Lesi Nodular Paru pada Penerima Trasnplantasi Sumsum TulangSeptriani Bukang*Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJalan Terusan Arjuna No. 6, Jakarta 11510E-mail: anniebg@yahoo.comAbstrakTransplantasi sumsum tulang dihubungkan dengan sejumlah komplikasi paru, yang dapat bermanifesi dalam bentuk nodul. Kami mempelajari 33 penerima tranplantasi sumsum tulang atau Bone Marrow Transplant (BMT) yang memiliki lesi nodular paru atau Pulmonary Nodular Lesions (PNLs) yang berkembang dalam periode 5 tahun terakhir sejak transplantasi dan pasien yang pernah menjalani biopsi paru terbuka atau Open Lung Biopsy (OLB) untuk diagnosis. Pada 33 pasien dengan PNL 15 (45%) ditemukan memiliki trombus sitolitik paru atau Pulmonary Cytolytic Thrombi (PCT), suatu kondisi yang berdasarkan histopatologi merupakan lesi oklusi vaskular dan infark hemoragik, secara klinik dapat terlihat dampaknya. Gejala klinik dan kelainan pada radiologi menghilang dalam periode beberapa minggu. Tidak ada pasien yang meninggal akibat PCT; 10 orang di antaranya hidup dalam kontak terakhir. Penyebab tersering kedua dari PNL (8/33 [24%]) adalah infeksi Aspergillus yang menyebabkan kematian pada 6 orang. OLB adalah cara efektif untuk menegakan diagnostik jaringan pada penerima transplantasi dengan PNLs. Uji histopatologi akurat untuk menentukan penyebab PNLs dan mengindentifikasi lesi yang muncul dan mempengaruhi dalam mengubah terapi.

Kata kunci: transplantasi sumsum tulang; paru; nodul.Pendahuluan Transplantasi sumsum tulang sering dilakukan untuk terapi hematologi dan non-hematologi keganasan neoplasma, kegagalan fungsi sumsum tulang, dan disorder kongenital. Infeksius dan non-infeksius komplikasi paru umum ditemukan pada 30% sampai 60% penerima transplantasi sumsum tulang, dan nodul paru berkembang pada beberapa pasien.1-3 Dengan resolusi tinggi dari Computed Tomography scan (CT scan), bahkan nodul paru yang kecil pun dapat dideteksi. Pada pasien dengan imunokompromi, perubahan ini dapat berarti diagnostik dan berdampak pada perubahan terapi pasien karena hal ini dapat berdampak lebih besar pada pasien dengan imunokompromi. Pada host dengan imokompromi, nodul paru biasanya disebabkan oleh infeksi bakteri atau fungi atau disebabkan Posttransplant Lymphoproliferative Disorders (PTLDs); pasien ini biasanya sering dievaluasi secara transbronkial atau biopsi paru terbuka (OLB) untuk menentukan terapi yang tepat.4,5 Kami meninjau spesimen-spesimen OLB untuk mengevaluasi lesi nodular paru (PNLs) pada penerima tranplantasi untuk melihat determinasi penyebab dan dampak diagnosis patologi dalam penanganan dan terapi.

Pembahasan Pada orang dengan imunokompeten, diagnosis banding dari nodul paru termasuk keganasan neoplasma primer dan metaplastik dan, jarang ditemukan, kondisi nonmalignan (tidak ganas) seperti infeksi dan penyakit peradangan. Metastasis dari nodul mulripel biasanya berasal dari organ tumor yang solid.6 Keterlibatan sekunder paru dalam limfoma dan leukimia jarang ditemukan.7 Pada pasien dengan imunokompromis seperti penerima transplantsi organ solid dan pasien dengan keganasan neoplasma hematologik, nodul paru lebih sering disebabkan oleh infeksi daripada PTLDs. Transplantasi sumsum tulang mulai menjadi terapi yang umum dilakukan pada sejumlah keganasan (malignansi) dan penyakit non-malignansi dan dikaitkan dengan komplikasi paru 30% sampai 60% kasus, terhitung mewaliki 40% kematian yang berhubungan dengan transplantasi.2,9 Kami meninjau 33 spesimen OLB dan 3 sampel otopsi dari 33 penerima BMT dengan PNL.

