Transport Tembaga (Cu) pada Penyakit Wilson - Menkes

Makalah Bioanorganik

Disusun Oleh : Kelompok 7 Asri Lestari (140210120010) Reinanda H (140210120037) Rudi Hartono (140210120055) Benedict Reagan (140210120073)

UNIVERSITAS PADJADJARANFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMDEPARTEMEN KIMIA2015

9

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala limpahan rahmat-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan makalah yang berjudul Transport Tembaga (Cu) dalam Penyakit Wilson-Menkes dalam bentuk maupun isinya yang sangat sederhana.Makalah ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas dari mata kuliah Bioanorganik. Penulis mengucapkan terimakasih kepada berbagai pihak, baik secara langsung maupun tidak langsung atas bantuannya sehingga penyusunan makalah dapat terselesaikan.Penulis menyadari bahwa penulisan makalah ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu, kritik dan saran yang membangun dalam perbaikan makalah ini sangat penulis harapkan. Dan penulis berharap semoga makalah mengenai transport tembaga (Cu) dalam penyakit Wilson menkes ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca.

Jatinangor, April 2015 Penulis

DAFTAR ISI

KATA PENGANTARiDAFTAR ISIiiBAB I PENDAHULUAN1BAB II ISI32.1Teori Dasar32.2Pembahasan6BAB III PENUTUP11DAFTAR PUSTAKA12

BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Telah lama diketahui bahwa mineral anorganik mempunyai peranan penting dalam metabolisme pada makhluk hidup. Kandungan zat-zat mineral dalam tubuh kurang lebih 3-5%. Logam pada tubuh dikelompokkan menjadi dua yaitu esensial dan nonesensial. Tembaga merupakan unsur mineral yang dikelompokkan ke dalam elemen mikro esensial. Walaupun dibutuhkan dalam jumlah sedikit di dalam tubuh, namun bila berlebihan dapat menjadi toksik dan jika kekurangan maka dapat menyebabkan defisiensi mineral.Penyakit Wilsonatauhepatolenticular degenerasiadalah kelainan genetik recessive autosomal di tembaga yang terakumulasi dalam jaringan; ini menyatakan gejala neurologis atau psikiatri dan penyakit hati.Sindroma Menkes adalah suatu penyakit keturunan yang menyebabkan kekurangan tembaga dalam tubuh. Hal ini dapat menyebabkan kegagalan sintesa enzim yang memerlukan tembaga sebagai kofaktor, seperti sitokrom-c oksidase, lysyl oksidase, peptidil-B-amidase dan masih banyak lagi.Hal di atas menjelaskan pentingnya unsur tembaga bagi tubuh dalam jumlah yang ideal. Oleh karena itu, makalah ini disusun untuk memberikan informasi mengenai kgangguan transport tembaga dalam metabolisme tubuh.

1.2 Masalah PenelitianPenyakit Wilson dan Menkes menyebabkan terjadinya kesalahan pada metabolisme tembaga (transport tembaga) dalam tubuh.

1.3 Identifikasi MasalahBerdasarkan latar belakang dan masalah diatas, kami mengidentifikasikan masalah yang kami bahas sebagai berikut :1. Penyakit Wilson.2. Transport tembaga dalam tubuh.3. Gangguan penyakit Wilson pada transport tembaga.

1.4 Tujuan Penelitian1. Mahasiswa mengetahui apa itu penyakit Wilson.2. Mahasiswa mengetahui transport tembaga dalam tubuh.3. Mahasiswa mengetahui efek dari gangguan penyakit wilson pada transport tembaga.

1.5 Manfaat Penelitian1. Dapat menghindari resiko yang memicu terjadinya penyakit Wilson2. Dapat mengetahui gejala-gejala orang terkena penyakit Wilson3. Dapat mengoptimalkan proses transport tembaga dalam tubuh

BAB IIISI

2.1Teori DasarTembagaPada tabel periodik, ada suatu unsur logam yang bernomor atom 29 dan memiliki nama dari bahasa latin, Cuprum, yaitu tembaga. Logam ini memiliki lambang Cu pada tabel periodik. Tembaga juga memiliki sifat konduktor panas dan listrik yang baik, walaupun juga memiliki tingkat laju korosi yang cepat sekali. Tembaga biasanya lunak, halus dan juga berwarna merah jingga. Ion tembaga yang sering terbentuk dalam suatu larutan dapat berfungsi sebagai anti bakteri, fungi, dan bahan tambahan kayu. Menurut Gupta A, danLutsenko S, 2012 tembaga merupakan nutrisi penting bagi sebagian besar bentuk kehidupan, namun lebih dapat berbahaya. Jika tembaga digunakan dalam konsentrasi tinggi juga dapat bersifat racun, tapi jika digunakan dalam konsentrasi kecil akan berguna bagi kehidupan manusia dan tanaman sebagai nutrient dalam sel. Contoh letak dimana dapat menemukan tembaga dalam tubuh seperti di hati, otak, usus, jantung dan ginjal.

