Leukimia Granulositik Kronik

Tjo Kevin Jaya S*(10.2009.216)*Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaAlamat korespondensi: Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna Utara nomor 6. Kebon Jeruk, Jakarta Barat, 11510Telp 56942061, Faks 5631731Email:kevin_jaya@yahoo.com

PendahuluanLeukimia Granulostik Kronik (LGK) merupakan leukemia yang pertama ditemukan serta diketahui patogenesisnya. Tahun 2960 Nowel dan Hungerford menemukan kelainan kromosom yang selalu sama pada pasien LGK, Secara kalsifiksi dahulu LGK termasuk golongan penyakit mieloproliferatif yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga asupan darah tepi kita dapat mudah melihat tingkatan diferensiasi seri Granulosit.

AnamnesisPada anamnesis perlu ditanyakan : Identitas pasien. Keluhan utama : pada skenario, pasien mengeluh perut membesar sejak 1 bulan lalu, sejak 1 tahun lalu os cepat merasa lelah. Riwayat penyakit sekarang: Waktu dan lamanya keluhan berlangsung. Sifat dan beratnya serangan (masih dapat ditahan atau tidak). Lokasi dan penyebarannya (dapat menyebutkan tempat sakit atau menyebar). Hubungan dengan waktu (kapan saja terjadinya). Hubungannya dengan aktivitas (keluhan dirasakan setelah melakukan aktivitas apa saja). Keluhan-keluhan yang menyertai serangan Apakah keluhan baru pertama kali atau sudah berulang kali.Faktor resiko dan pencetus serangan, termasuk faktor-faktor yang memperberat atau meringankan serangan.1

Pemeriksaan FisikInspeksiInspeksi dilakukan oleh pemeriksa yang berada di depan penderita yang berada pada posisi duduk atau tidur, yang harus dilakukan pertama yaitu lihat keadaan umum, lalu lihat ada kah pembengkakan di KGB

PalpasiPemeriksaan dengan metode palpasi dimana pasien diminta untuk duduk, Raba lah bila ada benjolan bila dicurigai ca, bila iya bagaimana konsistensinya, terfiksasi dengan jaringan sekitarnya atau tidak.

AuskultasiLakukan untuk mengetahui adkah kelainan dari bunyi jantung/ pernapasan.

Pemeriksaan PenunjangHematologi RutinPada fase kronis kadar Hb umumnya normal/sedikit menurun leukosit antara 20-60.000/mm3, Eusinofil dan basophil meningkat. Trombosit biasanya meningkat antara 500-600.000/mm3. Walaupun sangat jarang, pada beberapa kasus dapat normal atau Trombositopenia.

Apus Darah TepiEritosit sebagian besar nomokrom normostik, sering ditemukan adanya polikromasi eritroblas asidofil atau polikromatofil. Tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit, persentasi sel mielosit dan metamielosit meningkat, demikian juga presentasi eosinophil dan atau basophil.

Apus Sumsung TulangSelularitas meningkat (hiperselular) akibat proliferasi dari sel-sel leukemia, sehingga rasio myeloid.:eritroid meningkat. Megakariosit juga tampak lebih banyak . Dengan pewarnaan retikulin, tampak bahwa stroma sumsung tulang mengalami fibrosis.1,2

Gejala KlinisPada stadium awal LGK bisa tidak menimbulkan gejala, Tetapi ditemukan gejala pada setiap orang yang berbeda : Kelelahan dan Kelemahan Kehilangan nafsu makan Penurunan berat badan Demam atau berkeringat pada malam Perasaan penuh diperut (Splenomegali)Lama lama penderita menjadi semakin sakit karena jumlah eritrosit dan trombosit yang semakin turun, sehingga penderita tampaj pucat, mudah memar dan mudah mengalami perdarahan. Demam, pembesaran kelenjar getah bening dan pembentukan benjolan dikulit yang terisi dengan granulosit leukomik merupakan pertanda buruk.