Gambar 2 Tampilan histopatologi dari sebuah nodul yang disebabkan oleh trombus sitolitik paru menunjukan sebuah infark hemoragik besar; anak panah menunjuk pada oklusi pembuluh darah (H&E, original magnification x2). Pada pembesaran sebuah pembuluh darah disumbat oleh materi fibrilar basofilik dengan sumbatan fragmen-fragmen nuklear (H&E, original magnification 60).

Gambar 3 Infark hemoragik disebabkan oleh trombus sitolitik paru (H&E, original magnification 10). Pada perbesaran terlihat sebuah oklusu pembuluh (H&E, original magnification 60).

Gambar 4 Infark hemoragik disebabkan oleh invasi aspergillosis (H&E, original magnification 10). Pada perbesaran, sebuah oklusi pembuluh oleh Aspergillus hyphae (kiri, H&E, original magnification 40; tengah, Gomori methenamine silver [GMS], original magnification 40; right, GMS, original magnification 100).

Gambar 5 Karsimona metastatik bermanifestasi dalam bentuk lesi nodular paru post transplantasi sumsum tulang (H&E, original magnification 10; inset, H&E, original magnification 40).

Pada penjelasan terpisah, PCT adalah penyebab tersering PNL pada penerima BMT.10-12 Dari 33 pasien, 15 (45%) menderita PCT; 14 kasus didiagnosa dengan pemeriksaan spesimen OLB, dan 1 kasus didiagnosis saat otopsi. Pada 15 kasus PCT, 12 12 di antaranya telah dilaporkan sebelumnya secara bertahap oleh institusi kami.10 PCT hanya terlihat setelah transplantasi sumsum tulang alogenik dan ditemukan dengan karakteristik berupa nodul periferal paru yang multipel. Kami tidak menemukan PCT pada tranplantasi sumsum tulang autologus atau pada penerima transplantasi organ solid. PCT memiliki tampilan histoligik yang unik yang karakteristiknya berupa oklusi pembuluh darah dan infark hemoragik. Walaupun infark hemoragik mirip tampliannya dengan infeksi angioinvasif dari fungi, baik pada kultur maupun pewarnaan jaringan khusus yang positif ditemukan fungi pada kasus-kasus ini. Dari 15 pasien dengan PCT, 13 (87%) menderita GVHD aktif pada saat dilakukan OLB; GVHD berkembang pada 1 kasus sebelumnya dan pada 1 subsekuen. Bronkiolitis obliteratif (obliteran bronkilitias kontriksi), sebuah penyakit jalan napas, duhibungkan dengan GVHD dan digunakan untuk menentukan adanya GVHD kronik pada paru dari penerima transplantasi sumsum tulang.13 walaupun bronkitis limfositik telah dipertimbangkan untuk menunjukan adanya GVDH pada paru, korelasi antara GVHD sistemik akut dan bronkitis limfositik tidak selalu ada.9,14,15 Karena PCT terlihat hanya muncul pada penerima transplantasi sumsum tulang alogenik pada saat kebanyakan pasien menderita GVHD pada organ yang lain, ada kemungkinan bahwa pada kondisi terpisah ini sebuah manifestasi dari GVHD akut pada paru memilih menjangkiti endotelium sebagai sel target. Pada kenyataannya seluruh pasien kami yang didiagnosa menggunakan pemeriksaan spesimen OLB menunjukan kemunujan klinik dan radiologik setelah ditingkatkannya bentuan imunosupresan GVHD sebagai mekanisme patogenik yang membantu dalam hal ini. Walaupun 5 dari pasien-pasien ini meninggal dalam rata-rata 14 bulan setelah lesi nodolar terjadi, pasien-pasien tersebut meninggal dengan penyebab yang tidak berhubungan dengan nodul pada paru karena sebelumnya telha dilakukan resolusi pada noduler paru. Pada kasus dimana PCT tidak ditemukan dijelaskan sebelumnya pada tahapan lesi paru penerima PCT dimungkinan untuk mengolongkan lesi-lesi sebgai hemoragik infark.

