Dr. Suherman, Sp.SMIOPATI

PENDAHULUANMiopati adalah ggn otot skelet akibat penyakit pada serabut otot itu sendiri.miopati kongenital muscular dystrophymuscle wasting berkurangnya massa otot akibat miopati, distrofi atau denervasimuscle atrophy hanya ok denervasi

PERBEDAAN GGN MIOGEN DGN NEUROGENMIOGENNEUROGENproximal weaknessdistal + ggn sensorik/fasikulasi/tonus/Babinskienzim otot normalKHS normallambatbiopsi otot : biopsi otot : serabut bervariasiangular fibersdegenerasi serabuttype groupingjar. ikat endomysial

Muscular DystrophiesMuscle Diseases Associated with MyotoniaToxic and Metabolic MyopathiesDisorders Characterized by Stiffness and SpasmsFamilial Periodic ParalysisDisorders of the Neuromuscular JunctionDrug-Induced Myasthenia SyndromeInflammatory Muscle Disease

INHERITED MYOPATHIES (HOKE) :Are a heterogenous group of disorders thatinclude :muscular dystrophiesmitochondrial cytopathiescongenital myopathiesmetabolic myopathies

Muscular DystrophiesKlasifikasi berdasarkan gambaran klinis :Duchennne Muscular DystrophyBecker Muscular DystrophyCongenital Muscular DystrophiesFascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSH)Scapuloperoneal Muscular Dystrophy Limb-Girdle Muscular DystrophyOculopharyngeal Muscular Dystrophy

Muscular Dystrophies (lanjutan)Childhood-onset muscular dystrophies :paling sering : Duchenne muscular dystrophy Becker muscular dystrophyAdult-onset muscular dystrophies : paling sering :myotonic dystrophies and its variantsfascioscapulohumeral dystrophylimb-girdle muscular dystrophy

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHYThe most common lethal X-linked recessive disease.Prevalensi 1 : 3500 kelahiran laki-lakiHampir selalu pada anak laki-laki, wanita bersifat carrierCaused by the absence of dystrophin, the 427 kd protein product of the Xp21 dystrophy gene locus. It is part of the dystrophin-glycoprotein complex (DGC) that span the muscle sarcolemma.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHYMollecular PathogenesisThe precise role of DGC is uncertain, and the underlying mechanism of the clinical picture of DMD is also unclear. The DGC probably partly help to stabilize the msucle membrane during contraction and relaxation, as well as provide an anchoring link between the intracellular and extracellular environments.Absence of dystrophin result in friable, easily damaged membrane that would permit calcium leak into the fibers during stress and the initiation of a whole spectrum of biochemical events, resulting in muscle fibers damage.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (lanjutan)90% DMD terjadi ok mutasi gen distrofin pada lengan pendek kromosom Xp21, 30% akibat mutasi baru.Pada penderita DMD, mutasi biasanyamenyebabkan delesi (65% kasus) atau duplikasi (5% kasus) sejumlah besar segmen gen distrofin, sehingga protein yang diproduksi sering tidak fungsional.Delesi menghasilkan fenotip DMD yang tidak menghasilkan distrofin, sedangkan pada BMD translasi sekuen asam amino masih bisa terjadi tetapi menghasilkan protein distrofin yang lebih pendek dan tidak berfungsi sempurna.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (lanjutan)Distrofin (-) ggn fs dystrophin-associated proteins degradasi serabut otot Biopsi otot :* abnormal variations in muscle fiber size* central displacement of nuclei into the muscle fibers* splitting of fibers, focal vacuolization* hyalinization and shrinking o/t sarcolemmal sheath* clusters of necrotic fibers, regeneration, connective tissue proliferation, fibers replacement by fat

GAMBARAN KLINIS Awalnya normal, tetapi berdiri/jalan terlambatProgressive proximal weaknesswaddling gaittoe-walking ok kontraktur tendon Achillespseudohipertrofi otot betissulit naik tangga atau bangkit dari kursilordosis lumbalisGowers maneuver to rise from the floor

GAMBARAN KLINIS (lanjutan)Usia 10 thn kursi rodaUsia belasan tahun di tempat tidur sekitar usia 20 tahunStadium lanjut kontraktur, deformitas, skoliosis berat, distal weakness and wastingDistrofin (-) pada :otot jantung cardiac dystrophiesotot polos (-) hipomotilitas sal. cernaotak ggn fs kognitif/intelektual

PROSEDUR DIAGNOSTIKEnzim otot :CK, AST, ALT LDH, aldolasekreatinuria, mioglobinuriaEKG abnormal : takikardi, RBBB, gel. QEMG abnormal: durasi dan amplitudo MUP , gelombang polifasik DNA : mutasi Biopsi otot

DIAGNOSA BANDINGDistrofi otot lainnya Neurogenic muscular atrophyPolimiositis dan dermatomiositisPolineuropati rapid onset, NCV , ggn sensorikBenign congenital myopathies

TERAPITerapi spesifik (-)Fisioterapi cegah kontrakturSplinting, bracing, th/ bedah release contractureKortikosteroidOxandrolone(synthetic testosterone derivative with significant anabolic properties but few androgenic effects) Gene-Based Therapies (masih diteliti):Gentamicin Myoblast transferGene replacement therapy

