BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LatarBelakang

Dalam kehidupan sehari-hari tubuh hewan dapat terpapar oleh berbagai senyawa

xenobiotik. Senyawa xenobitik merupakan senyawa yang dapat mengakibatkan efek toksik

dalam tubuh. Salah satu contoh yang bisa diambil adalah senyawa xenobiotik dalam pakan

hewan. Hewan ternak bisa saja mengonsumsi bahan toksik yang dapat tercemar dalam pakan

seperti pestisida aflatoksin atau cyanida. Lokasi peternakan yang dekat dengan industri dapat

mengakibatkan adanya pencemarah bahan-bahan xenobiotik seperti dari udara atau air

minum yang berpolusi.

Saat ini, kemungkinan timbulnya efek toksik senyawa xenobiotik belum disikapi secara

benar oleh masyarakat. Senyawa xenobiotik juga mendapat perhatian dalam aspek kesehatan

masyarakat veteriner, di mana senyawa xenobiotik juga kerap dijumpai dalam produk pangan

asal hewan. Salah satu contohnya adalah kasus penambahan formalin dan natrium

tetraborat(boraks) dalam produk olahan daging seperti bakso. Kedua bahan tersebut

merupakan contoh dari senyawa xenobiotik yang dapt menimbulkan efek toksik bagi yang

mengonsumsinya terlebih dalam jangka waktu yang panjang.

Oleh karena itu, saat ini diperlukan kajian keilmuan lebih lanjut untuk mengetahui

macam-macam senyawa yang tergolong xenobiotik. Proses terjadinya toksisitas akibat

senyawa xenobiotik bagi hewan atau manusia, seperti mekanisme metabolisme senyawa

xenobiotik dalam tubuh dan mekanisme kerja senyawa xenobiotik dalam tubuh hewan atau

manusia.

1

1.2 Tujuan

Adapun tujuan pembuatan makalah ini antara lain :

Untuk mengetahui definisi senyawa xenobiotik

Untuk mengetahui macam-macam senyawa xenobiotik

Untuk mengetahui proses metabolisme dan aktivasi senyawa xenobiotuik dalam tubuh

hewan

Untuk mengetahui mekanisme senyawa xenobiotik dalam mengakibatkan kerusakan

DNA

1.3 Manfaat

Adapun manfaat dari pembuatan makalah ini yaitu dapat mengetahui definisi senyawa

xenobiotik, macam-macam senyawa xenobiotik, proses metabolisme dan aktivasi

senyawa xenobiotik dalam tubuh, dan mekanisme senyawa xenobiotik dalam

mengakibatkan kerusakan DNA.

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Definisi Senyawa Xenobiotik

Xenobiotik berasal dari kata “xeno” yang berarti asing. Senyawa xenobiotik

merupakan senyawa asing dan tidak di butuhkan oleh tubuh. Xenobiotik tidak mempunyai

fungsi struktural maupun fisiologis bagi tubuh sehingga harus dikeluarkan dari tubuh. Proses

detoksifitas di butuhkan untuk mengeluarkan senyawa-senyawa asing tersebut. Bahan

tambahan pangan (food additives) atau BTP merupakan salah satu contoh senyawa

xenobiotik. Selain itu, kontaminan juga termasuk dalam golongan xenobiotik. Kontaminan

dapat berasal dari industri dan lingkunagan, sumber-sumber biologis, maupun ditambahkan

pada proses pengolahan pangan. Di dalam tubuh suatu senyawa xenobiotik akan mengalami

mekanisme biotransformasi. Dengan mekanisme tersebut diharapkan senyawa xenobiotik

yang masuk dapat di ekskresikan dari tubuih. Hasil metabolisme ini ada yang bersifat

menjadi toksik dan juga yang menjadi lebih aktif (Siswandono, 2000). Dalam biotransformasi

toksikan, dibentuk sejumlah metabolik elektrofilik yang sangat reaktif. Beberapa metabolit

ini dapat bereaksi dengan unsur-unsur sel dan menyebabkan kematian sel atau pembentukan

tumor (Lu, 1995).

