Mekanisme yang mungkin mendasari Efek Terapi Transcranial Magnetic Stimulation

Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) merupakan metode yang efektif digunakan

untuk mendiagnosa dan mengobati berbagai gangguan neurologis. Meskipun TMS

berulang (rTMS) telah digunakan untuk mengobati berbagai kondisi patologis yang

serius termasuk stroke, depresi, penyakit Parkinson, epilepsi, nyeri dan migrain,

mekanisme patofisiologi yang mendasari efek jangka panjang TMS belum dapat

diketahui. Dalam tinjauan ini, efek dari rTMS pada neurotransmitter dan plastisitas

sinaptik dijelaskan, termasuk interpretasi klasik efek TMS pada plastisitas sinaptik

melalui potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang. Kami juga membahas

efek dari rTMS pada aparatus genetik neuron, sel glial, dan pencegahan kematian

neuronal. Efek neurotropik dari rTMS pada pertumbuhan denddritik dan faktor

neurotropik turut dijelaskan, termasuk perubahan konsentrasi faktor neurotropik yang

diturunkan dari otak di bawah pengaruh rTMS. Juga, efek non-klasik rTMS yang

berkaitan dengan efek biofisik dari medan magnet ikut dijelaskan, termasuk efek

kuantum, efek berputar magnetik, magnetoreception genetik, efek makromolekul dari

TMS, dan teori kesadaran elektromagnetik. Akhirnya, kita membahas kemungkinan

penafsiran efek TMS menurut teori sistem dinamis. Bukti menunjukkan bahwa medan

magnet rTMS-terinduksiharus mempertimbangkan faktor fisik yang terpisah yang dapat

berdampak pada tingkat sub-atomik dan yang rTMS mampu secara signifikan hasilkan

adalah mengubah reaktivitas molekul (radikal). Diperkirakan bahwa faktor-faktor ini

mendasari manfaat terapeutik terapi TMS. Penelitian di masa depan menunjukkan,

mekanisme ini akan berperan untuk pengembangan protokol pengobatan TMS sehingga

menjadi lebih kuat dan dapat diandalkan.

Pengantar

Stimulasi magnetik transkranial (TMS) melibatkan penggunaan bolak-balik medan

magnet untuk merangsang neuron di otak dan rekaman tanggapan rangsangan yang

diinduksi menggunakan electromyography. Telah diketahui selama lebih dari satu abad

bahwa listrik dan magnet saling bergantung. Misalnya, pada tahun 1831, Faraday

menunjukkan bahwa reaksi bolak-balik dan perubahan cepat medan magnet

menghasilkan arus listrik dalam sebuah konduktor yang berdekatan. Dalam kasus ini,

saat arus listrik berjalan melalui kumparan kawat dan menghasilkan medan magnet yang

tegak lurus terhadap bidang kumparan. Dalam kasus lain, arus listrik dapat diinduksi

dalam media konduktor, seperti otak, bila terkena medan magnet. Arah yang timbul dari

arus yang dihasilkan akan paralel tetapi berlawanan dengan arus dalam kumparan

primer, yang merupakan sumber dari medan magnet, tetapi arus yang sebenarnya akan

sangat tergantung pada anisotropic dan sifat konduktif homogen medium. Dengan

demikian, penggunaan TMS menyiratkan stimulasi listrik elektroda bebas. Dalam

formulasi ini, bidang tindakan magnetik sebagai perantara antara kumparan dan arus

listrik yang diinduksi di otak.

Pada tahun 1985, prinsip ini berhasil ditunjukkan dalam cortex otak manusia (Barker

dkk., 1985) dan kumparan khusus yang dapat menginduksi arus listrik di setiap wilayah

kortikal yang saat ini digunakan untuk tujuan ini. Respon terhadap TMS arus-tunggal

tergantung pada daerah kortikal yang dirangsang. Misalnya, stimulasi motor korteks

menyebabkan kontraksi pada otot-otot ekstremitas, sedangkan stimulasi korteks utama

visual menginduksi kilatan cahaya saat mata orang coba ditutup. Selama 10-20 tahun

terakhir, metode TMS dikenal sebagai TMS berulang (rTMS) telah banyak digunakan

dalam neurologi klinis. ada dua rezim pengobatan RTMS utama; rTMS-frekuensi rendah,

yang didefinisikan oleh stimulasi pada frekuensi rendah dari 1 Hz, dan frekuensi tinggi

rTMS, yang di didefinisikan sebagai stimulasi pada frekuensi yang lebih tinggi dari 5 Hz,

rTMS-frekuensi rendah mengurangi rangsangan saraf, sedangkan rTMS frekuensi tinggi

meningkatkan rangsangan kortikal (Maeda et al., 2002).

Studi besar plasebo-terkontrol acak telah menunjukkan bahwa rTMS efektif dalam

berbagai kondisi patologis dan penyakit seperti depresi, gangguan obsesif-kompulsif,

sindrom nyeri, migrain, epilepsi refrakter, tinnitus, penyakit Parkinson, dystonia, tremor,

dan kelenturan. Selain itu, rTMS merupakan metode neurorehabilitatif efektif untuk

pasien dengan gejala sisa berbagai gangguan sistem saraf seperti sistem saraf pusat

(SSP) trauma atau stroke [diulas, oleh Matsumoto dan Ugawa (2010), Chervyakov dkk.

(2012), dan Lefaucheur dkk. (2014)]. Selanjutnya, studi ini menunjukkan bahwa efek

positif dari TMS dapat bertahan selama 6 bulan setelah penghentian pengobatan.