Infeksi fungi, terutama Aspergillus memiliki angka kematian yang tinggi pada pasien dengan PNL. Dari 8 pasien dengan infeksi Aspergillus, 6 pasien meninggal; dimana 2 di antaranya, ditemukan keterlibatan infeksi multiorgan saat otopsi. PNL memiliki manifestasi radilogik atipikal untuk beberapa kondisi yang terlihat pada beberapa studi baru-baru ini, seperti pada hemoragik alveolar dan pneumonitis interstisial. Tidak adanya tanda dari inklusi virus tipikal, pada beberapa kasus mungkin menunjukan fase teratasinya sebuah infeksi virus seperti pada pneumonitis CMV, yang sering mengalami manifestasi dalam bentuk PNLs. Dari 8 pasien PTDL mungkin terjadi rmanifestasi setelah tranplantasi sumsum tulang dalam bentuk nodul paru. Insiden kumulatif PTLD setelah transplantasi sumsum tulang dalam 10 tahun telah dilaporkan anatra 0% dan 1% dan PTDLs berkembang pada kebanyakan kondisi post transplantasi sumsum tulang dalam 6 bulan setelah transplantasi.17-19 Pasien dengan GVHD kronik yang menerima T celldepleted dan unrelated-donor atau transplantasi HLA-mismatched related-donor pada kenaikan risiko pada berkembangnya PTLD. Dari 33 pasien, 4 pasien (12%) menerimasumsum T celldepleted, dan 9 pasien (29%) dari 31 penerima transplantasi sumsum tulang alogenik lebih sedikit daripada 6 pasien dengan kecocokan HLA, dimana pada proses tranplantasi meningkatkan risiko untuk berkembangnya PTLD. Sehingga tidak ada penderita PNLs yang berhubungan dengan PTLD.

Baik pada anak-anak dan dewasa termasuk dalam studi ini. PCT tampak lebih sering pada anak-anak. Tidak ada perbedaan yang tercatat dari kondisi lainya yang menghubungkan dengan PNL usia tertentu. Namun, jumlah pasien dalam grup lain terlalu kecil untuk dijadikan analisis statikal. Insiden nodul paru pada penerima BMT pada institusi kami adalah 7,17%. Ini mirip dengan insiden lesi setelah transplantasi liver (7,1%), jantung (10%), dan paru (12,5%).5,8,20 Pada institusi kami pasien dengan demam dan nodul paru menerima terapi empirik dengan antibakterial spektrum luas dan agen antifingi. Selain itu,pasein dengan seronegatif CMV menerima produk darah dari donor seronegatif, dan pasien yang seropositif untuk CMV menerima terapi profilaktik dengan asiklovir. Kondisi dari 38% (33/88) pada pasien dengan demam dan PNL tidak ada kemajuan dengan terapi empirik. Sejak ada penemuan radiologi tidak dapat membedakan kondisi untuk mengetahui penyebab lesi paru, OLB telah melakukannya.

Pada diagnostik awal OLB pada penerima BMT dengan infiltrat paru telah menurun, dan keuntungannya diragukan.21,22 Snyder 22 menemukan 60% dari OLBs dapat menghasilkan diagnosis spesifik, tapi hanya 18% pasien yang menunjukan kemujuan klinikal pada alterasi antimikrobial OLB langsung. Tidak ada komplikasi intra operasi mayor yang dilaporkan. Namun, pada populasi dengan resiko tinggi ini, 45% meninggal dalam 1 bulan OLB.22 Pada studi tersebut, dilibatkan semua infiltrat paru.

