Pemeriksaan Pemeriksaan LaboratoriumLaboratorium

Gangguan LemakGangguan Lemak

Kuliah FK Unair Sm IV Kuliah FK Unair Sm IV JUSAK NUGRAHAJUSAK NUGRAHA

20152015

LEMAK DARAHLEMAK DARAHMENGAPA Mempelajari lemak darah?MENGAPA Mempelajari lemak darah?

PATOGENESIS ATHEROSKLEROSIS PATOGENESIS ATHEROSKLEROSIS (penyebab mortalitas & morbiditas terpenting)(penyebab mortalitas & morbiditas terpenting)

1. PJK 1. PJK 2. Stroke 2. Stroke FAKTOR RESIKO:FAKTOR RESIKO:

- GENETIK - OBESITAS - GENETIK - OBESITAS - DISLIPIDEMIA - INAKTIVITAS FISIK- DISLIPIDEMIA - INAKTIVITAS FISIK - DM - STRES MENTAL- DM - STRES MENTAL - HIPERTENSI - KEPRIBADIAN TIPE A - HIPERTENSI - KEPRIBADIAN TIPE A - MEROKOK (RESPONSIF BERLEBIHAN)- MEROKOK (RESPONSIF BERLEBIHAN)

meninggal dengan dugaan serangan jantung

OVERVIEWOVERVIEW1)1) FAKTOR RESIKOFAKTOR RESIKO2)2) PATOKIMIAWI LEMAK,TRANSPORTASI PATOKIMIAWI LEMAK,TRANSPORTASI

& GANGGUAN METABOLISME LEMAK& GANGGUAN METABOLISME LEMAK3)3) TEORI DAN MARKER TEORI DAN MARKER

ATEROSKLEROSISATEROSKLEROSIS4)4) PEMERIKSAAN DISLIPIDEMIAPEMERIKSAAN DISLIPIDEMIA5)5) SINDROMA METABOLIKSINDROMA METABOLIK6)6) MARKER PENYAKIT CARDIO MARKER PENYAKIT CARDIO

VASKULERVASKULER7)7) OBESITAS DAN GUT HORMONESOBESITAS DAN GUT HORMONES

6

Screening for subjects at r isk for cardiovascular complications: blood biomarkers/risk factors and/or markers of subclinical

disease

Koenig, 2007

RISK FACTORS • Penempatan pencegahan faktor risiko pada

urutan pertama (primordial prevention) merupakan ‘the best complementary, population-based method’ untuk mengurangi kejadian PJK.

• Pendekatan yang hanya mengidentifikasi individu dengan risiko tinggi, tidak akan berhasil menurunkan beban PJK, karena mayoritas PJK terjadi pada kelompok

‘lower-predicted risk’.

8

Genetic Major Risk Other Risk Factors

EndothelialDysfunction

Stable Plaque

Unstable Plaque

Plaque Rupture

ATHEROSCLEROSIS

Inflammation/Apoptosis

HEALTHY ACS

WELLNESS TESTING

SCREENING DIAGNOSIS

Risk Factors Atherosclerotic Markers Risk Factors (?)

Cardiac Markers

FAKTOR LIPID-LIPOPROTEIN

Kolesterol-HDL, Apo A-1Kolesterol-LDL, Apo B

Small-dense LDLLDL-oxidized

Lipoprotein (a)

PATOKIMIAWI LEMAKPATOKIMIAWI LEMAK1.1. MEMAHAMI MEMAHAMI BATASAN LEMAK BATASAN LEMAK 2. MEMAHAMI MACAM LEMAK & SISTIM

TRANSPORTASINYA DALAM DARAH3. MEMAHAMI BEBERAPA GANGGUAN

METABOLISME LEMAK4. MENGETAHUI PRINSIP PEMERIKSAAN

LABORATORIUM DARI LEMAK DARAH & CARA INTERPRETASINYA.

LEMAK (LIPID):LEMAK (LIPID): SENYAWA YG SECARA LANGSUNG/TIDAK LANGSUNG BERHUBUNGAN DENGAN ASAM LEMAK

LEMAK DARAH (LIPID)LEMAK DARAH (LIPID) LIPID dalam darah berupa:LIPID dalam darah berupa: - KOLESTEROL (20%) - TRIGLISERIDA (30%) - FOSFOLIPID (45%) - ASAM LEMAK - LEMAK LAIN DALAM JUMLAH KECIL DAN TAK PUNYA ARTI PENTING LIPID ini berasal dari:

1. MAKANAN: absorbsi usus 2. SINTESIS ENDOGEN: biosintesis dari

kabohidrat dan proteinLIPID: sumber energi yang besar & water-

insoluble perlu sistim transportasi khusus

LIPOPROTEINLIPOPROTEINLipid + Apoprotein Lipid + Apoprotein makromolekul kompleks larut air makromolekul kompleks larut air4 lipoprotein utama: 4 lipoprotein utama: kilomikron, kilomikron, VLDL, LDL, HDLVLDL, LDL, HDL2 lipoprotein khusus: 2 lipoprotein khusus: Lp (a) , LpXLp (a) , LpXBentuk antara:Bentuk antara: IDL IDLLipoprotein dapat dipisahkan dengan:Lipoprotein dapat dipisahkan dengan:

- Ultrasentrifus: berdasarkan densitas- Ultrasentrifus: berdasarkan densitas

- Elektroforesis: berdasarkan muatan listrik- Elektroforesis: berdasarkan muatan listrik

- +

ki β Pre-β α

APOPROTEIN (APO-APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN)LIPOPROTEIN)

ADALAH FRAKSI PROTEIN PADA ADALAH FRAKSI PROTEIN PADA LIPOPROTEINLIPOPROTEIN

APOPROTEIN – AI / AII / AIVAPOPROTEIN – AI / AII / AIVAPOPROTEIN – B48 / B100APOPROTEIN – B48 / B100APOPROTEIN – CI / C II / CIIIAPOPROTEIN – CI / C II / CIIIAPOPROTEIN – E APOPROTEIN – E APOPROTEIN – a (Apo-a)APOPROTEIN – a (Apo-a)

apoprotein

Fosfolipid

Kolesterolbebas

Kolesterolester

Trigliserida

KILOMIKRONKILOMIKRON

d < 0,94d < 0,94Mobilitas elektroforesis: originMobilitas elektroforesis: originKaya akan TG exogen, Kaya akan TG exogen, absorbsi lemak absorbsi lemak

oleh ususoleh ususHanya ada di darah post prandialHanya ada di darah post prandialFungsi: transpost lipid exogenFungsi: transpost lipid exogen

VLDL (Pre ß Lipoprotein)VLDL (Pre ß Lipoprotein)d = 0,96-1,006. d = 0,96-1,006. Mobilitas elektroforesis: pre-BetaMobilitas elektroforesis: pre-BetaMengangkut TG & lemak lain yang Mengangkut TG & lemak lain yang

disintesis di hatidisintesis di hatiFungsi: mengangkut lipid ke jaringan Fungsi: mengangkut lipid ke jaringan

periferperifer

LDL (ß-Lipoprotein)LDL (ß-Lipoprotein)d = 1,006 – 1.063d = 1,006 – 1.063Kaya akan kolesterol & Kaya akan kolesterol & Dibentuk di plasma, berasal dari Dibentuk di plasma, berasal dari

degradasi VLDL.degradasi VLDL.Fungsi: mengangkut kolesterol ke jaringan Fungsi: mengangkut kolesterol ke jaringan

perifer. perifer. Apoprotein: B100, B48Apoprotein: B100, B48

HDL (HDL (αα-Lipoprotein)-Lipoprotein) d = 1,063 – 1,21d = 1,063 – 1,21 Kandungan protein tinggi (Apo A,C,E, tu A1)Kandungan protein tinggi (Apo A,C,E, tu A1) Fungsi: mengambil kolesterol dari jaringan Fungsi: mengambil kolesterol dari jaringan

perifer ke hati, lalu didegradasi atau diekskresi perifer ke hati, lalu didegradasi atau diekskresi empedu (empedu (removal / reverse transportremoval / reverse transport dari dari kolesterol)kolesterol)

Dari degradasi VLDL & kilomikron. Inti HDL = Dari degradasi VLDL & kilomikron. Inti HDL = kolesterol ester yang diambil di jaringan perifer kolesterol ester yang diambil di jaringan perifer dengan bantuan enzim LCAT.dengan bantuan enzim LCAT.