2.2 Macam-macam Senyawa Xenobiotik

1. Obat-obatan

Obat-obatan yang dikonsumsi untuk penyembuhan penyakit tertentu

adakalanya menimbulkan efek samping atau efek toksik yang serius. Thalidomid

3

yang semula diproduksi dan diterima sebagai sedatif (obat penenang) ternyata bersifat

teratogenik (menyebabkan cacat pada janin), sehingga obat tersebut dilarang beredar.

2. Pestisida

Residu pestisida sangatlah berbahaya bagi kesehataan hewan maupun

manusia. Residu tersebut bisa berasal dari pestisida yang disemprotkan pada sayuran

dan buah atau bahan makanan lain yang akhirnya ikut termakan saat dikonsumsi.

Ataupun butiran-butiran residu pestisida tersebut terbang terbawa angin dan akhirnya

terhirup oleh hewan maupun manusia. Contoh senyawa xenobiotik yang terkandung

dalam pestisida antara lain: bahan aktif klorpirifos, metidation, malation, dan karbaril.

3. Zat tambahan pada makanan (pengawet, pewarna, penyedap)

Formalin merupakan salah satu senyawa xenobiotik yang ditemukan dalam

makanan. Selain itu, sering juga ditemukan bahan pewarna tekstil Rhodamin B dan

amaranth dan cemaran logam berat dalam makanan maupun minuman yang beredar di

lingkungan masyarakat. Penyedap rasa monosodium glutamat dan pemanis buatan

seperti sakarin, siklamat dan asspartam meskipun diperbolehkan untuk bahan

makanan diduga dapat menginduksi timbulnya tumor.

4. Bahan-bahan karsinogen

Bahan karsinogenik yang paling banyak ditemukan di lingkungan diantaranya

adalah asap rokok dan asap pembakaran sampah yang mengandung bemo(a)piren

yang sangat karsinogenik. Begitu pula dengan asap kendaraan bermotor yang banyak

mengandung gas karbon monoksida yang sangat berbahaya bagi kesehatan

(Sugianto,2006).

2.3 Proses Metabolisme (Aktivasi Senyawa Xenobiotic dalam Tubuh)

Tubuh manusia dapat terpapar xenobiotik yang ada dilingkungan baik diudara, air

maupun daratan seperti gas karbon monixid, logam-logam berat dari asap gas buang

kendaraan bermotor dan bahan-bahan pencemar lingkungan lainnya. Apabila senobiotik ini

masuk ketubuh manusia dan juga hewan, tubuh mempunyai mekanisme untuk

4

mengendalikan keberadaan xenobiotik tersebut sehingga aman bagi tubuh. Xenobiotik yang

masuk kedalam tubuh umumnya melalui proses absorbsi akan sampai ke aliran darah,

didistribusi keseluruh tubuh dan kemudian dieleminasi.didalam tubuh senobiotik umumnya

memberikan pengaruh pada system dan fungsi normal tubuh pengaruh itu dapat berupa

sesuatu yang diharapkan, misalnya efek terapetik obat (efek untuk penyembuhan penyakit

atau menghilangkan gejala penyakit), atau pengaruh yang tidak diharapkan, seperti efek

samping atau efek toksik. Melalui proses metabolism dan proses ekskresi tubuh mampu

menghilangkan semua pengaruh yang timbul. telah diketahui bahwa karena sifatnya yang

suka lemak ada banyak xenobiotik tidak akan dari dalam tubuh apabila tidak didahului proses

perubahan struktur kimia melalui proses metabolisme. Sebagia contoh, pentobarbital

diperkirakan akan tinggal didalam tubuh selama seratus tahun manakala tidak mengalami

proses metabolisme. Oleh karenannya metabolisme memegang arti penting dalam proses

eleminasi xenobiotik.