Pada tahapan berbeda pada pasien dengan keganasan neoplasma hematologik (24 dari 63 penerima BMT), sebuah diagnosis spesifik setelah OLB dapat digolongkan lebih umum saat fokal kelainan radiografik hadir (79% vs 36%) daripada difus pada radiografik.23Perubahan pada terapi dilakukan pada 57% pasien, dengan meningkatnya angka kesembuhan pada 1 dan 3 bulan pada diagnosis spesifik tersebut.23 Pada studi lainnya pada penerima BMT, ketika hanya infiltrat nodul yang dipelajari (5 dari 12 pasien), OLB menunjukan hasil pada inisiasi atau modifikasi dari pengaturan agen antimikrobial pada 2 dari 5 oasien san diagnosis dan terapi pada 1 dari 5 pasien dengan PNL.24

Pada keputusan untuk melakukan OLB pada pasien imunokompromi, biasanya trombositopeni dan pasien dengan sakit yang parah diisilasi. Hanua 1 pasien yang termasuk dalam studi yang meninggal saat operasi untuk penanganan komplikasi. Tiga pasien lainnya meninggal dalam 1 minggu setelah OLB; dimana ketiganya mengalami infeksi multiorgan dari Aspergillus dan menimbukan kematian. Pada pemerima BMT dengan PNL, adanya sampel jaringan untuk diagnosis histologi mungkin diperlukan karena pada beberapa kasus infeksi fungi, hasil BAL dan serologi negatif.5 OLB juga membawa diagnosis pada kondisi spesifik lainnya dan sebelumnya membantu untuk menentukan pasien yang tidak membutuhkan terapi untuk sebuah infeksi. Pada sebuah grup 31 pasien dengan keganasan neoplasma hematologik dengan kecurigaan klinikal dan radiologi adanya infeksi invasif Aspergillus pada paru, hanya 17 (55%) yang dikonfirmasikan terinfeksi fungi dengan OLB.25 Pada studi kami, 45% pasien yang menjalani OLB (15/33) memiliki PCT, yang mungkin menunjukan manifestasi GVDH akut pada paru yang tidak membutuhkan terapi antifungi dan menghasilkan kondisi yang baik. Pasien-pasien ini diterapi secara empirik dengan obat-obatan antifugal yang tidak berkelanjutan setelah diagnosis histologi PCT ditegakkan.

BALberguna sebagai alat diagnostik dalam memngeveluasi komplikasi pada paru dari transplantasi sumsum tulang.26 Namun, pada pasien kami dengan lesi nodular, 8 pasien menjalani BAL dalam 2 minggu dari OLB; tidak ada spesimen BAL yang informatif. Dua pasien dengan BAL negatif memiliki organisme Aspergillus yang diindentifikasi pada jaringan. Biopsi FNA juga dilaporkan dapat berguna dalam kasus keganasan atau malignansi neoplasma hematologik.27 Satu dari 4 pasien memiliki Aspergillus infeksi yang didiagnosis dengan biopsi FNA, yang mengkonfirmasi pemeriksaan OLB pada sampel jaringan.

Sebuah OLB sering dilakukan pada indikasi penerima BMT dengan PNLs yang tidak memberi respon pada terapi empirik. PNLs dapat diakibatkan olah kondisi yang bervariasi, beberapadi antaranya mungkin membutukan penanganan segera, terapi spesifik, smentara yang lainya dapat mentolerir berhentinya terapi empirik. OLB mungkin dapat lebih bermakna pada penanganan penemrimaBMT pediatrik dengan PNLs karena predominan diaganosis dari PCT bermakna pada golongan usia ini.

Kesimpulan Transplantasi sumsum tulang dapat menimbulkan lesi nodular paru yaitu suatu kondisi yang berdasarkan histopatologi merupakan lesi oklusi vaskular dan infark hemoragik, secara klinik dapat terlihat dampaknya. Gejala klinik dan kelainan pada radiologi menghilang dalam periode beberapa minggu dan tidak ada yang meningal akibat lesi tersebut .