Faktor protektifFaktor protektif

Beberapa reaksi yang pentingBeberapa reaksi yang pentingLIPOLISIS : penguraian Trigliserida LIPOLISIS : penguraian Trigliserida

menjadi asam lemak bebas dan gliserol menjadi asam lemak bebas dan gliserol oleh enzim LPL – Lipoprotein Lipaseoleh enzim LPL – Lipoprotein Lipase

Esterifikasi kolesterol : oleh enzim LCAT = Esterifikasi kolesterol : oleh enzim LCAT = Lecithin Cholesterol- acyltransferaseLecithin Cholesterol- acyltransferase

Sintesis Kolesterol intraseluler: oleh enzim Sintesis Kolesterol intraseluler: oleh enzim HMG-CoA reduktase HMG-CoA reduktase

Metabolic Map of LipoproteinsMetabolic Map of Lipoproteins

Chylomicron CMremnant

Liver

Intestine

Capillary endothelial cellsUnesterified cholesterol

Receptor

Peripheral cell

Bloodstream

LPL: lipoprotein lipase

HTGL: Hepatic triglyceride lipoprotein

LCAT: Lethitin cholesterol acyltransferase

VLDL I DL LDL

I, V IIb, IV, V III IIa, IIb

HDL memberi perlindungan terhadap HDL memberi perlindungan terhadap aterosklerosis melalui beberapa mekanismeaterosklerosis melalui beberapa mekanisme

2929Remaley, 2007

GANGGUAN METABOLISME GANGGUAN METABOLISME LEMAKLEMAK

HIPERLIPOPROTEINEMIA = LipoproteinHIPERLIPOPROTEINEMIA = Lipoprotein HIPERLIPIDEMIA = Fraksi lipid HIPERLIPIDEMIA = Fraksi lipid HIPERLIPEMIA HIPERLIPEMIA kekeruhan serum kekeruhan serumHIPOLIPOPROTEINEMIA / HIPOLIPOPROTEINEMIA /

ALIPOPROTEINEMIAALIPOPROTEINEMIASEKARANG SEKARANG DISLIPIDEMIA: DISLIPIDEMIA: ABNORMALITAS FRAKSI LIPID ABNORMALITAS FRAKSI LIPID

DALAM SERUMDALAM SERUM

TEORI TERJADINYA TEORI TERJADINYA ATEROSKLEROSISATEROSKLEROSIS

1.1. HIPOTESIS INFILTRASI LIPID: infiltrasi HIPOTESIS INFILTRASI LIPID: infiltrasi lipoprotein ke intimalipoprotein ke intima

2.2. Hipotesis disfungsi Endotel : Hipotesis disfungsi Endotel : trombogenesis & PDGFtrombogenesis & PDGF

3.3. TEORI RESEPTOR & RADIKAL BEBASTEORI RESEPTOR & RADIKAL BEBAS4.4. Teori inflammasi (radang kronis)Teori inflammasi (radang kronis)

This is LDLCholesterol

This is LDL

NONPOLARNONPOLARLIPID CORELIPID CORE

Cholesterol EsterCholesterol Ester TriglycerideTriglyceride

POLARPOLARSURFACE COATSURFACE COAT

PhospholipidPhospholipidFree cholesterolFree cholesterol

Apo BApo B

LDL-C is not LDL

James Otvos 2007

LDL kolesterol subkelas partikel

LDL-I (27,2 - 28,5 nm)LDL-II a (26,5 - 27,2 nm)LDL-II b (25,6 - 26,5 nm)LDL-III a (24,7 - 25,6 nm)LDL-III b (24,2 - 24,7 nm)LDL-IV a (23,3 - 24,2 nm)LDL-IV b (22,0 - 23,3 nm)

VLDL

liver

sd LDL

LDL

oxidized LDL

endotheliumendothelium

macrophage

Lebih mudah masuk ke dalam intima pembuluh darah Afinitas terhadap reseptor LDL lebih rendah/tidak dikenali reseptor (lebih lama berada dalam sirkulasi) Lebih mudah teroksidasi membentuk oxidized LDL

sifat aterogenik small dense LDL

small dense LDL (diameter <255Å, d=1.044~1.063g/ml)

large buoyant LDL(diameter >255Å, d=1.019~1.044)

Apo B Apo BCholesterolCholesterol

(pattern B) (pattern A)

Risiko PJK pada individu yang memiliki small dense LDL meningkat 2-3 kali lipat

small dense LDLphenotypes

OXIDIZED-LDL

• More atherogenic than native LDL• Ox-LDL is found in monocyte-derived

marophages in atherosclerotic lesions, but not in normal arteries

• Ox-LDL levels were related to IMT and plaque occurrence in the carotid and femoral arteries

Ox-LDL (LDL teroksidasi)Ox-LDL (LDL teroksidasi)Oksidasi LDL : peran penting aterogenesis.Oksidasi LDL : peran penting aterogenesis.