Metabolisme xenobiotik bertujuan untuk mengeleminasi keberadaan senobiotik

didalam tubuh dalam metabolism xenobiotik tidak disertai produksi energi. xenobiotik

didalam tubuh dapat mengalami berbagai macam metabolism yang dapat digolongkan

menjadi dua yaitu reaksi fase satu dan reaksi fase dua. Reaksi fase satu adalah reaksi non

sintesis, merupakan pembentukan gugus fungsional ataupun perubahan gugus fungsional

yang sudah ada pada molekul senobiotik. Reaksi non sintetik ini meliputi reaksi oksidasi,

reduksi dan hidrolisis. Sebagia contoh hidroksilasi senyawa aromatik atau senyawa alifatik

serta epoksidasi ikatan rangkap merupakan reaksi oksidasi pembentukan gugus fungsional,

sedangkan reduksi nitro, dealqilasi dan hidrolisis ester merupakan reaksi perubahan gugus

fungsional yang sudah ada. Gugus fungsional yang dimaksudkan untuk mengalami reaksi

metabolic lanjutan berupa konjugasi dengan senyawa endogen atau berinteraksi dengan

reseptor untuk menimbulkan efek. Reksi oksidasi, yang merupakan 90% reaksi metabolism

fase satu dikatalisis oleh system enzim mikrosona system enzim ini dikanal juga sebagai

mixede function oxidase symtems(MFO) dengan sitrokrom P450, suatu super family enzim

hemoprotein, sebagai komponen utamanya.

Reaksi fase dua merupakan reaksi sintetik atau konjugasi. Reaksi ini merupakan

penggabungan antara molekul xenobiotik, atau metabolik yang tebentuk dari reaksi fase satu,

pada gugus fungsionalnya dengan senyawa endogen. Reaksi sintetik meliputi reaksi

glukurodinas, sulfatasi, konjugasi dengan asam amino, asetilasi, konjugasi dengan glutation,

5

dan metilasi. Reaksi fase dua ini umumnya dikatalisis oleh enzm-enzim sitosilik kecuali

reaksi glukuronidasi.

Pada reaksi glukuronidsi membutuhkan asam uridil 5’-difosfoglukurona (UDPGA)

untuk mebentuk konjugat glukurona, reaksi sulfatasi untuk pembentukan konjugat sulfat

membutuhkan 3’-fosfoadinosin-5’ –fosfosulfat (PAPS), pembentukan konjugat glutation

(menjadi konjugat asam merkapturat (tioester membutuhkan glutation tereduksi(GSH,sedang

asilasi membutuhkan hasil koenzim A. Proses aktivasi metabolic dapat terjadi di dalam

organ target maupun di luar organ target. Apabila aktivasi metabolic terjadi di luar organ

target maka metabolic aktif harus ditranspor ke organ target untuk dapat menimbulkan

toksisitas. Oleh sebab itu, selain metabolit aktif tersebut harus mencapai kadar toksisk

minimum di dalam organ/jaringan target, adanya factor toksikogenetik dan toksikodinamik

akan mempengaruhi efek toksik yang timbul. Oleh karena kapasitas metabolit terbesar ada di

dalam hepar, dengan sendirinya kapasitas aktivasi xenobiotic paling tinggi juga terjadi di

dalam hepar. Bisanya jalur aktivasi menuju metabolit toksik adalah bukan jalur utama (jalur

minor). Jalur metabolic utama adalah jalur detoksikasi.

Senyawa toksik mampu merusak sel pada organ target dalam berbagai cara. Respon

akhir mungkin merupakan jalur jejas atau luka yang dapat balik (reversible) ataupun

perubahan yang tak terbalikkan (irreversible) yang mengakibatkan kematian sel. Walaupun

seluruh proses yang menyebabkan kematian sel belum jelas benar, akan tetapi beberapa

elemen kunci telah diketahui dan setidaknya beberapa tahapan dari suatu perubahan seluler

telah terungkap.