Penyakit WilsonPenyakitWilson, sering juga disebut degenerasi hepatolentikularis, yaitu gangguan herediter yang mempengaruhimetabolismetembaga. Penyakit Wilson membuat tubuh mengambil dan menyimpan terlalu banyak tembaga. Deposit tembaga yang terjadi dihati, otak, ginjal, dan mata merusak jaringan dan mengganggu fungsiorgantubuh yang terkena. Banci L et al., 2009 melaporkan suatu solusi struktur untuk penyakit Wilson dimana daerah-A di kedua protein, dipecahkan oleh spektroskopi NMR heteronuklir dan karakterisasi dinamis dari daerah-A pada ATP7A.

Penyakit MenkesPenyakit Menkes (MNK), bisa juga disebut sindrom Menkes, penyakit transportasi tembaga, penyakit baja rambut, penyakit rambut keriting, atau menurut James et al., 2005, bisa juga disebut Menkes sindrom rambut keriting. Penyakit Menkes adalah gangguan yang mempengaruhi tingkat tembaga dalam tubuh. Kekurangan tembaga ini bagi Vest, 2013, adalah gangguan resesif x-linked, dan sebagian besar pasien yang terkena itu jauh lebih banyak pada laki-laki, karena perempuan memerlukan dua alel cacat untuk mengembangkan penyakit ini.Peran TembagaTembaga berperan dalam sistem enzim: 1) Oksidase sitokrom, berperan dalam transfor elektron selama respirasi aerob, 2) Oksidase lisil, berperan sebagai katalis pembentukan ikatan silang desmosine dalam kolagen dan elastin untuk memperkuat tulang dan jaringan ikat, 3) Seruloplasmin, berperan pada penyerapan dan transfort Fe yang dibutuhkan untuk sintesa hemoglobin, 4) Tirosinase, berperan dalam memproduksi pigmen melanin, dan 5) Dismutase superoksida, berperan dalam perlindungan sel terhadap efek racun dari pengaruh metabolit oksigen yang penting dalam fungsi sel fagosit. Defisiensi Cu akan menyebabkan fungsi enzim terhambat, konsumsi menurun, berkurangnya kecepatan pertumbuhan (Mills et al. 1976) dan menurunnya ketahanan terhadap penyakit (Suttle dan Jones 1986).

Metabolisme TembagaUnsur tembaga yang terdapat dalam makanan melalui saluran pencernaan diserap dan diangkut melalui darah. Segera setelah masuk peredaran darah, unsur tembaga akan berikatan dengan protein albumin. Kemudian diantarkan dan dilepaskan kepada jaringan-jaringan hati dan ginjal lalu berikatan dengan protein membentuk enzim-enzim, terutama enzim seruloplasmin yang mengandung 90 94% tembaga dari total kandungan tembaga dalam tubuh. Ekskresi utama unsur ini ialah melalui empedu, sedikit bersama air seni dan dalam jumlah yang relatif kecil bersama keringat dan air susu. Jika terjadi gangguan-gangguan pada rute pembuangan empedu, unsur ini akan diekskresi bersama air seni.