Namun, meskipun banyak penelitian telah meneliti efek dari TMS, dua isu utama masih

belum jelas. Pertama, mekanisme yang mendasari pendukung efek terapi dari rTMS

secara luas belum terkarakterisasi. Kedua, durasi panjang efek terapi TMS setelah

penghentian belum sepenuhnya dijelaskan. Ada kemungkinan bahwa efek positif jangka

panjang terkait dengan efek tindakan TMS di tingkatan saraf, jaringan saraf (mutual

eksitasi dan kediaman daerah otak), sinaptik, dan / atau tingkat molekul genetik

(perubahan dalam ekspresi gen, aktivitas enzim, dan neuromediator produksi), dengan

demikian, tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk mengevaluasi efek utama dari

rTMS pada proses genetik seluler dan molekuler dan mendiskusikan mekanisme yang

mendasari yang mungkin mendukung efek ini.

Beberapa studi awal yang meneliti efek dari medan elektromagnetik pada organisme

biologis dilakukan pada akhir abad kesembilan belas di St. Petersburg (Zhadin, 2001).

Baru-baru ini, sejumlah besar data mengenai efek medan magnet pada organisme

biologis telah terakumulasi (Levin, 2003; Okana dan Ohkubo, 2003; McKay et al, 2007;.

Pazur et al, 2007;. Yamaguchi-Sekino et al. 2011). Misalnya, Pazur et al., (2007) telah

memberikan data secara luas tetapi kontroversial mengenai dampak medan magnet

pada frekuensi, intensitas, dll). tambahan, Kholodoy (1982), seorang profesor di Institute

of Higher Kegiatan Nervous di Akademi Ilmu Pengetahuan Rusia, mempelajari efek

medan magnet pada otak manusia di Institute of Neurology di USSR Academy of

Sciences. Tinjauan ini sengaja berfokus pada efek tertentu medan elektromagnetik TMS-

terinduksipada proses neurologis yang terjadi pada tingkat yang berbeda di otak karena

efek ini menentukan berbagai manfaat terapeutik dari metode ini.

Efek dari RTMS pada Neurotransmitter dan Synaptic

Plastisitas

Karena potensi klinis rTMS untuk mengobati penyakit Parkinson sangat tinggi, sejumlah

studi eksperimental telah meneliti efek stimulasi magnetik pada produksi dopamin.

Sebuah studi neuroimaging fungsional pasien dengan penyakit Parkinson

mengungkapkan bahwa rTMS meningkatkan konsentrasi dopamin endogen dalam

striatum ipsilateral (Strafella et al., 2001). Frekuensi tinggi (10 Hz) RTMS dari kiri

dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) meningkatkan pelepasan dopamin di ipsilateral

Brodmann daerah 25/12 dan 32 serta di daerah Brodmann 11, di korteks orbitofrontal

medis (Cho dan Strafella 2009 ). Perubahan-perubahan dalam produksi dopamin

mengakibatkan potensi mengikat berkurang dari ligan [11 C] FLB 457 selama positron

emission tomography (PET) scan. Namun, tidak ada perubahan signifikan yang diamati

selama stimulasi DLPFC tepat.

Studi-studi lain telah menghasilkan data yang sama tentang perubahan TMS-terinduksi

dalam produksi dopamin. Stimulasi Theta-bhurst (frekuensi tinggi) diterapkan di DLPFC

kiri pada seorang sukarelawan yang dalam kondisi sehat, berakibat memburuknya

kinerja motor dan mengurangi produksi dopamin striatal bilateral (Ko et al, 2008.);inti

ipsilateral berekor dan putamen ipsilateral menunjukkan pengurangan yang paling

signifikan dari aktivitas dopaminergik. Efek dari rezim stimulasi ini diduga terkait dengan

efek tahan lama (hingga 60 menit) dari segmen otak berbaring-terendah melalui

perubahan neuroplastik dalam struktur sinaptik yang mungkin terjadi melalui aktifasi

reseptor NMDA (Huang et al, 2007 ).

TMS berulang juga mempengaruhi tingkat ekspresi berbagai reseptor dan

neuromediator lainnya. Berikut paparan rTMS, ada pengurangan jumlah β-

adrenoreseptor di frontal dan korteks cingulate tetapi peningkatan jumlah reseptor

NMDA di thalamus ventromedial, amygdale, dan parietal korteks (Lisanby dan Belmaker,

2000), Tikus yang terpapar 5 hari pengobatan dengan radiasi elektromagnetik (frekuensi

60Hz, 20 G amplitudo) menunjukkan tingkat tinggi Exide nitrat (NO) dan guanosin siklik

monofosfat (cGMP) di otak korteks, gyri, dan hippocampus. Namun, jumlah dan

morfologi neuron tetap tidak berubah. berdasarkan bukti-bukti tersebut, telah diusulkan

bahwa peningkatan respon gen yang bertanggung jawab untuk sintesis dari neuronal NO

synthase mungkin mendasari efek TMS (Cho et al., 2012).

