mekanisme-kematian-sel.docx

8/10/2019 mekanisme-kematian-sel.docx

1/8

B. PEMBAHASANStimulus yang terlalu berat dan berlangsung lama serta melebihi kapasitasadaptif sel akan menyebabkan kematian sel dimana sel tidak mampu lagimengkompensasi tuntutan perubahan. Sekelompok sel yang mengalamikematian dapat dikenali dengan adanya enzim-enzim lisis yang melarutkan

berbagai unsur sel serta timbulnya peradangan. Leukosit akan membantumencerna sel-sel yang mati dan selanjutnya mulai terjadi perubahan-perubahansecara morfologis.Kematian sekelompok sel atau jaringan pada lokasi tertentu dalam tubuh disebutnekrosis. Nekrosis biasanya disebabkan karena stimulus yang bersifat patologis.Selain karena stimulus patologis, kematian sel juga dapat terjadi melaluimekanisme kematian sel yang sudah terprogram dimana setelah mencapai masahidup tertentu maka sel akan mati. Mekanisme ini disebut apoptosis, sel akanmenghancurkan dirinya sendiri (bunuh diri/suicide), tetapi apoptosis dapat jugadipicu oleh keadaan iskemia.

1. ApoptosisApoptosis (dari basa yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalahmekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram(programmed cell death), adalah suatu komponen yang normal terjadi dalam

perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan pada organisme multiseluler.Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus dan selamaapoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu regulasiyang teratur.Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hiduptertentu, menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan padainti sel. Kemudian sel akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnyafragmen tersebut diabsorpsi sehingga sel yang mati menghilang.

Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:1. fragmentasi DNA2. penyusutan dari sitoplasma3. perubahan pada membran4. kematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.

a. Penyebab Apoptosis Apoptosis dapat bersifat fisiologik atau patologik.

1) Penyebab Fisiologika) Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesis


2/8

b) Involusi jaringan yang bergantunng hormoon (misalnya, endometrium, prostat) pada orang dewasac) Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan profilasi(misalnya,epitel kripta intestin) untuk mempertahankan jumlahsel yang tetapd) Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofilsesudah respon inflamasi akut)e) Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahayaf) Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untukmenghilanngkan sel yang terinfeksi virus atau sel neoplasma).

2) Penyebab Patologik a) Kematian selyang ditinbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan

jejas. Jika mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yangditimbulkan (misalnya, oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinyasendiri melalui apoptosis melakukan mutasi atau translokasi yang dapatmengakibatkan malformaasi maligna. Terdapat berbagai rangsangan yangemnyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicuapoptosis, namun rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besarmengakibatkan nekrosis. Peningfkatan MPT karena sebab apa pun akanmenimbulkan apoptosis. Stres pada retikulum endoplasma yang ditimbulkanoleh akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan memicu apoptosis (lihat

bawah) b) Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis)c) Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya,

pankreas)d) Kematian sel pada tumor

b. Gambaran Morfologik Gambaran morfologik apoptosis meliputi pengeriputan sel, kondensasi sertafragmentasi kromatin, pembentukan lepuh pada sel serta fragmentasinyamenjadi benda apoptosis, dan fagositosis benda oleh sel sehat di dekatnya ataumakrofag. Tidak adanya inflamasi membuat apoptosis sulit terdeteksi melalui

pemeriksaan histologik.


3/8

c. Ciri Biokimiawi Apoptosis 1) Pemecahan prottein dilakukan oleh familiki enzim protease yang dinamakankaspase. Enzim ini dapat pula mengaktifkanDNAase untuk memecah DNAdalm nucleus2) Pemecahan DNA internukleosomal menjadi fragmen yang berukuran sekitar200 pasangan basa menimbulkan pola pita DNA yang khas pada pemeriksaanelektroforesis gel3) Perubahan pada membran plasma (misalnya pembalikan fosfatidilserin darilipatan sebelah dalam ke lipatan luar membran plasma) memungkinkan sel-selyang mengalami apoptosis itu dikenali agar terjadi fagositosis.