2.2Pembahasan

Telah lama diketahui bahwa mineral anorganik mempunyai peranan penting dalam kehidupan hewan maupun makhluk hidup lain. Kandungan zat-zat mineral dalam tubuh mahluk hidup kurang lebih 3-5%. Logam dalam tubuh dikelompokkan menjadi dua bagian yaitu esensial dan nonesensial. Logam esensial diperlukan dalam proses fisiologis, sehingga logam dalam kelompok ini merupakan unsur nutrisi yang penting dalam proses metabolisme. Sedangkan kelompok nonesensial adalah kelompok logam yang tidak berguna atau belum diketahui kegunaannya dalam tubuh. Tembaga merupakan unsur mineral yang dikelompokkan ke dalam elemen mikro esensial. Walaupun dibutuhkan dalam jumlah sedikit di dalam tubuh, kelebihan tembaga dapat bersifat racun, tetapi bila kekurangan tembaga dalam darah dapat menyebabkan anemia yang merupakan gejala umum, akan terjadi pertumbuhan yang terganggu, kerusakan tulang, depigmentasi rambut, wool atau bulu, pertumbuhan abnormal dari bulu atau wool, gangguan gastrointestinalTembaga digolongkan sebagai mineral mikro karena jumlahnya yang kecil didalam tubuh, tetapi kelebihan serta kekurangan tembaga dalam tubuh dapat menyebabkan beberapa gangguan. Pentingnya tembaga untuk metabolismee sel normal digambarkan oleh adanya kelainan genetik di mana distribusi normal tembaga terganggu.Makanan sehari-hari mengandung kurang lebih 1 mg tembaga. Sebanyak 35-70% diabsorpsi. Absorpsi sedikit terjadi di dalam lambung dan sebagian besar di bagian atas usus halus secara aktif dan pasif. Absorpsi terjadi dengan alat angkut protein pengikat tembaga metalotionein yang juga berfungsi dalam absorpsi seng dan kadnium. Jumlah tembaga yang diabsorpsi diduga dipengaruhi oleh banyaknya metalotionein di dalam sel mukosa usus halus.Dalam kondisi normal, tembaga yang berasal dari makanan akan diproses di hati. Transpor tembaga ke hati terutama menggunakan alat angkut albumin dan transkuprein. Penyimpanan sementara tembaga adalah dalam bentuk kompleks albumin-tembaga. Simpanan dalam hati berupa metalotionein dan seruloplasmin. Tembaga diangkut ke seluruh tubuh oleh seruloplasmin dan transkuperin. Tembaga juga dikeluarkan dari hati sebagai bagian dari empedu. Di dalam saluran cerna, tembaga dapat diabsorpsi kembali atau dikeluarkan dari tubuh bergantung kebutuhan tubuh. Pengeluaran melalui empedu meningkat bila terdapat kelebihan tembaga dalam tubuh.Sedikit tembaga dikeluarkan melalui urin, keringat, dan darah haid. Tembaga dapat diabsorpsi kembali oleh ginjal bila tubuh membutuhkan. Tembaga yang tidak diabsorpsi dikeluarkan melalui feses. Tembaga berinteraksi dengan banyak zat gizi seperti seng, besi, dan vitamin C. Hal ini perlu diperhatikan dalam menggunakan suplementasi vitamin dan mineral di atas AKG. Seng dan besi dalam jumlah berlebihan menghambat absorpsi tembaga dan dapat menyebabkan defisiensi tembaga. Asam askorbat dalam jumlah berlebihan menurunkan kemampuan oksidasi tembaga, dengan demikian kemampuan fungsional seruloplasmin. Serat dan fitat ternyata berpengaruh terhadap absorpsi tembaga.Proses pencernaan tembaga ini kemudian berlanjut di dalam empedu. Di sini, proses pencernaan terjadi bersama komponen dari empedu (suatu cairan yang dihasilkan oleh jaringan hati, yang kemudian diteruskan ke usus halus untuk membantu proses pencernaan). Saat kantong empedu mengosongkan isinya untuk proses awal di usus halus (duodenum), tembaga di dalam empedu akan keluar dan masuk ke dalam usus halus bersama dengan sisa-sisa pencernaan lainnya. Pada orang yang sehat, tembaga akan dikeluarkan dari tubuh bersama dengan tinja.Tembaga dapat mengikat protein baik dalam bentuk tereduksi ion Cu+ atau dalam bentuk teroksidasi ion Cu2+. Kemampuan tembaga terdapat dalam keadaan teroksidasi yang berbeda-beda yang menimbulkan oksidasi tembaga dapat terjadi di jalur sekresi atau organel intraseluler lain sebagai langkah terakhir dari proses transportasi tembaga. Tembaga dapat mengikat WNDP dan MNKP dalam bentuk tereduksi dan diangkut dalam bentuk yang sama. Tembaga kemudian dilepaskan dari pengangkut dengan perubahan keadaan oksidasi, dan tembaga dimasukkan tegantung oleh enzim . Kemungkinan alternatif adalah tembaga diambil dari ATPase melalui interaksi antarmolekul langsung baik oleh protein target atau oleh operator tembaga molekul rendah-berat.Penyakit Wilson merupakan penyakit hati keturunan dengan gejala neurologis, yang pertama