TERAPI (lanjutan)1. Kortikosteroid.Two corticosteroids (prednisone and deflazacort) increase strength, function and pulmonary reserve, in patients with DMD in prospective, controlled trials.short term use : meningkatkan kekuatan ototchronic use : prolonged ambulation by 2-3 years.kapan saat mulai diberi masih ??? , tetapi setiap penderita baru merupakan kandidat potensial

TERAPI (lanjutan)Prednisone 0,75 mg/kg/day.Improvement in 10 days of treatment. The improvement plateau in 3 months, then slow and gradual decline mimics the natural history decline.Prolonged ambulation 3-4 years after the onset of the therapy.Deflazacort 0,9 - 1,2 mg/kg/dayequal efficacy to prednisone, less weight gain and cushingoid appearanceLong term effects of osteoporosis and fracture still ???

TERAPI (lanjutan)2. Creatinine supplement (on trial basis)* Suplemen kreatinin dapat menambah massa otot dan meningkatkan kekuatan otot pada sejumlah penderita distrofi otot* Dosis : 5 gram kreatin dua kali sehari selama 3-4 bulan* Umumnya ditoleransi dengan baik* Kontraindikasi : gagal ginjal

Becker Muscular DystrophyVarian DMD yang lebih ringanX-linked recessive disorderOk mutasi gen distrofin pada Kromosom Xp21Due to in-frame mutations that result in a partially functional dystrophin. Distrofin (+), tetapi fungsinya berkurangGejala klinis bervariasi dari yang ringan (peningkatan kadar CK asimtomatik) sampai berat (sedikit lebih ringan dari Duchenne)

Becker Muscular Dystrophy (lanjutan)Umumnya perjalanan penyakitnya lebih ringan daripada DMD Saat lahir normal, on set rata-rata pada usia 11 tahunKeterlibatan jantung yang simtomatik jarang dijumpaiPasien masih dapat berjalan sampai sekitar usia 30 tahun dengan bantuan brace

TERAPISama dengan DMDKarena perjalanan penyakitnya lebih ringan dengan usia harapan hidup yang lebih panjang, penggunaan steroid harus benar-benar diperhatikan untung ruginya.Kardiomiopati dapat berkembang lebih cepat daripada kelemahan ototnya, sehingga cepat menimbulkan payah jantung kongestif. Kadang-kadang dibutuhkan transplantasi jantung

Fascioscapulohumeral Muscular DystrophyThe third most common muscular dystrophy (prevalence 1 : 20.000)An autosomal dominantly inherited disorder 25% new mutations95-98% FSHD (familial or sporadic) have a DNA short fragment usually < 35 kb in length ( N : 300 kb)Gen yang mengalami defek belum dapat diidentifikasi tetapi dijumpai adanya delesi sekuens DNA pada lengan panjang ( q arm) kromosom 4 ( 4q35).

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)FSHD results from the inappropriate over-expression of certain genes, rather than the absence or under-expression of genes, as in most dystrophies.Patologi : seperti gambaran distrofi + inflamasi75% menunjukkan infiltrasi sel peradanganGejala timbul saat remaja, 95% mencapai usia 20

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)Gejala awal : kelemahan dan atrofi otot wajah dan gelang bahu pada usia dekade kedua atau ketiga, diikuti otot abdomen dan gelang panggul serta otot ekstensor pedis.Umumnya baru terdiagnosa bila kelemahan otot-otot gelang bahu sudah menonjolJarang disertai keterlibatan organ lain, tetapi dapat disertai hipertensi yang labil, yang sebabnya belum diketahui.50% mengalami gangguan pendengaran

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)Diagnosa berdasarkan :gejala klinis pattern of inheritance genetic testingKadar CK serum bisa normal atau sedikit Pada beberapa penderita FSMD denganfenotip yang tipikal tidak dijumpai reduksi gendi area 4q35.

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)TERAPI :Kortikosteroid: short course Prednisone (1 mg/kg/day for 4-8 weeks)Penggunaan steroid dipertimbangkan pada kasus dengan perburukan fungsi yang cepat, khususnya bila disertai peningkatan kadar CK serum Suplemen kreatinSuportif

Limb-Girdle Muscular DystrophyLGMD : both autosomal dominant (LGMD 1) and recessive (LGMD 2)SporadisInherited : * otosomal resesif ( kromosom 2p13-16 )* otosomal dominan (kromosom 15q.15.1-q21.1)Terutama melibatkan otot-otot truncal dan proximal limb girdle Gejala awal : kelemahan otot-otot gelang panggul dan proksimal tungkai

Limb-Girdle Muscular Dystrophy (lanjutan)Clinical hallmark : progressive proximal limb weaknessOn set sangat bervariasi, dapat dimulai pada masa kanak-kanak, dapat pula baru timbul setelah dewasa. On set rata-rata pada usia 21 tahunTidak mampu berjalan setelah 10-20 tahun dari onsetKardiomiopati jarang dijumpai