Menurut ro teori saat ini, efek dari RTMS yang utama ditentukan oleh kombinasi spesifik

stimulasi frekuensi dan intensitas yang digunakan. Sebagai tanggapan reaksi rTMS,

rangsangan saraf diubah disebabkan pergeseran keseimbangan ion di sekitar populasi

neuron yang dirangsang (Kuwabara et al., 2002); pergeseran ini bermanifestasi sebagai

perubahan plastisitas sinaptik. Sebagian besar peneliti percaya bahwa jangka panjang

efek terapi dari rTMS dan efek stimulasi magnetik pada proses yang dijelaskan di atas

berhubungan dengan dua fenomena; potensiasi jangka panjang (LTP) dan depresi jangka

panjang (LTD); Hoogendam et al., 2010. Proses ini pertama kali dijelaskan dalam

hippocampus tikus.

Potensiasi jangka panjang dan LTD dianggap mekanisme kunci yang mendukung

perubahan jangka panjang dalam kekuatan sinaptik dan dapat bertahan selama

beberapa hari, minggu, atau bulan, sedangkan hasil LTD dalam pengurangan jangka

panjang kekuatan sinaptik (Duffau, 2006; Purves 2008). LTP diinduksi oleh -frequency

tinggi, atau theta-bhurst, rangsangan atau situasi di mana stimulasi neuron presinaptik

diikuti oleh rangsangan atau stimulasi neuron pasca-sinaptik yang diikuti oleh stimulasi

neuron presinaptik dalam beberapa puluh milidetik. Perubahan ini tidak diamati ketika

perbedaan waktu antara stimulasi neuron pra-dan postsynaptic, di kedua arah, adalah

onger dari 100 ms (Bi dan Poo, 1998).

Mekanisme molekuler yang terkait dengan perubahan TMS-terinduksi kemungkinan

melibatkan NMDA receptor terletak pada membran postsynaptic. Reseptor NMDA

mengandung saluran kationik yang diblokir oleh ion magnesium selama keadaan

istirahat (Cooke dan Bliss, 2006), tetapi depolarisasi membran sel menghilangkan

saluran blok ini dan memungkinkan ion kalsium memasuki neuron postsynaptic (Cooke

dan Bliss 2006 ); ini akhirnya mengarah ke induksi LTP. Ada dua jenis fenomena LTP:

awal dan akhir. Awal LTP melibatkan perubahan dalam kekuatan sinaptik mengikuti

redistribusi mediator dan ion aktivitas dan berlangsung selama 30-60 menit (Pfeiffer dan

Huber, 2006). Di lahan lainnya, akhir LTP dikaitkan dengan ekspresi gen diubah dan

sintesis protein dan dapat berlangsung selama beberapa jam, hari, atau bahkan minggu

(Sutton dan Schuman, 2006). Aktivasi reseptor NMDA juga onvolved di LTD tetapi dalam

cara yang berbeda. Sedangkan peningkatan pasca-sinaptik cepat dalam konten ion

kalsium menyebabkan LTP, aliran kecil dan lambat ion kalsium menginduksi LTD (Purves,

2008). Misalnya, stimulasi magnetik pada 1 Hz mengurangi respon otot diinduksi

(Wassermann, 1996; Chen et al., 2002). Selain itu, review skala besar ditentukan bahwa

sesi 15-menit rTMS di 0,9 Hz (800 pulsa) dengan intensitas timulation dari 115% dari

ambang bermotor menyebabkan penurunan 20% dalam menanggapi otot diinduksi

selama suvsequent yang 15- min periode (Chen et al., 1997).

Tahan lama frekuensi rendah penyebab (1 Hz) stimulasi diucapkan depresi yang

berlangsung untuk jangka waktu yang singkat, yang konsisten dengan temuan studi

hewan pengerat menyelidiki fenomena LTD. Sebaliknya, stimulasi frekuensi tinggi dari

korteks motor utama (M1) telah terbukti meningkatkan aktivitas kortikal. Dalam

penelitian perintis mereka, Pascual-Leone dkk. (1994) menunjukkan bahwa 20 pulsa

TMS pada frekuensi 20 Hz dan intensitas 150% menyebabkan peningkatan 50% dalam

menanggapi otot diinduksi dalam 5 menit. kombinasi pengobatan TMS dan

pharmacotheraphy juga telah menghasilkan temuan menarik. Sebagai contoh, dosis

kecil memantine, antagonis reseptor NMDA non-kompetitif, dapat menghalangi efek

menghilangkan selama LTP (Huang et al., 2007). Data serupa telah diperoleh dengan

menggunakan d-cycloserine (Teo et al., 2007).

Teori tersebut saat considerer menjadi teori kerja kunci dari efek TMS. Sesuai. Peneliti

cenderung menggunakan teori ini untuk menafsirkan hampir semua efek RTMS,

termasuk perubahan dalam ekspresi gen dan produksi neuromediator. Namun, penulis

lain telah melaporkan bahwa pendekatan ini memiliki sejumlah kelemahan serius (Mally,

2009). Dengan demikian, penjelasan alternatif dari efek terapi TMS dibahas pada bagian

berikutnya.

Efek dari RTMS pada Aparatur genetik Neuron

Ji et al., (1998) menunjukkan bahwa satu sesi dari RTMS meningkatkan ekspresi mRNA c-

fos dalam inti paraventrikular thalamus dan, pada tingkat lebih rendah, di frontal dan

cingulated gyri tapi tidak dalam stimulasi memiliki efek yang lebih kuat daripada

stimulasi listrik. Sebaliknya, serangkaian 14-hari sesi RTMS meningkatkan ekspresi mRNA

c-fos di korteks parietal (Hausmann et al., 2000).