Merangsang endotel mengeluarkan MCP-1 Merangsang endotel mengeluarkan MCP-1 (Monocyte-chemotactic protein) & M-CSF (Monocyte-chemotactic protein) & M-CSF (Macrophage-colony stimulating factor)(Macrophage-colony stimulating factor)

Migrasi monosit ke endotelMigrasi monosit ke endotelTak dikenali oleh reseptor LDLTak dikenali oleh reseptor LDLDi”makan” melalui scavenger receptor Di”makan” melalui scavenger receptor

macrophage.macrophage.Ferritin: besi bebas Ferritin: besi bebas peran penting oksidasi peran penting oksidasi

LDLLDL

PEMERIKSAAN DISLIPIDEMIAPEMERIKSAAN DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA PRIMER : FAKTOR DISLIPIDEMIA PRIMER : FAKTOR GENETIKGENETIK

DISLIPIDEMIA SEKUNDER :DISLIPIDEMIA SEKUNDER : ‘’ ‘’GAYA HIDUP” & DASAR PENYAKIT GAYA HIDUP” & DASAR PENYAKIT

LAIN LAIN

Batas normal Lipid (NCEP-ATP Batas normal Lipid (NCEP-ATP III)III)

Kolesterol total Kolesterol total :: < 200 mg/dl< 200 mg/dl Kolesterol-HDLKolesterol-HDL :: > 45 mg/dl> 45 mg/dl Kolesterol-LDLKolesterol-LDL : : < 100 mg/dl< 100 mg/dl TrigliseridaTrigliserida : : < 150 mg/dl< 150 mg/dl Rasio Kolesterol total/HDLRasio Kolesterol total/HDL : < 5: < 5

Kolesterol LDL:Kolesterol LDL:Asai laboratorik, pengendapan Asai laboratorik, pengendapan

polianionpolianionPerhitungan Formula FriedewaldPerhitungan Formula Friedewald

Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan Laboratorium dasardasar

Pengamatan plasma/ serum segar: Pengamatan plasma/ serum segar: apakah keruh seperti susu = apakah keruh seperti susu = l ipemik.l ipemik.

Tes kilomikron (Tes kilomikron ( Plasma standing Plasma standing testtest ))

Kadar Kolesterol (total)Kadar Kolesterol (total)Kadar Trigliserida Kadar Trigliserida Pengendapan dengan poli-anion Pengendapan dengan poli-anion

bervalensi dua : heparin-Mn.bervalensi dua : heparin-Mn.HDL HDL tdpt pd supernatantdpt pd supernatanLDL LDL tdpt pd bagian endapan tdpt pd bagian endapan

Formula Friedewald : untuk Formula Friedewald : untuk estimasi Kol-LDLestimasi Kol-LDL

Kol-LDL = Kol Total – (Kol-HDL) – Kol-LDL = Kol Total – (Kol-HDL) – TG/5TG/5

Berlaku untuk serum/plasma puasa Berlaku untuk serum/plasma puasa (kilomikron = 0 )(kilomikron = 0 )

Syarat: TG < 400 mg/dl (Kol-Syarat: TG < 400 mg/dl (Kol-VLDLVLDL ≠TG/5)≠TG/5)

TES KILOMIKRON (PLASMA TES KILOMIKRON (PLASMA STANDING TEST)STANDING TEST)

SERUM/PLASMA DALAM TABUNG SERUM/PLASMA DALAM TABUNG DIDIAMKAN SEMALAM PADA SUHU 4DIDIAMKAN SEMALAM PADA SUHU 400CC

NN I IIA IIB III IV V

KLASIFIKASI HIPERLIPOPROTEINEMIA KLASIFIKASI HIPERLIPOPROTEINEMIA MENURUT FREDRICKSONMENURUT FREDRICKSON

TIPETIPE KELAINAN LIPOPROTEINKELAINAN LIPOPROTEIN

II Lapisan kilomikron di atas plasma puasaLapisan kilomikron di atas plasma puasa

IIaIIa Kenaikan LDLKenaikan LDL

IIbIIb Kenaikan LDL , disertai VLDLKenaikan LDL , disertai VLDL

IIIIII Terdapat bentuk Intermediate (Terdapat bentuk Intermediate (floating ß floating ß )) kilomikron mungkin meningkatkilomikron mungkin meningkat

IVIV Kenaikan VLDL sajaKenaikan VLDL saja

VV Kenaikan kilomikron & VLDL pada plasma Kenaikan kilomikron & VLDL pada plasma puasapuasa

TIPE 1 (Hiperkilomikronemia)TIPE 1 (Hiperkilomikronemia)

Etiologi: Primer – GENETIK.Etiologi: Primer – GENETIK.Def LipoProteinLipaseDef LipoProteinLipaseSekunder: SLESekunder: SLE

Dis-Dis-γγ-Globulinemia-Globulinemia

Insulinopenic DMInsulinopenic DMResiko aterosklerosis: rendahResiko aterosklerosis: rendah

