OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Nama : Yehiel F Kabanga

Nim : 112014240

DEFINISI

Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah kelainan pembentukan jaringan ikat yang umumnya ditandai dengan tulang mudah patah, kelainan pada ligamen, kulit, sklera, gigi, ataupun tuli.1,2,5

ETIOLOGI

Hampir 90% bentuk klinis (tipe) OI disebabkan oleh kelainan struktural atau produksi dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2)1-4,8, komponen protein utama matriks ekstraselular tulang dan kulit.1 Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak didapat kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus ini dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen.1

EPIDEMIOLOGI

OI diturunkan secara autosomal dominan.1-5 Pada kasus minoritas dapat ditemukan penurunan secara resesif yang disebabkan oleh mosaicism pada orangtua.1 Kejadian OI diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran hidup. Tidak ada perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala muncul, terutama gejala mudah patahnya tulang, sangat bervariasi. Pada bentuk yang ringan, penderita bisa tidak mengalami patah tulang sampai masa dewasa. Sedangkan pada bentuk yang berat patah tulang dapat dialami sejak dalam uterus/ prenatal.2

PATOGENESIS

Prokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis.2,5 Sekitar 30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I.2 Secara struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai pro?1(I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro?2(I) (disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan produksi helix.1,5Prokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang.1,6 Hal ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang, osteopenia, dan

1

terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan angka kepatahan (fraktur).4Lebih dari 200 mutasi yang berbeda mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI.5 Jika mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen tipe I, maka terjadi OI fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV).5 Kelainan struktur itu pada dasarnya terbagi menjadi dua macam, yaitu 85% karena point mutation akibat glisin digantikan oleh asam amino lain dan sisanya karena kelainan single exon splicing.1Gambar 1. Struktur normal prokolagen tipe I. 5Masing-masing rantai kolagen sebagai triple helix prokolagen, disekresikan ke ruang ekstraseluler. Domain amino- dan carboxyl-terminal dipecah di ruang ekstraseluler, mengalami maturitas, kemudian dirangkai, di tulang akan mengalami mineralisasi.5

MANIFESTASI KLINIS

Osteogenesis imperfecta mempunyai ciri khas rapuhnya skletal dalam berbagai derajat. Fraktur dan deformitas tulang terjadi walau dengan trauma ringan.1,2,4-7,10 Sistem klasifikasi yang paling sering dipakai untuk membedakan tipe OI adalah yang dibuat oleh Sillence dkk. Klasifikasi tersebut didasarkan pada gejala klinis, genetik, dan kriteria radiografi.10 Gejala klinisnya sangat bervariasi antarpenderita walaupun dalam tipe yang sama. Tipe-tipe tersebut antara lain :

1. Tipe I (Ringan) 1,2,4,7

- Bentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatu pedigree keluarga yang besar.- Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya produksi/ sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles).4- Kebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak sering, dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun).1,7 Fraktur terjadi karena trauma ringan sedang dan menurun setelah pubertas.- Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta.1,4- Kelainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot, kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.1-7

1. Tipe II (Sangat berat/ perinatal lethal)1,2,4,7

- Penderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa kehamilan.1 Kematian terutama disebabkan karena distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat.2- Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan asam amino lain.- Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh.- Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada radiografi. Selain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan posterior.1,2 - Fraktur

2

multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik (beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan.1- Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/ mikrognatia.2- Sklera berwarna biru gelap-keabuan.

1. Tipe III (Berat/Progresif) 1,2,4

- Merupakan tipe dengan manifestasi klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan fisik signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. - Terjadi karena point mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang diturunkan secara autosomal dominan atau resesif 4- Berat badan dan panjang lahir sering rendah.- Fraktur sering terjadi dalam uterus- Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas- Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek- Bentuk wajah relatif triangular dan makrosefali- Sklera bervariasi dari putih hingga biru.- Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun) 4- Disorganisasi matriks tulang menyebabkan gambaran popcorn pada metafisis, dilihat dari gambaran radiologi.