Aydin-Abidin et al. (2008) mempelajari efek dari TMS frekuensi rendah dan tinggi pada

ekspresi genetik c-Fos dan zif268. Stimulasi rendah dan frekuensi tinggi meningkatkan

ekspresi gen c-Fos di semua zona korteks diuji, sedangkan stimulasi theta-bhurst

memiliki efek yang sama tetapi hanya di daerah limbik. Theta-bhurst stimulasi juga

ditingkatkan ekspresi zid268 di semua zona korteks, tetapi stimulasi pada 10 Hz

diproduksi efek ini hanya motor dan korteks sensorik. Meskipun stimulasi pada 1 Hz dan

stimulasi sham tidak ekspresi pengaruh zif268, menarik untuk dicatat bahwa stimulasi

sham meningkat ekspresi c-Fos di zona limbik. Selain itu, Furamizu et al., (2005)

menunjukkan bahwa rTMS mempengaruhi ekspresi tirosin hidroksilase dan Neun di

substansia nigra.

Suatu hal yang penting untuk dipertimbangkan ketika melakukan terapi RTMS

menyangkut jenis pasien yang akan responsif atau non-responsif terhadap terapi.

beberapa penelitian telah menemukan bahwa polimorfisme dalam gen yang

mengkodekan serotonin (5-HT) operator, reseptor 5-HT1A (Zanardi et al., 2008)

mempengaruhi respon pasien terhadap terapi. Sebuah penyelidikan polimorfisme di

dalam gen reseptor 5-HT1A (n = 99;. Zanardi et al, 2007) menemukan bahwa pasien C / C

lebih rentan terhadap TMS theraphy dari C / G dan pasien G / G. Ilustrasi yang jelas dari

ketergantungan antara polimorfisme genetik dan manfaat dari TMS adalah perbedaan

antara subyek dengan Val66Met dan Val66Val alel dari gen BDNF (Cheeran et al., 2008).

Fedi dkk. (2008) juga mempelajari efek mutasi pada gen reseptor GABA pada kerentanan

kortikal sinyal TMS.

Sejumlah penelitian telah jelas menunjukkan bahwa sinyal TMS merangsang dan

menginduksi ekspresi gen dan meningkatkan produksi sejumlah enzim. Efek ini mungkin

mendasari durasi -lasting panjang efek terapi TMS. Efek dari RTMS sering lebih kuat dari

orang-orang dari rangsangan listrik langsung, dan beberapa perubahan hanya diamati

berikut RTMS (Simis et al., 2013).

Efek dari RTMS di Sel glial dan Pencegahan neuron

Kematian

Aspek penting lain dari tindakan TMS adalah dampaknya pada mekanisme saraf. May et

al., (2007) morphometrically menunjukkan bahwa 1 Hz rTMS diterapkan ke kiri gyrus

temporal superior (Brodmann daerah 41 dan 42) selama 5 hari pada intensitas 110%

dari ambang TMS bermotor meningkat secara signifikan volume materi abu-abu dicatat

pada pasien terkena sham TMS. Para penulis ini menyarankan bahwa perubahan

makroskopik kemungkinan besar tergantung pada synaptogenesis, angiogenesis,

gliogenesis, neurogenesis, peningkatan ukuran sel, dan peningkatan aliran darah otak

(Mei, 2011).

Ucyama dkk. (2011) menunjukkan bahwa 25 RTMS Hz selama 14 hari meningkatkan

neurogenesis di mouse dentate gyrus, dan Meng at.el (2009) menemukan bahwa

intensitas tinggi bolak medan magnet (0,1-10 T) memiliki efek positif pada diferensiasi

dan pertumbuhan sel-sel induk saraf dalam tikus neonatal in vitro. Efek maksimum yang

dicapai dalam 40.000-G (4T) lapangan. Setelah pengenalan kerusakan unilateral di

substansia nigra menggunakan 6-OHDA, tikus terkena periode 60-hari pengobatan RTMS

dipamerkan di situ diferensiasi neuron di zona subventricular menjadi neuron yang

memproduksi dopamin (Arias-Carrion et al., 2004). Selain itu, jumlah sel yang

memproduksi dopamin baru berkorelasi dengan peningkatan aktivitas motorik. Vlachos

et al., (2012) mempelajari efek frekuensi tinggi (10 Hz) stimulasi dalam hippocampal

dewasa berbudaya sel CAI tikus dan menemukan bahwa stimulasi magnetik yang

disebabkan renovasi dari duri denritic. Efek ini berkaitan dengan dampak TMS pada

NMDA dan AMPA reseptor.

Beberapa penelitian menggunakan model serangan iskemik transien dan iskemia

berkepanjangan menemukan bahwa rTMS melindungi neuron terhadap kematian dan

mengubah aliran darah dan metabolisme di otak (Fujiki et al, 2003;. Ogiue-Ikeda et al,

2005.). rTMS juga membantu dalam pemulihan fungsi saraf otak berikut cedera iskemia

reperfusi-pada tikus (Feng et al.2005). untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari

efek ini, Feng et al. (2008) meneliti efek dari RTMS pada adenosin trifosfat (ATP) konten

dalam korpus striatum dan ekspresi protein mikrotubulus terkait - 2 (MAP-2)

menggunakan model cedera iskemia reperfusi-. rTMS meningkat secara signifikan

konten ATP di striatum dari belahan ischemised. Rezim stimulasi yang berbeda

disebabkan efek yang berbeda, namun kedua tinggi dan rendah intensitas (200 dan

120%, masing-masing) stimulasi frekuensi tinggi (20 Hz) meningkat konten ATP secara

signifikan. Selain itu, ada peningkatan yang signifikan dalam MAP-2 ekspresi di kiri

ischemised belahan dan, identifical konten ATP, jumlah terbesar dari MAP-2 zona positif

diamati setelah stimulasi frekuensi tinggi.