DISLIPIDEMIA SEKUNDERDISLIPIDEMIA SEKUNDER

HIPERKOLESTEROLEMIHIPERKOLESTEROLEMIA A

HIPOTIROIDHIPOTIROIDSINDROMA NEFROTIKSINDROMA NEFROTIKDIS-GAMMAGLOBINEMIADIS-GAMMAGLOBINEMIAPORPHYRIAPORPHYRIAPENYAKIT HATIPENYAKIT HATI

HIPERTRIGLISERIDEMIAHIPERTRIGLISERIDEMIADIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUSOBESITASOBESITASALKOHOLISMEALKOHOLISMEPANKREATITISPANKREATITISGAGAL GINJAL KRONISGAGAL GINJAL KRONISDIS-DIS-

GAMMAGLOBULINEMIAGAMMAGLOBULINEMIAGLIKOGEN STORAGE GLIKOGEN STORAGE

DISEASEDISEASE

Pengukuran ApoprotePengukuran Apoprote ininPengukuran Apo A1 Pengukuran Apo A1 mewakil i HDL mewakil i HDLPengukuran Apo B (apo B100) Pengukuran Apo B (apo B100)

mewakil i LDL + (VLDL)mewakil i LDL + (VLDL)Pengukuran Apo A1 & Apo B Pengukuran Apo A1 & Apo B Lebih Lebih

baik daripada Kolesterol-HDL &-LDL baik daripada Kolesterol-HDL &-LDL untuk menentukan resiko untuk menentukan resiko hiperlipidemia.hiperlipidemia.

Apo A1 & B Apo A1 & B Diperiksa bila Kolesterol Diperiksa bila Kolesterol HDL / LDL = abN atau ada faktor resiko HDL / LDL = abN atau ada faktor resiko + dislipidemia+ dislipidemia

Apo B May Predict Vascular Events Better than LDL Cholesterol

• Observational studies– Quebec Cardiovascular Study– LIPID (placebo)– AMORIS

• Interventional studies– AFCAPS/TexCAPS (lovastatin)– LIPID (pravastatin)– IDEAL (simvastatin, atorvastatin)– TNT (atorvastatin)

Eckel, Pre ATP-IV,2010

Lp (a)Lp (a)Autosomal dominantAutosomal dominant> 30 mg/dl > 30 mg/dl resiko PJK 2X resiko PJK 2XFaktor resiko sendiri, tak berhub. Dg fraksi Faktor resiko sendiri, tak berhub. Dg fraksi

lemak lainlemak lainStruktur mirip LDL, tapi punya “ekor” apo(a) & Struktur mirip LDL, tapi punya “ekor” apo(a) &

apoB100apoB100Struktur Apo(a) mirip plasminogen Struktur Apo(a) mirip plasminogen

menghambat kerja plasminogen menghambat kerja plasminogen Plasmin Plasmin tak terbentuk tak terbentuk tak terjadi Fibrinolisis . tak terjadi Fibrinolisis .

Jadi punya efek TROMBOGENIKJadi punya efek TROMBOGENIK

Sifat2 Lp(a)Sifat2 Lp(a)

Bergerak pada pre-ß elektroforesisBergerak pada pre-ß elektroforesisStruktur mirip LDLStruktur mirip LDLUkuran LDL < Lp(a) < VLDLUkuran LDL < Lp(a) < VLDLMempunyai bagian protease serine yang Mempunyai bagian protease serine yang

mirip plasminogenmirip plasminogen

Peran Lp(a) pada aterosklerosisPeran Lp(a) pada aterosklerosis1.1. Lp(a) berikatan dgn reseptor Lp(a) berikatan dgn reseptor

plasminogen (kompetitif) yg tdpt pd plasminogen (kompetitif) yg tdpt pd trombosit, endotel, fibroblast. Sehingga trombosit, endotel, fibroblast. Sehingga konsentrasi Lp(a) yg >> konsentrasi Lp(a) yg >> aktivitas aktivitas antifibrinolisisantifibrinolisis

2.2. Penimbunan Lp(a) pada endotel arteri, Penimbunan Lp(a) pada endotel arteri, ikatan lp(a) dengan makrofag arteriikatan lp(a) dengan makrofag arteri

Lipoprotein (a)Lipoprotein (a)

5555

Scanu, 2003

• Skrining untuk konsentrasi Lp(a) direkomendasikan untuk pasien dengan riwayat keluarga PJK,stroke, infark miokard atau disfungsi ginjal yang disertai proteinuria.

• Management pasien dengan Lp(a) tinggi harus ditujukan untuk meminimalkan faktor risiko lipid dan non lipid untuk penyakit aterosklerotik.