d. Mekanisme Appoptosis Apoptosis ditimbulkan lewat serangkaian kejadian molekuler yang berawaldengan berbagai cara yang berbeda cara yang berbeda tetapi pada akhirnya

berpuncak pada aktivasi enzim kaspase. Mekanisme apoptosis secarafilogenetik dilestarikan; bahkan, pemahaman dasar kita tentang apoptosissebagaian besar berasal dari eksperimen pada cacing nematoda Caenorhabditiselegans; pertunbuhan cacing ini berlangsunng melalui pola pertumbuhan selyang sangat mudah diproduksi, diikuti oleh kematian sel. Penelitian terhadapcacing mutan menemukan adanya gen spesifik (dinamakan gen ced-singkatandari C. elegans death; gen ini memiliki homolog ada manusia) yangmenginisiasi atau menghambat apoptosis .Proses apotosis terrdiri dari fase inisiasi (kaspase menjadi aktif) dan faseeksekusi, ketika enzim mengakibatkan kematian sel. Inisiasi apoptosis terjadimelalui dua jalur yang berbeda tetapi nantinya akan menyaatu (konvergen),yaitu: jalur ekstrinsik atau, yang dimulai dari reseptor, dan jalur intrinsik atau

jalur intrinsik atau jalur mitokondria.

1) Fase Inisiasia) Jalur Ekstrinsik (Reseptor Kematian)Reseptor kematian merupakan anggota famili reseptor TNF (tumor necrosisfactor) (misalnya, rreseptor TNF tipe 1 dan Fas); reseptor ini memiliki ranahkematian dalam sitoplasma yang terlibat dalam interaksi antar-protein. Ikatansilang oleh ligan eksternal menyebabkan multimerisasi reseptor ini untukmembentuk tempat ikatan bagi protein adapter yang selanjutnya akan


4/8

mendekatkan molekul kaspase-8 inaktif. Aktivitas enzimatik tingkat rendahyang dimiliki proenzim kaspase tersebut pada akhirnya memecah danmenngaktifkan salah satu kelompok dari banyak kelompok yang terkerahkan,dengan cepat menimbulkan kaskade downstream aktivasi kaspase.

b) Jalur Instrinsik (Mitokondria)Permeabilitas mitokondria meninngkat, dan molekul pro-apoptotik dilepaskanke dalam sitoplasma; reseptor kematian tidak terlibat. Ada lebih dari 20 proteinfamilil Bcl-2 yanng normalnnya berfungsi mengatur apoptosis; dua protein anti-apoptotik utama adalah Bcl-2 dan Bcl-x. Ketika sel kehilangan sinyal untuk

bertahan hidup atau menngalami stres, Bcl-2 dan Bcl-x akan hilang darimembrane mitokondria dan digantikan oleh anggota pro-apoptotik fammiliteersebut (misalnya, Bak, Bax, dan Bim) dengan penurunan kadar Bcl-2/Bcl-x,

permeabilitas membran mitokondria meningkat, mengeluarkan beberapa proteinyang dapat mengaktifkan kaspase. Sebagai contoh, sitokrom c yang dilepaskanakan terikat dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan kompleksini memicu aktivasi kaspase-9. Inti dari jalur intrinsik adalah adanyakeseimbangan antara molekul proapoptik dan molekul protektif yanng mengatur

permeabillitas mitokondria.

2) Lintasan EksekusiKaspase proteolitik fase eksekusi sangat dilestarikan pada semua spesies; istilahkaspase, huruf c mengacu pada tempat aktif sistein dan aspase mengacu

pada kemampuan unik untuk memecah residu asam aspartat. Kaspase dibagimenjadi dua kelompok dasar yaitu, inisiator dan eksekusioner menurut urutanaktivasinnya selama proses apoptosis. Kaspase bertindak sebagai proenziminaktif dan harus menjalani pemecahan agar menjadi aktif: tempat pemecahandapat terhidrolisis oleh kaspase lain atau secara autokatalitik. Begitu kaspaseinisiator diaktifkan, program kematian mulai berjalan melalui aktivasi kaspaselainnya yanng berjalan dengan cepat dan sekuensial. Kaspase eksekusioner

bekeerja pada banyak komponen sel: enzim ini memecah protein yang terlibatdalam tteranskripsi, rreplikasi DNA, dan perbaikan DNA; secara khusus,kaspase-3 mengaktifkan DNAase sitoplasmik sehingga terjadi pemecahan DNAintranukleus yang khas.


5/8


6/8

pembentuk pori yang memungkinkan masuknya enzim srerin protease yang berasal dari CTL, yaitu granzim B. Granzim B memecah protein pada residuaspartat dan dengan demikian mengaktifkan lebih dari satu enzim kaspase.