Gao et al. (2010) mempelajari efek neuroprotektif dari rTMS frekuensi tinggi pada model

tikus dari serangan iskemik transien menggunakan pencitraan PET. Meskipun zona infark

secara signifikan lebih kecil di belahan terkena tikus terkena rTMS, metabolisme glukosa

mereka lebih tinggi. Selain itu, jumlah caspace 3 sel positif secara signifikan lebih rendah

pada kelompok rTMS dibandingkan dengan kelompok kontrol, yang menunjukkan

bahwa rTMS menghambat apoptosis di zona ischemised. Yonn dkk. (2011) menunjukkan

efek anti-apoptosis TMS di sekitarnya zona infark pada tikus; ini data eksperimen

dibantu dalam desain protokol klinis yang menggunakan stimulasi magnetik selama fase

akut stroke. Ke et al. (2010) diterapkan stimulasi frekuensi rendah pada tikus sebelum

pemberian lithium - campuran pilocarpine (lithium - Model pilocarpine untuk

epileptogenesis) dan menemukan peningkatan ekspresi Bcl-2, namun pengurangan

ekspresi Fas di hippocampus . TMS ini disebabkan efek anti epilepsi yang diduga terjadi

melalui activication mekanisme anti apoptosis. Studi terakhir adalah kepentingan

tertentu karena jumlah studi klinis menyelidiki efek dari TMS pada pasien dengan

epilepsi refrakter meningkat (Sun et al., 2012).

Efek neuroprotektif dari TMS juga jelas dalam model hewan lain yang mempekerjakan

neurotoxin 1-methyl4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTH). Meskipun neuron

piramidal CA3 hipocampal tikus yang belum terkena TMS terpengaruh 48 jam setelah

perawatan MPTH, neuron piramidal CA3 tikus terkena rTMS tidak. Pengukuran protein

asam glial fibrillary (GFAP) tingkat di astrosit tikus terkena TMS mengungkapkan bahwa

sel-sel ini diaktifkan stimulasi berikut (Funamizu et al., 2005). Selain itu, astrosit

menunjukkan sebuah enhancedability untuk bermigrasi ke lesi CNS berikut stimulasi

magnetik pada hewan model dari cedera tulang belakang. Hal ini mungkin disebabkan

oleh activication jalur khusus mitosis (MEKI1,2 / ERK) dan ekspresi yang disempurnakan

beberapa gen (Fang et al., 2010).

Efek neurotropik dari rTMS pada Pertumbuhan

dendritik dan neurotropik Faktor

Hal ini penting untuk dicatat bahwa stimulasi magnetik tidak harus selalu menghasilkan

hasil yang positif dan efek ini sangat tergantung pada rezim stimulasi. Dalam kultur sel

hippocampal, stimulasi intensitas rendah (1.14T, 1 Hz) hasil di sprouting dendritik

(pertumbuhan akson) meningkatkan kepadatan kontak sinaptik (Ma et al., 2013).

Sebaliknya, stimulasi intensitas tinggi (1,55T, 1 Hz) memiliki pengaruh yang sangat buruk

yang menghasilkan penurunan jumlah sinapsis. Para penulis studi ini menyarankan

bahwa hasil ini berkaitan dengan BDNF-tyrosine kinase B (TrkB) sinyal sistem (Ma et al.,

2013).

Mayoritas penelitian rTMS telah difokuskan pada perubahan fungsi BDNF. BDNF

memiliki berat molekul 27 kDa dan pada awalnya berasal dari otak babi sebagai faktor

trofik untuk sel dari .... ganglia akar dorsal (Leibrock et al., 1989). Ia kemudian berasal

dari otak manusia juga (Barde et al., 1982). BDNF dikenal memiliki berbagai fungsi yang

meliputi perangkat tambahan hidup neuronal berikut kerusakan SSP, neurogeneisis,

migrasi dan diferensiasi neuron, pertumbuhan dendrit dan akson, dan pembentukan

sinaps (Baquet et al., 2004). Studi terbaru menunjukkan bahwa medan magnet

eksternal, yang merupakan konsekuensi dari TMS, dapat mempengaruhi BDNF konten

dalam serum dan cairan serebrospinal (CSF), namun data yang diperoleh dari penilaian

tingkat BDNF serum setelah sesi TMS dari kontroversial. Sejumlah penelitian telah

menemukan bahwa rTMS meningkatkan kadar serum BDNF (Yukimasa et al, 2006.);

Zanardini et al., 2006) Gedge et al., 2012). Wang et al. (2011) melaporkan bahwa

stimulasi frekuensi tinggi meningkat serum BDNF tingkat dan afinitas BDNF untuk

reseptor TrkB, sedangkan TMS frekuensi rendah mengurangi tingkat BDNF. Pasien

dengan amyotrophic lateral yang sclerosis (ALS) rendah rTMS frekuensi ke korteks

motorik (Angelucci et al., 2004), tetapi Yukimasa dkk. (2006) menunjukkan bahwa

stimulasi frekuensi tinggi meningkatkan kadar BDNF dalam plasma darah pasien dengan

depresi.