Penanggulangan gangguan Penanggulangan gangguan metabolisme lemakmetabolisme lemak

Pengaturan “gaya hidup” : diet, BB, Pengaturan “gaya hidup” : diet, BB, olahragaolahraga

Pengobatan farmakologis:Pengobatan farmakologis:1.1. Sequestran asam empeduSequestran asam empedu2.2. Asam nikotinatAsam nikotinat3.3. Golongan FibratGolongan Fibrat4.4. Golongan Statin (HMG-CoA reductase Golongan Statin (HMG-CoA reductase

inhibitor)inhibitor) PembedahanPembedahan

Hubungan TG & atherosklerosisHubungan TG & atherosklerosis Dahulu: TG bukan faktor resiko PJK, Dahulu: TG bukan faktor resiko PJK,

melainkan resiko pankreatitis akutamelainkan resiko pankreatitis akuta Sekarang: terbukti TG mempunyai peran Sekarang: terbukti TG mempunyai peran

penting pada Atherosklerosis. penting pada Atherosklerosis. 1.1. Tingginya TG menunjukkan tinggnya Tingginya TG menunjukkan tinggnya

lipoprotein remnant bentuk intermediairlipoprotein remnant bentuk intermediair2.2. Menunjukkan peningkatan Lipoprotein Menunjukkan peningkatan Lipoprotein

atherogenik atherogenik 3.3. Menunjukkan jumlah partikel LDL yang Menunjukkan jumlah partikel LDL yang

meningkat untuk kadar LDL kolesterol yg meningkat untuk kadar LDL kolesterol yg samasama

Metabolism of TriglycerideMetabolism of Triglyceride

>> 3 Kriteria (IDF 2005) 3 Kriteria (IDF 2005)Obesitas sentral ( l ingkar perut > Obesitas sentral ( l ingkar perut >

90 cm (L), > 80 cm (P)90 cm (L), > 80 cm (P)TrigliseridaTrigliserida ( > 150 mg/dl)( > 150 mg/dl)HDL-C ( < 40 mg/dl (L); < 50 (P)HDL-C ( < 40 mg/dl (L); < 50 (P)Blood Pressure (> 130/85 mmHg)Blood Pressure (> 130/85 mmHg)Glukosa puasa ( > 100 mg/dl)Glukosa puasa ( > 100 mg/dl)

Parameter EvaluasiParameter Evaluasi

1.1. Atherogenic DyslipidemiaAtherogenic Dyslipidemia Elevated fasting TGElevated fasting TG Elevated Apo BElevated Apo B Elevated remnant LipoproteinemiaElevated remnant Lipoproteinemia Increased sd-LDL : LDL/ApoB < 1,2Increased sd-LDL : LDL/ApoB < 1,2

1.1. Insulin ResistanceInsulin Resistance Hyperinsulinemia, Hyperglycaemia Hyperinsulinemia, Hyperglycaemia

1.1. Prothrombotic State / Proinflammatory StateProthrombotic State / Proinflammatory State FibrinogenFibrinogen AdiponectinAdiponectin hs-CRPhs-CRP

Penyebab Hipertrigliseridemia Penyebab Hipertrigliseridemia PrimerPrimer

Familial combined hyperlipidemiaFamilial combined hyperlipidemiaFamilial HypertriglyceridemiaFamilial HypertriglyceridemiaType III HyperlipoproteinemiaType III HyperlipoproteinemiaChylomicronemia:Chylomicronemia:

Lipoprotein lipase deficiencyLipoprotein lipase deficiencyApolipoprotein C-II deficiencyApolipoprotein C-II deficiency

Penyebab Hipertrigliseridemia Penyebab Hipertrigliseridemia SekunderSekunder

Resistensi InsulinResistensi Insulin Diabetes Mellitus (DM)Diabetes Mellitus (DM) Metabolic SyndromeMetabolic Syndrome

AlkoholAlkohol Excess Carbohydrate intakeExcess Carbohydrate intake Nephrotic syndromeNephrotic syndrome HypothyroidismHypothyroidism Medications: Beta-blockers, immunosupressive Medications: Beta-blockers, immunosupressive

drugs, protease inhibitor, estrogen replacement, drugs, protease inhibitor, estrogen replacement, isotretinoin. isotretinoin.