dijelaskan oleh Kinnear Wilson pada tahun 1912. Gangguan metabolisme tembaga ini ditandai dengan akumulasi racun tembaga di berbagai jaringan seperti hati, ginjal, otak, dan plasenta akibat kurangnya ekskresi tembaga dari tubuh pada empedu. Tingginya kadar tembaga pada urin diamati karena tingginya akumulasi tembaga pada ginjal, dan terdapat gangguan pada penggabungan tembaga ke seluruh plasmin yang menyebabkan kadar serum tembaga turun. Peningkatan konsentrasi tembaga pada hati diakibatkan oleh kurangnya ekskresi empedu. Hal ini disebabkan oleh mutasi dalam gen ATP7B, yang mengacu pada perubahan untaian rantai basa pada gen ATP7B. seiring dengan berjalnnya waktu, penyakit Wilson dapat mengancam jiwa karena kadar tembaga yang tinggi dalam darah, yang dapat menyebabkan kerusakan organ.Kekurangan tembaga jarang terjadi pada orang sehat. Paling sering terjadi pada bayi premature atau bayi yang sedang dalam masa penyembuhan dari malnutrisi yang berat. Sindroma Menkes adalah suatu penyakit keturunan yang menyebabkan kekurangan tembaga dalam tubuh. Hal ini dapat menyebabkan kegagalan sintesa enzim yang memerlukan tembaga sebagai kofaktor, seperti sitokrom-c oksidase, lysyl oksidase, peptidil-B-amidase dan masih banyak lagi. Kekurangan tembaga dapat diatasi derngan pemberian asupan tembaga selama beberapa minggu, namun penderita sindrom Menkes tidak memberikan respon yang baik terhadap penambahan tembaga.Penyakit Wilson merupakan penyakit autosomal dimana homeostasis tembaga terpengaruh dan dikaraterisasi dari ketidakmampuan hepatosit dalam berikatan dengan tembaga menghasilkan seruloplasmin atau secara efektif mengeluarkan tembaga dari hati. Pada penyakit Wilson, disfungsi ATP7B menyebabkan biliary copper clearance, menyebabkan tembaga terakumulasi dalam hati.Penyakit Wilson merupakan penyakit yang disebabkan mutasi gen ATP7B. Gen ATP7B merupakan gen yang berisi informasi dalam pembentukan protein yang disebut copper-transporting ATPase 2. Gen ini termasuk ke dalam ATP-ase tipe P, yaitu kelompok protein yang mentranspor logam ke dalam dan keluar sel menggunakan energi yang tersimpan dalam molekul adenosin trifosfat (ATP). Copper-transporting ATPase 2 ditemukan terutama dalam hati, ginjal, dan plasenta. Struktur ATP7B mirip dengan ATP7A yang menjadi penyebab penyakit transpor tembaga lainnya yang disebut dengan penyakit Menkes. Protein ATP7B terletak pada jaringan trans golgi di mana Cu ditranspor ke lumen dalam golgi. Saat konsentrasi Cu meningkat, ATP7B akan ditranslokasikan ke ruangan vesikular yang berhubungan secara langsung dengan membran plasma yang dapat mentranspor Cu ke kompartemennya. Lalu Cu bisa dilepaskan dengan ekistosis. Saat Cu ditranspor dari eritrosit intestinal ke plasma melalui aksi protein ATP7A, Cu terikat dengan albumin dan di bawa ke hati.Di dalam liver, Cu ditransfer ke tempat penyimpnan intraselular oleh ATOX 1. Cu terikat secara intraseluler dengan protein metalotionin. Kelebihan Cu pada kapasitas ikatan metalotionin disekresi ke bilary canaliculi melalui transpor ATP7B. ATP7B memfasilitasi transfer Cu ke plasma Cu yang bebas ferroksidase, seruloplasmin. Seruloplasmin yang tidak berikatan dengan Cu adalah aposeruloplasmin. Lalu seruloplasmin dilepas ke dalam aliran darah. 90% Cu dalam darah terikat pada seruloplasmin.Kurangnya aktivitas seruloplasmin berhubungan dengan transfer Fe yang tidak sempurna ke jaringan penting seperti otak dan ginjal. Defisiensi ATP7B menyebabkan peningkatan jumlah aposeruloplasmin dan terbentuknya racun Cu dalam hepatosit karena transfer ke bilary canaliculi yang tidak sempurna. Berbagai perawatan tersedia untuk Wilson's disease. Beberapa meningkatkan penghapusan tembaga dari tubuh, sementara orang lain mencegah penyerapan tembaga dari makanan. Secara umum, diet rendah mengandung tembaga makanan (jamur, kacang-kacangan, cokelat, buah-buahan kering, hati, dan kerang) dianjurkan. Obat ini mengikat tembaga (chelation) dan mengarah ke ekskresi tembaga dalam urin. Oleh karena itu, pemantauan jumlah tembaga dalam urin dapat dilakukan untuk memastikan dosis yang cukup tinggi diambil. Alasan penicillamine jarang digunakan, karena sekitar 20% dari pasien mengalami efek samping atau komplikasi penicillamine perawatan, seperti obat induced lupus (menyebabkan nyeri sendi dan ruam kulit) atau myasthenia (suatu kondisi saraf mengarah ke kelemahan otot).