Efek yang lama dari rTMS (5 hari dengan 2 hari istirahat 11 minggu) secara signifikan

meningkatkan kadar BDNF mRNA dalam hippocampus dan parietal dan pyriform korteks

(Mullen et al. 2000). rTMS efek induksi pada produksi faktor neurotropik mungkin

menjelaskan di mana sebelumnya diperoleh data mengenai manfaat neuroprotektif dan

neuroplastic dari rTMS, seperti meningkatkan tumbuhnya serat hippocampal (Lisanby

dan Belmaker, 2000). Namun, menurut beberapa teori, efek antidepresan dari TMS juga

dapat dikaitkan dengan pengaruh rTMS pada produksi BDNF sendiri (Ogiue-Ikeda et al.,

2003a.b). protein BDNF yang tersintesis di bawah medan magnet yang disebabkan oleh

TMS mengabkibatkan semua properti yang biasa diinginkan dan, dengan demikian,

BDNF dianggap pelindung transmisi sinaptik berikut cedera otak iskemik (Ogiue-Ikeda et

al., 2005).

Oleh karena itu, telah menunjukkan bahwa rTMS mempengaruhi produksi BDNF serta

daerah otak terpencil. Temuan ini menawarkan berbagai kemungkinan baru mengenai

pilihan terapi untuk pasien dengan gangguan CNS. Tabel merangkum temuan utama dari

studi yang telah meneliti efek dari TMS pada SSP. Efek dari stimulasin magnet

mempengaruhi berbagai faktor termasuk morfologi neuronal; sel glial; neurogenesis;

diferensiasi sel dan proliferasi; mekanisme apoptosis; konsentrasi neuromediators, ATP,

dan faktor neurotropik; metabolisme glukosa; dan ekspresi gen tertentu. Signifikansi

klinis dan efek terapi positif dari rTMS yang mungkin ditentukan oleh berbagai

kombinasi dari faktor-faktor ini. Meskipun ada sejumlah besar data yang dipublikasikan

mengenai efek ini, mekanisme yang tepat tetap tidak jelas. Hal ini menimbulkan

pertanyaan apakah rTMS diinduksi medan magnet mengakibatkan tindakan tertentu

atau memiliki tindakan non-spesifik yang didasarkan pada beberapa jenis mekanisme

non-listrik yang belum dipertimbangkan. Bagian berikutnya dari ulasan ini berfokus pada

mekanisme yang diduga.

Efek non-klasik dari TMS terkait Biofisik Pengaruh

Magnetic Fields

Sebelum awal bagian ini, penting untuk menyebutkan bahwa hubungan antara teori

yang diusulkan di bawah ini dan efek TMS tetap belum terbukti dan belum diverifikasi.

Namun demikian, fenomena ini telah terbukti mendasari dampak medan magnet induksi

pada berbagai fisik, kimia, dan sistem biologi dalam berbagai keadaan. disarankan di sini

bahwa faktor-faktor ini mungkin kontributor yang signifikan terhadap efek TMS yang

dijelaskan di atas, termasuk efek jangka panjang.

Quantum Effects

Medan elektromagnetik dalam sistem biologis bertindak atas partikel magnetik yang

berukuran mikroskopis; dengan demikian, adalah wajar untuk mengharapkan bahwa

tindakan TMS pada otak dapat diatur oleh hukum kuantum di tingkat paling dasar.

Karena sejumlah fenomena kuantum makroskopik ada (Leggett, 2002), banyak fisikawan

sangat percaya bahwa efek kuantum memainkan peran penting dalam macroworld,

termasuk di organik (biologi) sistem (Vedral, 2008). Ada beberapa pendekatan untuk

memahami pikiran dan otak yang melibatkan deskripsi kuantum. Penrose, seorang ahli

fisika Inggris terkenal, adalah salah satu peneliti menyelidiki hal ini, ia dan Hameroff

mengembangkan teori yang menyatakan bahwa pengukuran kuantum memainkan

peran penting dalam kesadaran dan bahwa mikrotubulus bertindak sebagai pembawa

informasi kuantum (Penrose dan Hameroff, 2011) .

Penelitian tindakan kuantum. Efek dalam sistem biologis secara bertahap menjadi

disiplin individu yang dikenal sebagai biologi kuantum. Saat ini, disiplin ini dalam tahap

embrio, tetapi temuan terbaru menunjukkan bahwa itu adalah bidang yang menjanjikan

dari penelitian yang menghasilkan banyak kemajuan besar di masa depan. Misalnya,

pemeriksaan menyeluruh fotosintesis di Chroomonas Alga CCMP270 dilakukan oleh

Collini dkk. (2010) mengungkapkan bahwa elektron dalam protein pigmen yang

bertanggung jawab untuk penyerapan foton pada frekuensi tertentu memperoleh

keadaan superposisi kuantum, di mana mereka tetap untuk waktu yang lama (400 fs),

ketika mereka berada di keadaan tereksitasi.

Orientasi kompas magnetik pada burung adalah ilustrasi lain dari efek langsung medan

magnet. Misalnya, burung terkena medan magnet luar tidak dapat membedakan antara

utara dan selatan (Wiltschko dan Wiltschko, 2010). Untuk menafsirkan fenomena ini,

Ritz dkk. (2010) menyarankan bahwa magnetoreception pada burung didasarkan pada

fenomena sentral mekanika kuantum yang dikenal sebagai belitan kuantum, yang

memungkinkan partikel untuk tetap saling berhubungan meskipun pemisahan spasial.