68

MARKERS OF INFLAMMATION AND PLAQUE INSTABILITY

Koenig, 2007

Uji Laboratorium untuk Uji Laboratorium untuk Pengelolaan Penyakit KardiovaskularPengelolaan Penyakit Kardiovaskular

Faktor risiko Petanda baru Penyakit Arteri Koroner

Petanda Infeksi /

Inflamasi – Total Cholesterol– HDL-Chol– LDL-Chol– Apolipoprotein A-I– Apolipoprotein B– Lp (a)– Triglyceride– CRP– SAA– Fibrin D-Dimer– Factor VII– von Willebrand Factor– Plasminogen Activator I– Fibrinogen– Homocystein– etc.

sd-LDLMyeloperoxidase(MPO) ox-LDLF2IsoprostaneSphingomyelinase Phospholipase A2 family (Lp-PLA2; sPLA2)

hsCRP

–Helicobacter pylori

– Chlamydia

– Cytomegalovirus

– CRP

– SAA

Source of inflammatory markers and cytokines

Heart

Liver

Troponin T and ICreatine kinase MB

Vessel wall

Macrophage

ICAM-1VCAM-1E-selectinP-selectin

Adipose tissue

Lipoprotein-associated phospholipase A 2

Secretory phospholipase A 2 C-reactive proteinFibrinogen

Serum amyloid A

CytokinesInterleukin-1 β and 6

Tumor necrosis factor α

Clinical Application of the-CRP for Cardiovascular Risk Prediction

1 mg/L 3 mg/L 10 mg/L >100 mg/L

LowRisk

ModerateRisk

HighRisk

Acute Phase ResponseIgnore Value, Repeat Test in 3 weeks

Ridker PM, Circulation 2003;107:363-9

Manfaat Pemeriksaan hs-Manfaat Pemeriksaan hs-CRPCRP

Penanda inflamasi yang mild dan infeksiPenanda inflamasi yang mild dan infeksi

virus (biasanya CRP : 10 – 50 mg/L)virus (biasanya CRP : 10 – 50 mg/L) Penanda inflamasi aktif dan infeksi bakteriPenanda inflamasi aktif dan infeksi bakteri

(umumnya CRP : 50 – 200 mg/L)(umumnya CRP : 50 – 200 mg/L) Infeksi yang lebih berat dan trauma : > 200 Infeksi yang lebih berat dan trauma : > 200

mg/Lmg/L Dengan sensitivitasnya yang tinggi, hs-CRP Dengan sensitivitasnya yang tinggi, hs-CRP

dapat digunakan untuk perkiraan risiko PJKdapat digunakan untuk perkiraan risiko PJK

7373

CRP, Inflamasi dan Aktivasi EndotelCRP, Inflamasi dan Aktivasi Endotel

(Szmitko 2003)(Szmitko 2003)

HomocysteinHomocysteinHomocysteine is an Homocysteine is an amino acidamino acid that is  that is

produced by the body, usually as a byproduct produced by the body, usually as a byproduct of consuming meat.of consuming meat.

Elevated levels of homocysteine (>10 Elevated levels of homocysteine (>10 micromoles/liter) in the blood may be micromoles/liter) in the blood may be associated with associated with atherosclerosisatherosclerosis (hardening  (hardening and narrowing of the arteries) as well as an and narrowing of the arteries) as well as an increased risk of increased risk of heart attacksheart attacks, , strokesstrokes, , blood clot formationblood clot formation, and possibly Alzheimer's , and possibly Alzheimer's disease.disease.

Lipoprotein-associated phopholipase A 2

• Lp-PLA2 is platelet-activating factor (PAF) acetylhydrolase • Lp-PLA2: calcium-independent serine lipase yang

terikat terutama pada partikel LDL (80%) dan HDL (20%)

• Diproduksi oleh makrofag dan diekspresikan dalam konsentrasi tinggi di dalam lesi aterosklerosis (early lession to vulnerable plaque)

• Berperan di dalam ox-LDL melalui hidrolisis fosfatidilkolin menghasilkan produk lipid bioaktif (pro-inflamasi) yang berkontribusi pada pembentukan plak aterosklerosis sampai kepada destabilisasi dan koyaknya plak– Meningkatkan risiko PJK dua kali lipat (Lp-PLA2 tinggi)– Risiko PJK tiga kali lipat (Lp-PLA2 dan CRP tinggi) Sekalipun dengan kadar LDL-C yang normal

75Adams 2005, Iribarren 2006

Lp-PLA2  and its reported role in atherogenesis

proinflammatory mediators

monocyte-derived macrophages

Adapted from: O'Donoghue, ML et al. (2011), Am Heart J, 162 : 613-619.e1. DiaSys / ProDia 2012/10 Page 76

Lp-PLA2 and CRP:  Two Independent and Distinct Inflammatory Markers

McConnell JP (2008), American Association for Clinical Chemistry

CRP Lp-PLA2

Marker of systemic inflammation Marker of vascular inflammation

Predominantly produced by liver in response to inflammatory reactions – acute phase reactant

Produced by macrophages

Specific role in CVD emergingLikely involved in initiation of early stage of the vascular inflammatory process

Acute phase protein with high biologic variability

Minimal biologic variability

Not affected by other inflammatory conditions

DiaSys / ProDia 2012/10 Page 77

Gambar 2.5 Peran MPO pada aterosklerosis (Nicholls, 2005).

