaan waktu durasi antara kontrol dengan inhibisi. Pada onset didapatkan hasil bahwa F hitung (1,21) < F tabel (4,26), kesimpulannya tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok sebagai kontrol, induksi maupun inhibisi dalam hal onset. Rata-rata durasi terbesar adalah , induktor dan durasi terkecil adalah kontrol. Menurut teori durasi yang tercepat adalah induktor,kontrol, inhibitor.

4. Hasil praktikum tidak sesuai teori dapat dikarenakan beberapa faktor, diantaranya ada kesalahan saat melakukan pemberian obat kepada mencit, kekurangan atau kelebihan dosis obat yang diberikan pada mencit, dan kondisi mencit yang strees karena tidak mendapatkan perlakuan yang baik sebelum pemberian obat.IX. DAFTAR PUSTAKA

Tjay, Tan Hoa, Kirana Rahardja. 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta : Gramedia.Sulistia dan Gunawan. 2007. Farmakologi dan Terapi ed V Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta : Gaya baru. Siswandono dan Bambang. 2000. Kimia Medisinal 1. Surabaya : Airlangga University Press. Anief, Moch. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh. Yogyakarta : UGM Press.Semarang,19 Maret 2014Mengetahui,

Dosen Pengampu

Praktikan,

Andriani, M.Sc., Apt.

Ajeng Wida N (1041211003)

FX.Sulistyanto, S.Si.,Apt. Anifatur Rohmah (1041211006)

Annisa Dyah R (1041211010)

Ayu Oktavia (1041211017)

Budhy Indriani (1041211022)PERTANYAAN

1. Apa yang dimaksud dengan induktor dan inhibitor dan contoh peristiwanya masing-masing 3 ?

Jawab : Induktor adalah senyawa atau obat yang dapat meningkatkan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkipsi sehingga mengalami peningkatan kecepatan metabolisme obat menjadi substrat enzim yang bersangkutan. Contoh :

a. Benzo(a)pyrene dan hidrokarbon-hidrokarbon polisiklik aromatik lainnya, yang berada didalam asap tembakau, daging yang dipanggang dengan arang, dan produk-produk pirolisis organik lainnya, diketehui menginduksi enzim-enzim CYP1A dan untuk mengubah laju metabolisme obat baik pada hewan eksperimen maupun manusia.b. CYP2BI (sitokrom P450 2B1, sebelumnya adalah P450b), yang diinduksi oleh pengobatan dengan phenobarbital dan CYP1A1 (sitokrom P4501A1, sitokrom P450 artau P448), yang diinduksioleh polisiklik aromatik hidrokarbon.c. Obat penurun VLDL clofibrat menginduksi enzim-enzim lain yang berbeda dengan kelompok CYP4A yang bertugas untuk -hidroksilasi beberapa asam lemak, leokotrine dan prostaglandin.

Inhibitor adalah senyawa yang mampu menghambat proses metabolisme sehingga akan memperpanjang kerja obat dalam tubuh. Contoh :

a. Simetidine dan ketokonazol terikat erat pada besi heme sitokrom P450 dan berhasil mengurangi metabolisme substrat-substrat endogen atau obat lain yang diberikan bersamanya melalui hambatan kompetitif.b. Troleandomycin, erythromycin dan derivat erythromycin dimetabolisme, tampaknya oleh CYP3A menjadi metabolit-metabolit yang membentuk komplek sitokrom besi heme dan membuatnya tidak aktif secara katalisis.c. Secobarbital suatu barbiturat diketahui sebagai enzim yang menginaktivasi CYP2B1 dengan mengalkilasi baik heme-nya maupun bagian-bagian proteinnya.2. Jelaskan apa yang dapat terjadi bila suatu obat diberikan bersamaan dengan induktor ataupun inhibitor!

Jawab : Obat diberikan bersama dengan induktor: Penambahan suatu induktor akan memperbanyak enzim metabolisme . Apabila metabolit obat yang dihasilkan bersifat inaktif, maka senyawa metabolit inaktif yang dihasilkan lebih banyak sehingga metabolisme berlangsung cepat, akibatnya durasi yang ditimbulkan cepat dan efek yang dihasilkan akan cepat berakhir pula. Sedangkan, bila senyawa metabolit yang dihasilkan aktif, maka metabolit aktif tersebut akan lebih banyak dihasilkan sehingga metabolisme dapat berlangsung lebih lama , akibatnya durasi yang didapatkan lama.Obat diberikan bersama dengan inhibitor: Penambahan suatu inhibitor akan menghambat produksi enzim matabolisme. Apabila metabolit obat yang dihasilkan dalam bentuk inaktif, maka metabolit yang dihasilkan lebih sedikit akibatnya durasi obat yang didapatkan lebih lama. Sedangkan, bila metabolit yang dihasilkan dalam bentuk aktif maka metabolit aktif yang dihasilkan juga akan lebih sedikit akibatnya durasi yang didapatkan lebih cepat.

Disiapkan mencit masing masing 5 untuk tiap kelompok

Di timbang dan diberi tanda, kemudian diperhitungkan volume phenobarbital dan simetidine dengan dosis 80 mg/ kg BB

Kelompok 1 kontrol I.P Phenobarbital

Kelompok 3&5 Inhibitor I.P Simetidin dan selang satu jam phenobarbital

Kelompok 2&4 Induktor I.P Phenobarbital selama 3 hari tiap 24 jam

Di amati waktu reflek balik badan

Di hitung onset dan durasi untuk masing- masing kelompok percobaan

Dibandingkan hasilnya untuk durasi dengan uji statistika anava satu jalan