Tahapan tahapan proses toksisitas dapat dibedakan menjadi tahapan primer, sekunder,

dan tersier. Tahapan primer adalah proses yang menyebabkan kerusakan awal, tahapan

sekunder adalah perubahan seluler yang mengikutinya dan tahapan tertier adalah perubahan

akhir yang teramati. Tahapan primer dapat berupa peroksidasi lipid, interaksi kovalen

dengan makromolekul sel, perubahan status thiol seluler, inhibisi enzim atau ischemia.

Tahapan sekunder dapat berujud kerusakan dan hambatan fungsi mitokondrial, perubahan

sitoskeleton, perubahan struktur dan permeabilitas membrane, kerusakan DNA, deplesi

(pengurasan) ATP dan kofaktor lain, perubahan kadar Ca, destabilisasi lisosomal, stimulasi

apoptosis atau kerusakan endoplasmic reticulum. Tahapan tertier yang teramati dapat berupa

steatosis, apoptosis, degenerasi hidropik, nekrosis atau neoplasia ( Sugiyanto, 2006).

6

2.4 Mekanisme Senyawa Xenobiotik dalam Menginduksi Kerusakan DNA

1. Senyawa Karbonil

Dimana senyawa ini merupakan hasil dari terjadi nya kerusakan makanan yang

utamanya disebabkan oleh oksidasi lemak, selain kerusakan oleh aktivitas enzim dan

mikroorganisme. Oksidasi lemak dapat diinduksi oleh oksigen, radikal bebas, radiasi

sinar ultraviolet atau pemanasan. Senyawa ini bersifat labil dan mudah

terdekomposisi.

Makanan yang mengandung senyawa karbonil, apabila dikonsumsi manusia, dapat

menimbulkan beberapa penyakit, misalnya atherosklerosis, penuaan dini, dan

penyakit Parkinson. Dilaporkan juga, bahwa senyawa karbonil dapat merusak selaput

sel dan komponen vital sel lainnya, misalnya materi genetik (DNA) (Jacob, 1994).

Salah satu contohnya yaitu metabolit reaktif merupakan senyawa kimia, yang

dihasilkan selama metabolisme xenobiotik, yang secara kimia sangat reaktif jika

dibandingkan dengan senyawa asalnya. Meskipun senyawa metabolit reaktif ini dapat

didetok oleh reaksi konjugasi,tetapi senyawa metabolit reaktif ini memiliki

kesempatan besar untuk menjadi senyawa yang berbahaya jika dibandingkan dengan

senyawa asalnya. Metabolit reaktif dapat juga dikatakan elektrophiles (molekul yang

mengandung pusat positif). Elektrophiles dapat berinteraksi dengan sellular

nukleophile (molekul yang yang mengandung pusat negatif), seperti glutation,

protein, dan asam nukleat. Reaktif metabolit lainnya dapat menjadi radikal bebas atau

bertindak sebagai radikal generator yang dapat berinteraksi dengan oksigen

menghasilkan Reaktif Oksigen Species (ROS), yang dapat menyebabkan kerusakan

membran, DNA, dan makromolekul lain(Hodgson, E. 2004.)

Metabolit reaktif terdiri dari group yang berbeda seperti epoksida, quinones,

radikal bebas, reaktif oksigen species, dan ikatan yang tidak stabil. Ketika xenobiotik

masuk ke dalam tubuh, sistem pertahanan tubuh akan berusaha mengeluarkannya

melalui enzim fase I dan enzim fase II sehingga akan diperoleh produk metabolite

nontoksik yang dapat dikeluarkan, namun ada beberapa xenobiotik yang tidak dapat

dikeluarkan dari tubuh, produk tersebut akan menjadi produk metabolit reaktif.