78

Oksidasi Deposisi plak Plak rapuh Plak ruptur SKA

Inflamasi MPO Plak Deposit Plak rapuh Plak ruptur Klot darah

Kalsium

MPO

Apa arti hasil tes?• Beberapa studi menyatakan : peningkatan kadar MPO memprediksi peningkatan resiko penyakit kardiovaskular. 

• Peningkatan resiko serangan jantung/kematian dilaporkan bila kadar MPO :400-500 pmol/L.

79

Bagaimana persiapan tes MPO?

• Tidak perlu puasa• Boleh tetap minum obat• Hasil sangat spesifik untuk inflamasi yang berhubungan aterosklerosis

• Tidak false positif dengan infeksi, kelainan rheumatologi, obesitas.

80

Penggunaan MPO (Citra, 2013)

• Terdapat hubungan dengan korelasi sedang antara peningkatan kadar MPO dengan kejadian SKA. 

• Kadar MPO plasma diukur 6 jam pertama setelah onset nyeri dada (informasi diagnostik penting pasien dengan kadar troponin jam pertama negatif)

Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A)

• Zinc-binding metalloproteinase glycoprotein

• Ekspresi pada plak yang koyak, tidak pada plak yang stabil (efek metalloproteinase, fibrous cap menjadi lemah)

• Marker plaque rupture (mendahului MI dan nekrosis)

• Konsentrasi >2.9 mIU/L : CVD risk 4.6 X

• Pada ACS: muncul 2 jam atau paling lambat 30 jam setelah onset ACSQin 2006

PAPP-A

• Diagnosis ACS pada cut off 10 mIU/L, dengan sensitivitas 89,2% dan spesifisitas 81,3%

• Marker prognostik untuk adverse cardiac events pada pasien ACS

• Dapat mendeteksi ACS pada hasil Troponin yang negatif

• Konsentrasi PAPP-A tidak berkorelasi dengan konsentrasi lipid

Qin 2006, Adams 2005

sCD40 Ligand• Protein transmembran pada permukaan platelet• Terlibat dalam proses aterosklerosis:

Inisiasi

Progresi

Komplikasi klinis

• Soluble CD40L dilepaskan dari PLT yang diaktivasi Inisiasi dan amplifikasi protrombotik

• Pasien ACS dengan konsentrasi tinggi CD40L : Risiko kematian

Recurrent MI

Independen dengan Troponin atau CRP

84Adams 2005

Jaringan Adiposa sebagai organ Jaringan Adiposa sebagai organ

Kontrol neurohormonal dari selera makan, Kontrol neurohormonal dari selera makan, komposisi tubuh dan homeostasis tubuh komposisi tubuh dan homeostasis tubuh dipengaruhi oleh hormon2 yang disekresi dipengaruhi oleh hormon2 yang disekresi dari jaringan adiposa, kelenjar endokrin, dari jaringan adiposa, kelenjar endokrin, dan sel enteroendokrin, yang bekerja dan sel enteroendokrin, yang bekerja pada nervus vagus, brainstem dan pada nervus vagus, brainstem dan hipotalamus untuk mengatur interaksi hipotalamus untuk mengatur interaksi antara neurotransmitter dan central antara neurotransmitter dan central appetite-regulating peptides. appetite-regulating peptides.

Glucagon-Like Peptide Glucagon-Like Peptide GLP-1 dibentuk dari proglucagon convertase-GLP-1 dibentuk dari proglucagon convertase-

1 dan dilepaskan dari L cells usus, setelah 1 dan dilepaskan dari L cells usus, setelah rangsang karbohidrat dan lipid rangsang karbohidrat dan lipid

Pengaruh rasa kenyang dari Pengaruh rasa kenyang dari GLP-1 GLP-1 melalui: 1. suppresi appetite 2. melalui: 1. suppresi appetite 2. peningkatan energy expenditure. 3. peningkatan energy expenditure. 3. Penurunan motil i tas usus 4. Penurunan motil i tas usus 4. merupakan incretin: H yg merupakan incretin: H yg memperkuat release insulin memperkuat release insulin postprandial postprandial

TERIMA KASIH ATAS PERHATIAN ANDA