Ada molekul khusus di mata burung yang memiliki dua electrns yang membentuk

sepasang terjerat dengan nol jumlah putaran. Elektron ini dipisahkan setelah molekul

menyerap kuantum cahaya namun belitan kuantum dipertahankan, dan konfigurasi ini

menjadi sangat sensitif terhadap faktor eksternal, termasuk medan magnet. Medan

magnet miring memiliki efek yang berbeda pada pasangan elektron dan dapat

menginduksi ketidakseimbangan yang mengubah reaksi kimia di mana molekul dapat

berpartisipasi. Proses kimia yang terjadi dalam mata burung mengubah perbedaan-

perbedaan ini menjadi impuls saraf yang membentuk sebuah gambar dari medan

magnet di dalam otak.

TABEL 1

Perlu disebutkan bahwa daya tahan dari efek kuantum biologis dari kedua fotosintesis

dan magnetoreception pada burung yang lebih lama dari orang-orang dari mekanika

kuantum percobaan yang dilakukan di laboratorium di bawah kondisi yang sama. Contoh

tersebut dan teori-teori yang mengusulkan bahwa sistem kuantum memainkan peran

penting dalam fungsi otak menunjukkan bahwa efek dari TMS disebabkan medan

magnet harus dipertimbangkan pada tahap ini . Hal ini mungkin terjadi terutama berlaku

mengenai dampak yang mungkin dari bagian-bagian ini pada pasangan elektron,

keadaan tereksitasi, inti magnetik, dan setiap fenomena kuantum makroskopik di SSP.

Spin Efek magnetik

Ide sentral dari teori yang diusulkan adalah bahwa medan magnet terinduksi selama

rTMS memiliki efek khusus pada sel-sel hidup dan bahwa efek ini tidak terkait langsung

dengan proses listrik. Spin elektron adalah target potensial dari medan magnet di dalam

otak, dan rTMS diinduksi medan magnet dapat mengubah keadaan sistem berputar

elektronik (radikal, ion, atau molekul triplet), yang, pada gilirannya, dapat

mempengaruhi aktivitas kimia senyawa yang sesuai. Molekul dengan spin elektronik

non-nol memainkan berbagai peran penting dalam proses biokimia termasuk konjugasi

reaksi fosforilasi dan berpartisipasi dalam reaksi katalisasi enzim , ekspresi gen, reaksi

redoks dengan besi dan ion tembaga, dan transpor elektron di sepanjang rantai

sitokrom (Buchachenko, 1980). Bukti eksperimental menunjukkan bahwa medan

magnet mempengaruhi ini pada sintesis ATP molekul (Buchachenko dan Kuznetsov,

2006).

Penting untuk membahas mekanisme molekuler yang berhubungan dengan dinamika

spin secara lebih rinci. Selain berat badan dan biaya, partikel dasar, seperti elektron dan

proton, yang ditandai dengan momentum sudut intrinsik disebut spin, dan karena itu

mereka memiliki momentum magnetik berputar yang saling terkait. Sifat magnetik dari

atom ditentukan terutama oleh spin elektron, dan spin dalam reaksi kimia secara ketat

dipertahankan. Hukum dasar ini menyiratkan bahwa reaksi kimia yang mana spin-

selektif (yaitu, memungkinkan untuk hanya mereka yang dapat melakukan spin reagen

yang bertepatan dengan spin produk, dan tidak dapat dilakukan jika spin diubah)

(Buchachenko, 2009). Hukum ini telah terbukti secara eksperimental (Langkah et al.,

1992).

Sepasang radikal mungkin memiliki keadaan spin: singlet, yang memiliki nol jumlah spin,

atau triplet, di mana spin dua elektron yang ditambahkan ke hasil satu spin.

Sepasang radikal mungkin memiliki tahapan spin kembar: singlet, yang memiliki nol

jumlah spin, atau triplet, di mana spin dua elektron yang ditambahkan ke hasil satu spin.

Reaksi yang menghasilkan molekul RR diamagnetik dengan nol spin hanya mungkin

untuk tahapan singlet soin, dan mekanisme spin ini dapat dilakukan, sedangkan

mekanisme triplet tidak dapat (Gambar 1: Buchachenko, 2009). Menurut definisi yang

diusulkan oleh Buchachenko (2014), sepasang reagen dalam reaksi tersebut bertindak

sebagai spin nano-reaktor selektif dan, dengan mengendalikan spin nano-reaktor

tersebut, dapat beralih reaksi dari spin yang tidak dapat dilakukan menjadi saluran spin

yang diperbolehkan. Reaksi spin-selektif juga sensitif terhadap medan magnet sehingga

spin dapat diubah hanya dengan interaksi magnetik. Medan magnet dapat menginduksi

transisi spin triplet-singlet berpasangan ini dan mengubah keadaan total spin mereka

dan reaktivitas. Konsep ini mendasari kimia dan biologi spin (Salikhov et al, 1984;.

Buchachenko dan Frankevich, 1994; Buchachenko 2009, 2014). Telah dihipotesiskan

bahwa efek ini menimbulkan semua efek magnetik besar di kedua bidang kimia dan

biologi (Buchachenko, 2014). Lebih khusus, ini berarti bahwa efek magnetik yang tepat

dari TMS pada otak yang dimediasi oleh pengaruhnya terhadap kimia spin reaksi

biokimia.

Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa mekanisme ion-radikal yang terlibat

dalam dua reaksi enzim-katalis yang penting yang mendasar; Sintesis ATP dan sintesis

DNA, termasuk replikasi dan efek pada DNA polimerase (Buchachenko et al, 2005, 2008;.