Limb-Girdle Muscular Dystrophy (lanjutanDIAGNOSA : gejala kliniskadar CK serum meningkatbiopsi otot abnormalTERAPI :biasanya suportifJarang diperlukan intervensi ortopedikKortikosteroid tidak bermanfaatNo drugs can slow the progression of the disease

Drug-induced MyopathyDicurigai pada penderita yang mengalami kelemahan otot-otot proksimal selama pengobatanObta-obat penyebab :1. Kortikosteroid : atrofi serabut otot dan rhabdomiolisis2. Colchicine, klorokuin, hidroklorokuin, cyclosporine : menyebabkan miopati proksimal3. Cardiac drugs (amiodarone, labetalol, procainamide, flecainide, enalapril)

Drug-induced Myopathy (lanjutan)4. D-penicillamine jangka panjang : polimiositis dan dermatomiositis5. Zidovudine (obat HIV/AIDS)6. Obat hipolipidemik7. Penggunaan kronis kokain, heroin, amfetamin, barbiturat, marijuana, phencyclidine, alkohol 8. Diuretik (jangka panjang)

FAMILIAL PERIODIC PARALYSYS1. HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS2. SECONDARY HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS3. HYPERKALEMIC PERIDODIC PARALYSIS4. PARAMYOTONIA CONGENITA

semua diturunkan secara otosomal dominan

HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSISparalisis otot episodik yang berkaitan dengan hipokalemiaok mutasi kromosom 1q31-32Klinis : * usia remaja/dua puluhan, laki-laki >> *serangan dimulai malam hari saat bangun semua otot skelet lumpuh, kecuali utk bicara/pernafasanSerangan berlangsung bbrp jam - hari

HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSISPencetus : diet tinggi KH, lelah >>, trauma, alkohol >>, ISPA, udara dingin, penggunaan insulin, hormon tiroid, steroid, epinefrin, thiazides, licoriceDiagnostik : serum K < 3,5 Meq/l ekskresi K dan Na di urine

DISORDERS OF THE NEUROMUSCULAR JUNCTIONMyasthenia GravisLambert-Eaton Syndrome (Myasthenic Syndrome)Congenital Myasthenic SyndromesBotulismTick Paralysis

MYASTHENIA GRAVISKhas : kelemahan otot progresif pada saat bekerja diikuti pemulihan setelah istirahat.Penyakit autoimun Ab merusak reseptor Ach di NMJ reseptor Ach postsinaptik berkurang potensial aksi (-)Ab yang terbentuk adalah IgG yang mungkin dihasilkan oleh limfosit BDiduga respon autoimun ini dibentuk di timus ok 70% MG dijumpai timoma atau hiperplasia timus

MYASTHENIA GRAVIS (lanjutan)Patologi :membran postsinaptik abnormal (secondary folds

MYASTHENIA GRAVIS (lanjutan)Epidemiologis : jarang, prevalensi 1 : 10.000, perempuan > laki-laki (2:1), usia saat onset 26 th (pr), 31 th (lk), dijumpai pada semua usia, genetik (-), familial (-)Klasifikasi : Group 1 : ocular myastheniaGroup 2 : mild generalized myasthenia Group 3 : severe generalized myastheniaGroup 4 : crisis mysthenia

Gejala Klinis1. Ocular myasthenia- melibatkan otot ekstraokuler diplopia, ptosis uni atau bilateral- Dalam 18 bln, 85% menjadi generalized myasthenia2. Mild generalized myasthenia- dapat didahului ocular myasthenia- kelemahan otot ekstraokuler, wajah, mengunyah, proximal limb girdles,

Gejala Klinis3. Severe generalized myasthenia- kelemahan nyata otot bulbar dan ekstremitas- sulit bergerak- infeksi sal. nafas, insufisiensi sampai gagal nafas4. Crisis myasthenia- MG + gagal nafas- onset tiba-tiba, - pencetus : ISPA, bronkitis, pneumonia

Prosedur Diagnostik1. Anamnesa gejala klinis2. Test Edrophonium (Tensilon)3. Test Prostigmin4. EMG/NCV : Harvey Masland test5. Pemeriksaan titer Ab6. Biopsi otot : harus dilakukan bila diagnosa belum jelas

Diagnosa Banding1. Polimiositis2. Tirotoksikosis3. Exopthalmic ophthalmoplegia4. Myasthenic syndrome5. Mitochondrial myopathies6. Periodic paralysis7. Botulism8. Toxic (penicillamine, acetylcholine esterase agents terutama organopospat)

Terapi1. Obat antikolinesterase : pyridostigmine bromide (Mestinon) 30 mg atau neostigmine bromide (Prostigmin) 15 mg setiap 4-6 jam 2. Kortikosteroid :prednison 100mg/hr atau metiplprednisolon 96 mg/hr selama 10 hari, kemudian diberikan selang-selang lalu diturunkan perlahan-lahan

Terapi 3. Timektomi4. Obat imunosupresan : - Azathioprine - bila steroid tidak efektif atau kontraindikasi5. Plasmapheresis6. Intravenous immunoglobulin7. Antilymphocytic globulin atau antithymocytic globulin