BAB IIIPENUTUP

Demikianlah yang dapat kami sampaikan mengenai materi dengan judul Transport Tembaga (Cu) pada Penyakit Wilson Menkes yang menjadi bahasan dalam makalah ini, tentunya banyak kekurangan dan kelemahan kerena terbatasnya pengetahuan kurangnya rujukan atau referensi yang kami peroleh hubungannya dengan makalah ini. Penulis banyak berharap kepada para pembaca yang budiman memberikan kritik saran yang membangun kepada kami demi sempurnanya makalah ini. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi penulis para pembaca khusus pada penulis. Aamiin

Jatinangor, April 2015,

Penulis

DAFTAR PUSTAKA

Banci L, Bertini I, Cantini F, Migliardi M, Natile G, Nushi F, Rosato A. Solution structures of the actuator domain of ATP7A and ATP7B, the Menkes and Wilson disease proteins. Biochemistry.Gupta A and Lutsenko S. Evolution of copper transporting ATPases in eukaryotic organisms. Curr Genomics. 13 (2): 124-33. 2012 [PMID: 23024604].James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005).Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. p.765.ISBN0-7216-2921-0. 48(33):7849-55. 2009 [PMID: 19645496].Mills, C. F., A. Dalgarno, and G. Wenham. 1976. Biochemical and Pathological Changes in Tissue of Freisian Cattle during The Experimental Induction of Copper Eficiency. Br. Nutr. 35 : 309. Suttle, N. F., and D. G. Jones. 1986. Copper and Disease Resistance in Sheep : A rare Natural Confirmation of Interaction between a Spesific Nutrient and Infection. Proc. Nutr. Soc. 45 : 317.Vest, Katherine E.; Hashemi, Hayaa F.; Cobine, Paul A. (2013). "Chapter 13 The Copper Metallome in Eukaryotic Cells". In Banci, Lucia (Ed.).Metallomics and the Cell. Metal Ions in Life Sciences12. Springer.doi:10.1007/978-94-007-5561-10_12.ISBN978-94-007-5560-4.electronic-bookISBN 978-94-007-5561-1ISSN1559-0836electronic-ISSN1868-0402

Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 34:295508 (1912).Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin Liver Dis 16:8395 (1996).Walshe JM. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson disease. Am J Med 21:487495 (1956).Walshe JM. Penicillamine: the treatment of first choice for patients with Wilsons disease. Mov Disord 14:545550 (1999).Walshe JM. Treatment of Wilsons disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1:643647 (1982).Scheinberg IH, Jaffe ME, Sternlieb I. The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicillamine therapy in Wilsons disease. N Engl J Med 317:209213 (1987).Hoogenraad TU. Zinc treatment of Wilsons disease. J Lab Clin Med 132:240241 (1998).Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, Cossack ZT, Rabbani P. Oral zinc therapy for Wilsons disease. Ann Intern Med99:314319 (1983).Lipsky MA, Gollan JL. Treatment of Wilsons disease: in D-penicillamine we trustwhat about zinc? Hepatology 7:593595 (1987).Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet5:327337 (1993).Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B, Romano DM, Parano E, Pavone L, Brzustowicz LM, et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 5:344350 (1993).Petrukhin K, Lutsenko S, Chernov I, Ross BM, Kaplan JH, Gilliam TC. Characterization of the Wilson disease gene encoding a P-type copper transporting ATPase: genomic organization, alternative splicing, and structure/function predictions. Hum Mol Genet 3:16471656 (1994).Hung IH, Suzuki M, Yamaguchi Y, Yuan DS, Klausner RD, Gitlin JD. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and functional expression in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem 272:2146121466 (1997).Nagano K, Nakamura K, Urakami KI, Umeyama K, Uchiyama H, Koiwai K, Hattori S, Yamamoto T, Matsuda I, Endo F. Intracellular distribution of the Wilsons disease gene product (ATPase7B) after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC rat, an animal model of Wilsons disease. Hepatology 27:799807 (1998).