Buchachenko dan Kuznetsov, 2006). Kedua jenis reaksi memastikan fungsi normal dari

organisme hidup dan dikatalisis oleh kompleks yang meliputi ion logam seperti

magnesium dan seng. Perbedaan besar dalam aktivitas katalitik ion dengan inti magnetik

(misalnya, 199Hg, 25mg, 67Zn, dan 43Ca) telah ditemukan pada kedua jenis reaksi.

Fenomena ini, yang disebut efek isotop magnetik, merupakan indikasi mekanisme reaksi

ion-radikal yang dijelaskan di atas yang dapat dikendalikan oleh medan magnet dan,

dengan demikian, mungkin sensitif terhadap TMS. Bahkan, sejumlah studi telah

melaporkan bahwa efek dari rTMS pada aparat genetik sel mungkin merupakan hasil

dari medan magnet TMS-terinduksi pada polimerase DNA melalui mekanisme yang

dijelaskan di atas. Dengan demikian, Feng et al. (2008) menunjukkan efek dari TMS pada

tingkat ATP, yang juga dapat langsung dijelaskan oleh efek dari medan magnet TMS-

terinduksi pada sistem spin.

Efek dari rezim stimulasi pada mekanisme ini penting untuk dipertimbangkan. Dalam

nano-reaktor spin, rTMS frekuensi mulai dari 1 sampai 30 Hz memiliki efek yang sama

sebagai bidang tetap dan menyebabkan hanya dephasing spin, yang mengarah ke

konversi singlet-triplet (Buchachenko, 2014). Efek ini terkait dengan dampak positif dari

TMS bawah efek yang berbeda dari rTMS frekuensi tinggi dan rendah telah dibuktikan

oleh sejumlah penelitian. Menurut teori yang diusulkan, perbedaan-perbedaan ini harus

dikaitkan dengan efek listrik dari TMS.

Nuklir spin juga memainkan peran penting dalam reaksi kimia. Laju reaksi kimia

tergantung pada momentum magnetik inti reagen yang mengontrol reaktivitas melalui

interaksi magnetik antara elektron dan inti (Buchachenko, 2014). Inti magnetik

menghasilkan medan magnet lokal konstan sekitar elektron yang membuat proses

berputar elektronik dengan kecepatan tambahan. Seperti disebutkan di atas, interaksi

magnetik yang unik dan hanya jenis interaksi yang dapat mengubah keadaan sistem spin

reagen dalam reaksi kimia. Karena interaksi magnetik ditandai dengan energi yang

sangat rendah, hal ini menghilangkan ketidak mampuan spin dengan membuat reaksi

berpasangan radikal dengan mekanisme spin yang diperbolehkan. Mekanisme ini dapat

menjelaskan pengaruh medan magnet pada reaksi biokimia, yang dapat menjadi salah

satu mekanisme yang mendukung efek TMS pada otak.

Magnetoreception genetik

Efek medan magnet pada genom telah diakui untuk jangka waktu yang signifikan tetapi

sangat penting untuk mengidentifikasi akseptor dari jenis lapangan di aparat genetik

untuk mengkonfirmasi dan mempelajari efek genom yang mengatur medan magnet.

Menurut salah satu teori, medan magnet seminggu dapat menyebabkan efek genetik

tertentu karena tindakan protein milik cryptochrome (CRY) / keluarga photolyase, yang

merupakan inhibitor magnetosensitive faktor transkripsi. Percobaan pada tanaman

Arabidopsis thalianan yang telah menunjukkan keterlibatan Crys dalam reaksi biologis

mengikuti perubahan dalam medan magnet (Lin dan Todo, 2005).

Kriptokrom adalah protein peraturan kuno yang rentan terhadap radiasi

elektromagnetik dan medan magnet konstan. Protein ini diklasifikasikan sebagai

flavoproteins, memiliki berat molekul berkisar 50-70 kDa, dan hadir dalam organisme

hidup hampir semua, termasuk sel-sel bakteri, tanaman, serangga, dan hewan (Ahmad

et al., 2007). Crys disajikan di sebagian besar organ dan jaringan di organisme ini, tetapi

mereka terutama terlokalisasi dalam inti sel (Lin dan Todo, 2005). Pada tahun 2000, itu

adalah hipotesis bahwa Crys mengandung pasang radikal magnetosensitive (Ritz et al.,

2000). Selain itu, diyakini bahwa aktivasi atau kediaman aktivitas CRY fungsional

disebabkan oleh perubahan konformasi di situs aktif dari protein, yang, pada gilirannya,

mempengaruhi interaksi dengan elemen berikutnya dalam jalur sinyal (Lin dan Todo,

2005; Partch dan Sancar, 2005). Para penulis ini menyimpulkan bahwa Crys merupakan

komponen unik sistem kehidupan yang menggabungkan biosensory dan fungsi

bioregulatory, bertindak sebagai perantara antara alam hidup dan lingkungan fisik, dan

menyediakan organisme dengan kemampuan hidup untuk respon terhadap medan

magnet dan elektromagnetik iklan menyesuaikan jam biologis mereka untuk diurnal dan

variasi fisik lainnya di lingkungan. Ada kemungkinan bahwa mekanisme pendukung

magnetoreception entah bagaimana dipertahankan oleh manusia selama evolusi atau

bahwa mereka telah berevolusi menjadi mekanisme lain yang secara tidak langsung

dipengaruhi oleh medan magnet TMS-diinduksi.

Efek makromolekul dari TMS

Makromolekul