1. Tipe IV (Tak terdefinisi/ Moderately severe) 1,2,4

- Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2, kadang pada COL1A1.4- Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena memasukkan temuan-temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya.- Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir.- Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur.- Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas- Penderita tipe ini memerlukan intervensi ortopedik dan rehabilitasi tetapi biasanya mereka dapat melakukan ambulasi sehari-hari.- Penderita mengalami perawakan pendek moderate- Warna sklera biasanya putih- Dapat dijumpai dentinogenesis imperfecta, sehingga beberapa penulis membedakan tipe ini menjadi 2 subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta.1,4- Gambaran radiologi dapat menunjukkan osteoporotik dan kompresi vertebraAdanya penelitian mikroskopik terhadap tulang penderita OI membawa penemuan tipe-tipe baru OI. Para peneliti menemukan beberapa penderita yang secara klinis termasuk tipe IV mempunyai pola yang berbeda pada tulangnya. Mereka menamakan sebagai OI tipe V dan tipe VI. Penyebab mutasi pada kedua tipe ini belum dapat diidentifikasi, namun diketahui penderita kedua tipe ini tidak mengalami mutasi pada gen prokolagen tipe I.7 Pada tahun 2006 ditemukan 2 tipe baru OI yang diturunkan secara resesif. Kedua tipe ini disebabkan oleh kelainan gen yang mempengaruhi pembentukan kolagen tapi bukan mutasi kolagen secara primer.7

DIAGNOSIS

3

Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda tiap penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan penunjang.8 Manifestasi klinis yang bisa ditemukan antara lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin progresif setelah masa pubertas.1-8 Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan :

1. Laboratorium biokimia dan molekular

- Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi kulit.1,2,8, terutama untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV. 4- Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur villus korion.1,2,4 Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I. 7,9

1. Pencitraan

- Radiografi tulang skeletal setelah lahir (bone survey) Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang.2 Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada cranium. 2,4,8 Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang.2 Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur vertebra.2 - Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita.2 - Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan.1,2 Yang tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga multipel.2 USG prenatal ini terutama untuk mendeteksi OI tipe II.4

DIAGNOSIS BANDING

1. Perlakuan salah dan penelantaran pada anak (child abuse & neglect)

Pada OI tipe ringan paling sulit dibedakan dengan kasus penelantaran anak.2 Usia fraktur tulang yang berbeda-beda pada neonatus dan anak harus dicurigai karena kasus penelantaran anak.10 Selain itu pada penelantaran anak juga terdapat manifestasi klinis non skeletal, misalnya perdarahan retina, hematoma organ visera, perdarahan intrakranial, pankreatitis dan trauma limpa. Tipe fraktur pada penelantaran anak biasanya adalah fraktur sudut metafiseal

4

yang jarang ditemukan pada OI.2 Densitas mineral tulang pada penelantaran anak juga normal, sedangkan pada OI rendah. 10

1. Osteoporosis juvenil idiopati (OJI) 2,10

Keadaan ini ditemukan pada anak yang lebih tua, terutama antara 8 11 tahun, yang mengalami fraktur dan tanda osteoporosis tanpa didasari penyakit lainnya. Gejala biasanya nyeri tulang belakang, paha, kaki, dan kesulitan berjalan. Fraktur khasnya berupa fraktur metafiseal, meski dapat juga terjadi pada tulang panjang. Sering terjadi fraktur vertebra yang menyebabkan deformitas dan perawakan pendek ringan. Tulang tengkorak dan wajah normal. OJI akan membaik spontan dalam 3-5 tahun, namun deformitas vertebra dan gangguan fungsi dapat menetap. Jika didapat riwayat keluarga dengan keluhan yang sama maka harus dipikirkan suatu OI tipe ringan.10

1. Achondroplasia 8,10

Merupakan penyakit yang diturunkan secara autosomal dominan akibat mutasi pada gen FGFR3. Gen ini bertanggung jawab pada pembentukan protein yang berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan pemeliharaan tulang (osifikasi) dan jaringan otak. Klinis didapat sejak lahir berupa perawakan pendek, termasuk tulang belakang, lengan dan tungkai terutama lengan dan tungkai atas, pergerakan siku terbatas, makrosefali dengan dahi yang menonjol. Kejadian fraktur berulang tak pernah terjadi. 8