Daftar Pustaka1. Cordonnier C, Bernaudin JF, Bierling P, et al. Pulmonary complications occurring after allogeneic bone marrow transplantation: a study of 130 consecutive transplanted patients. Cancer. 1986;58:1047-1054.2. Jochelson M, Tarbell NJ, Freedman AS, et al. Acute and chronic pulmonary complications following autologous bone marrow transplantation in non-Hodgkins lymphoma. Bone Marrow Transplant. 1990;6:329-331.3. Quabeck K. The lung as a critical organ in marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;14(suppl 4):S19-S28.4. Crawford SW, Hackman RC, Clark JG. Biopsy diagnosis and clinical outcome of persistent focal pulmonary lesions after marrow transplantation. Transplantation. 1989;48:266-271.5. End A, Helbich T, Wisser W, et al. The pulmonary nodule after lung transplantation: cause and outcome. Chest.1995;107:1317-1322.6. Andrea S, Paolo C, Ascanelli S, et al. Significance of a single pulmonary nodule in patients with previous history of malignancy. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;20:1101-1105.7.Quint LE, Park CH, Iannettoni MD. Solitary pulmonary nodules in patients with extrapulmonary neoplasms.Radiology. 2000;217:257-261.8. Munoz P, Palomo J, Guembe P, et al. Lung nodular lesions in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant.2000;19:660-667.9. Cooke KR, Krenger W, Hill G, et al. Host reactive donor T cells are associated with lung injury after experimental allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1998;92:2571-2580.10. Gulbahce HE, Manivel JC, Jessurun J. Pulmonary cytolytic thrombi: a previously unrecognized complication of bone marrow transplantation. Am J Surg Pathol. 2000;24:1147-1152.11. Woodard JP, Gulbahce E, Shreve M, et al. Pulmonary cytolytic thrombi: a newly recognized complication of stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000;25:293-300.12. Morales IJ, Anderson PM, Tazelaar HD, et al. Pulmonary cytolytic thrombi: unusual complication of hematopoietic stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol. 2003;25:89-92.13. Urbanski SJ, Kossakowska AE, Curtis J, et al. Idiopathic small airways pathology in patients with graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Am J Surg Pathol. 1987;11:965-971.14. Beschorner WE, Saral R, Hutchins GM, et al. Lymphocytic bronchitis associated with graft-versus-host disease in recipients of bone-marrow transplants. N Engl J Med. 1978;299:1030-1036.15.Sloane JP, Depledge MH, Powles RL, et al. Histopathology of the lung after bone marrow transplantation. J Clin Pathol.1983;36:546-554.16. Tolar J, Coad JE, Ramsay NK, et al. Lymphoproliferative disorder presenting as pulmonary nodules after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:808-810.17. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood. 1999;94:2208-2216.18. Socie G, Curtis RE, Deeg HJ, et al. New malignant diseases after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol. 2000;18:348-357.19. Muti G, De Gasperi A, Cantoni S, et al. Incidence and clinical characteristics of posttransplant lymphoproliferative disorders: report from a single center. Transpl Int. 2000;13(suppl 1):S382-S387.20. Paterson DL, Singh N, Gayowski T, et al. Pulmonary nodules in liver transplant recipients. Medicine (Baltimore).1998;77:50-58.21. Shorter NA, Ross AJ III, August C, et al. The usefulness of open-lung biopsy in the pediatric bone marrow transplant population. J Pediatr Surg. 1988;23:533-537.22. Snyder CL, Ramsay NK, McGlave PB, et al. Diagnostic open lung biopsy after bone marrow transplantation. J Pediatr Surg.1990;25:871-877.23. White DA, Wong PW, Downey R. The utility of open lung biopsy in patients with hematologic malignancies. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(3 pt 1):723-729.24. Shaikh ZH, Torres HA, Walsh GL, et al. Open lung biopsy in bone marrow transplant recipients has a poor diagnostic yield for a specific diagnosis. Transpl Infect Dis. 2002;4:80-84.25. Kim K, Lee MH, Kim J, et al. Importance of open lung biopsy in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Am J Hematol. 2002;71:75-79.26. Huaringa AJ, Leyva FJ, Signes-Costa J, et al. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of pulmonary complications of bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant. 2000;25:975-979.27. Wong PW, Stefanec T, Brown K, et al. Role of fine-needle aspirates of focal lung lesions in patients with hematologic malignancies. Chest. 2002;121:527-532.