Produk yang bersifat metabolit reaktif akan mengalami 2 proses ; pertama,produk

tersebut dapat menjadi produk yang bersifat metabolit nontoksik yang dapat

7

dikeluarkan dari tubuh dan kedua produk tersebut akan binding sel molekul

(enzim,reseptor, membran, DNA). Akibat bindingnya produk tersebut, sel molekul

akan menjadi toksik (kerusakan jaringan,kanker, perubahan fisiologis sel), namun jika

keadaan gizi baik serta status fisiologis orang tersebut baik, maka sel akan mampu

memperbaiki keadaan tersebut (perbaikan DNA, sintesis protein,dan lain-lain)

(Hodgson, E. 2004.)

2. Karsinogen

Mekanisme karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen

yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel,

differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA.

Dalam sel kanker, lusinan gen yang berbeda mungkin mengalami perubahan baik

pada struktur atau jumlah dan ratusan bahkan ribuan gen dapat diekspresikan secara

berbeda. Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa mutasi gen atau perubahan

susunan pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti

protoonkogen menjadi onkogen; dan mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan

hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene)

(Wirahadikusumah. 1985).

8

BAB III

PENUTUP

Senyawa xenobiotik merupakan senyawa asing dan tidak di butuhkan oleh tubuh.

Xenobiotik tidak mempunyai fungsi struktural maupun fisiologis bagi tubuh sehingga harus

dikeluarkan dari tubuh. Xenobiotik tidak mempunyai fungsi struktural maupun fisiologis bagi

tubuh sehingga harus dikeluarkan dari tubuh. Proses detoksifitas di butuhkan untuk

mengeluarkan senyawa-senyawa asing tersebut. Bahan tambahan pangan (food additives)

atau BTP merupakan salah satu contoh senyawa xenobiotik. Selain itu, kontaminan juga

termasuk dalam golongan xenobiotik. Xenobiotik tidak mempunyai fungsi struktural maupun

fisiologis bagi tubuh sehingga harus dikeluarkan dari tubuh. Proses detoksifitas di butuhkan

untuk mengeluarkan senyawa-senyawa asing tersebut. Bahan tambahan pangan (food

additives) atau BTP merupakan salah satu contoh senyawa xenobiotik. Selain itu, kontaminan

juga termasuk dalam golongan xenobiotik.

Metabolisme xenobiotik bertujuan untuk mengeleminasi keberadaan senobiotik

didalam tubuh dalam metabolism xenobiotik tidak disertai produksi energi. xenobiotik

didalam tubuh dapat mengalami berbagai macam metabolism yang dapat digolongkan

menjadi dua yaitu reaksi fase satu dan reaksi fase dua. Reaksi fase satu adalah reaksi non

sintesis, merupakan pembentukan gugus fungsional ataupun perubahan gugus fungsional

yang sudah ada pada molekul senobiotik.

9

DAFTAR PUSTAKA

Hodson, E. 2004. A Texbook of Modern Toxicology. Third ed. North Carolina: John Wiley

Sons.

Jacob, R.A. 1994. Nutrition, health and antioxidants. INFORM.5: 127-1273;1275.

Lu, F.C. 1995. Toksikologi Dasar; Asas Organ Sasaran dan Penilaian Resiko, Edisi

2.Penerbit Universitas Indonesia: Jakarta.

Simic, M.G., S.V.Jovanovic & E. Niki. 1992. Mechanisms of lipid oxidative processes and

their inhibition. In: Angelo, A.J.(ed). 1992. Lipid oxidation in Foods Washington:

American Chemical Society.

Siswandono, 2000. Kimia Medisinal jilid I. Airlangga Universitas Press: Surabaya.

Sugianto. 2006. Peran Aktivasi Metabolik pada Toksikologi Biokimiawi Xenobiotik.

Yogyakarta: Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada.

Wirahadikusumah, 1985. Metabolisme Energi, Karbohidrat, dan Lipid. Bandung: ITB.

10