1. Riketsia 8,10

Merupakan gangguan kalsifikasi dari osteoid akibat defisiensi metabolit vitamin D. Walau jarang terjadi, riketsia juga bisa karena kekurangan kalsium dan fosfor dalam diet. Klinis yang ditemukan antara lain hipotoni otot, penebalan tulang tengkorak yang menyebabkan dahi menonjol, knobby deformity pada metafisis dan dada (rachitic rosary), bisa terjadi fraktur terutama tipe greenstick fracture. Hasil pemeriksaan laboratorium ditemukan kadar 25-hidroksi-vitamin D serum, kalsium dan fosfor yang rendah, serta alkalin fosfatase meningkat. Beberapa penyakit malabsorpsi intestinal berat, penyakit hati atau ginjal menimbulkan gambaran klinis dan biokimia sekunder riketsia nutrisional.10 Pada OI kalsium serum dan alkalin fosfatase normal. Kadar 25-hidroksi-vitamin D serum penderita OI sering rendah menunjukkan defisiensi vitamin D sekunder akibat kurangnya paparan terhadap sinar matahari yang sering dialami penderita OI. 10

TATALAKSANA

Penderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis multidisiplin ilmu.10 Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir. Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif .2,3 1. MedikasiTujuan utama pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional.10 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi anak

5

dengan OI.13 Bisfosfonat adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang.1,3,13

Mekanisme kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk14 pada 30 anak OI tipe III dan IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis 1,5-3 mg/kg berat badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6 bulan selama 1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat, penurunan insiden fraktur yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas hidup.14,15 Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus diteliti.2,10,13 Laporan kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap hari selama 36 bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan.13

Penelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral oleh Dimeglio dkk16 menunjukkan bahwa keduanya sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda biokimia dari pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat pertumbuhan linear.16 Mereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan oral pada anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian secara oral lebih diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intravena.17 Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri.1,10 Terapi potensial lain yang sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan ribozym ke dalam sel untuk memecah gen mutan.3,10,15 2.Bedah ortopediTatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi deformitas. Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada deformitas tulang panjang memerlukan prosedur osteotomi dan pemasangan intramedullary rod.13. Rehabilitasi medikRehabilitasi fisik dimulai pada usia awal penderita sehingga penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik.3 Penderita tipe I dan beberapa kasus tipe IV dapat mobilisasi spontan.1 Penderita tipe III kebanyakan memerlukan kursi roda namun tetap tak mencegah terjadinya fraktur berulang. Kebanyakan penderita tipe IV dan beberapa tipe III dapat mobilisasi/ berjalan dengan kombinasi terapi fisik penguatan otot sendi panggul, peningkatan stamina, pemakaian bracing, dan koreksi ortopedi.3 4. Konseling genetikPenderita dan keluarga sebaiknya dijelaskan mengenai kemungkinan diturunkannya penyakit ini pada keturunannya. Osteogenesis imperfecta adalah penyakit autosomal dominan, sehingga penderita mempunyai resiko 50% untuk menurunkan pada turunannya.1 Selain itu juga perlu didiskusikan mengenai kemungkinan adanya mutasi baru seperti somatik asimtomatik dan germline mosaicsm.10

PROGNOSIS

6

Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita.1 Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas.7 Bayi dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat jarang seorang anak dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahun-an sedangkan penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.1

Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.1

DAFTAR PUSTAKA

1. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,eds. Nelson textbook of pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia: Saunders; 2004.h. 2336-8

2. Plotkin H, Pattekar MA. Osteogenesis imperfecta. Didapat dari: www.emedicine.com3. Marini JC. Osteogenesis imperfecta-managing brittle bones. N Engl J Med 1998; 339:

986-74. Root AW, Diamond Jr FB. Disorders of calcium metabolism in the child and

adolescent. Dalam: Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2. Philadelphia: Saunders, 2002, 657-85.

5. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. The molecular and biochemical basis of genetic disease. Dalam: Thompson and thompson genetic in medicine, edisi ke-6. Philadelphia: Saunders, 2004, 229-346.

6. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian Ped 2005;42:1158-6014.

7. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-5215.

8. Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ 2001;322:63-4. 16.

9. Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous biphosphonates therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(1):43-5317.

10. Dimeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21(1):132-40

7