2. Nekrosis Nekrosis merupakan kematian sel sebagai akibat dari adanya kerusakan sel akutatau trauma (mis: kekurangan oksigen, perubahan suhu yang ekstrem, dancedera mekanis), dimana kematian sel tersebut terjadi secara tidak terkontrolyang dapat menyebabkan rusaknya sel, adanya respon peradangan dan sangat

berpotensi menyebabkan masalah kesehatan yang serius.Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:1. pembengkakan sel2. digesti kromatin3. rusaknya membran (plasma dan organel)4. hidrolisis DNA5. vakuolasi oleh ER6. penghancuran organel7. lisis sel

a. Perubahan Mikroskopis Perubahan pada sel yang nekrotik terjadi pada sitoplasma dan organel-organelsel lainnya. Inti sel yang mati akan menyusut (piknotik), menjadi padat,

batasnya tidak teratur dan berwarna gelap. Selanjutnya inti sel hancur danmeninggalkan pecahan-pecahan zat kromatin yang tersebar di dalam sel. Prosesini disebut karioreksis. Kemudian inti sel yang mati akan menghilang(kariolisis).

b. Perubahan Makroskopis Perubahan morfologis sel yang mati tergantung dari aktivitas enzim lisis pada

jaringan yang nekrotik. Jika aktivitas enzim lisis terhambat maka jaringannekrotik akan mempertahankan bentuknya dan jaringannya akanmempertahankan ciri arsitekturnya selama beberapa waktu. Nekrosis ini disebutnekrosis koagulatif, seringkali berhubungan dengan gangguan suplai contohnyagangren. Jaringan nekrotik juga dapat mencair sedikit demi sedikit akibat kerjaenzim dan proses ini disebut nekrosis liquefaktif. Nekrosis liquefaktifkhususnya terjadi pada jaringan otak, jaringan otak yang nekrotik mencairmeninggalkan rongga yang berisi cairan.


7/8

Pada keadaan lain sel-sel nekrotik hancur tetapi pecahannya tetap berada padatempatnya selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun dan tidak bisadicerna. Jaringan nekrotik ini tampak seperti keju yang hancur. Jenis nekrosisini disebut nekrosis kaseosa, contohnya pada tuberkulosis paru Jaringan adiposayang mengalami nekrosis berbeda bentuknya dengan jenis nekrosis lain.Misalnya jika saluran pankreas mengalami nekrosis akibat penyakit atau traumamaka getah pankreas akan keluar menyebabkan hidrolisis jaringan adiposa (olehlipase) menghasilkan asam berlemak yang bergabung dengan ion-ion logamseperti kalsium membentuk endapan seperti sabun. Nekrosis ini disebut nekrosislemak enzimatik.

c. Perubahan Kimia Klinik Kematian sel ditandai dengan menghilangnya nukleus yang berfungsi mengatur

berbagai aktivitas biokimiawi sel dan aktivasi enzim autolisis sehinggamembran sel lisis. Lisisnya membran sel menyebabkan berbagai zat kimia yangterdapat pada intrasel termasuk enzim spesifik pada sel organ tubuh tertentumasuk ke dalam sirkulasi dan meningkat kadarnya di dalam darah.Misalnya seseorang yang mengalami infark miokardium akan mengalami

peningkatan kadar LDH, CK dan CK-MB yang merupakan enzim spesifik jantung. Seseorang yang mengalami kerusakan hepar dapat mengalami peningkatan kadar SGOT dan SGPT. Namun peningkatan enzim tersebut akankembali diikuti dengan penurunan apabila terjadi perbaikan.

d. Dampak Nekrosis Jaringan nekrotik akan menyebabkan peradangan sehingga jaringan nekrotiktersebut dihancurkan dan dihilangkan dengan tujuan membuka jalan bagi proses

perbaikan untuk mengganti jaringan nekrotik. Jaringan nekrotik dapatdigantikan oleh sel-sel regenerasi (terjadi resolusi) atau malah digantikan

jaringan parut. Jika daerah nekrotik tidak dihancurkan atau dibuang maka akanditutup oleh jaringan fibrosa dan akhirnya diisi garam-garam kalsium yangdiendapkan dari darah di sekitar sirkulasi jaringan nekrotik . Proses

pengendapan ini disebut kalsifikasi dan menyebabkan daerah nekrotik mengerasseperti batu dan tetap berada selama hidup.Perubahan-perubahan pada jaringan nekrotik akan menyebabkan :1. Hilangnya fungsi daerah yang mati2. Dapat menjadi fokus infeksi dan merupakan media pertumbuhan yang baik3. Menimbulkan perubahan sistemik seperti demam dan peningkatan leukosit.


8/8

4. Peningkatan kadar enzim-enzim tertentu dalam darah akibat kebocoran sel-sel yang mati.

mekanisme-kematian-sel.docx

Documents