Working DiagnosisLeukimia Granulositik KronikDikenal juga dengan nama leukemia myeloid kronik (chronic myeloid leukemia) merupakan suatu jenis kanker dari leukosit. LGK adalah bentuk leukemia yang ditandai dengan peningkatan dan pertumbuhan yang tak terkendali dari sel myeloid pada sum-sum tulang, dan akumulasi dari sel-sel ini di sirkulasi darah. LGK merupakan gangguan stem sel sum-sum tulang klonal, dimana ditemukan proliferasi dari granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya. Keadaan ini merupakan jenis penyakit myeloproliferatif dengan translokasi kromosom yang disebut dengan kromosom Philadelphia.LGK dapat dibagi atas 3 fase berdasarkan karakteristik klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium. Dengan tidak adanya intervensi, LGK berawal dari fase kronik, dan beberapa tahun kemudian berkembang menjadi fase terakselerasi (accelerated) dan akhirnya terjadi krisis blast (blast crisis). Krisis blast merupakan fase terminal dari LGK dan secara klinis mirip dengan leukemia akut. Beberapa pasien telah berada pada fase terakselerasi atau krisis blast saat didiagnosis2

Fase KronikSekitar 85% pasien penderita LGK berada pada fase kronik saat didiagnosis. Selama fase ini, pasien seringkali asimptomatik atau hanya menderita gejala-gejala lemah yang ringan, dan rasa tidak nyaman pada abdomen. Durasi dari fase kronik bervariasi dan bergantung pada seberapa cepat penyakit didiagnosis dan seberapa efektif terapi yang diberikan.Fase TerakselerasiKriteria diagnosis perkembangan dari fase kronik ke fase terakselerasi yang paling umum digunakan adalah kriteria dari M.D. Anderson Cancer Center dan kriteria WHO. Menurut kriteria WHO, fase terakselerasi telah terjadi bila: 10-19% myeloblast pada darah atau sum-sum tulang >20% basofil pada darah atau sum-sum tulang Jumlah trombosit < 100.000, tidak berhubungan dengan terapi Jumlah trombosit > 1.000.000, tidak merespon pada terapi Perubahan sitogenetik dengan abnormalitas baru selain kromosom Philadelphia Pertambahan splenomegali atau jumlah leukosit, tidak merespon pada terapiPasien dikatakan berada dalam fase terakselerasi jika terdapat salah satu keadaan diatas.

Krisis BlastKrisis blast merupakan fase akhir dari LGK, dan terlihat seperti leukemia akut dengan perkembangan sangat cepat. Krisis blast didiagnosis jika terdapat salah satu tanda berikut pada pasien LGK: 20% myeloblast atau limfoblast pada darah atau sum-sum tulang Persebaran luas sel-sel blast pada biopsi sum-sum tulang Terjadi perkembangan kloroma (inti padat dari leukemia diluar sum-sum tulang)

Gambar 1. Darah tepi (pewarnaan MGG) Leukemia Granulositik Kronik (LGK); leukositosis dengan shift kiri granulosit1,2,3

Diagnosis BandingLeukimia Limfositis KronikPenyebab LLK belum diketahui. Kemungkinan yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen, dan retrovirus (RNA tumour virus).Penelitian awal menunjukkan keterlibatan gen bcl-1 dan bcl-2 pada 5-15% pasien, sedangkan gen bcl-3 hanya kadang-kadang terlibat. Protoonkogen lcr dan c-fgr, yang menkode protein kinase tirosin diekspresikan pada limfosit yang terkena LLK tetapi tidak pada sel B murni yang normal. Saat ini pada pasien LLK didapatkan delesi homozigot dan region genom telomerik gen retinoblastoma tipe-1 d13s25. Hal ini menunjukkan bahwa adanya gen suppressor tumor baru terlibat dalam LLK.Sel B darah tepi normal adalah subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada zona mantel limfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK mengekpresikan immunoglobulin membrane permukaan yang umumnya rendah kadarnya, kebanyakan IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan single light chain (kappa dan lambda). Juga mengekspresi antigen T CD5, antigen HLA-DR dan antigen B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah tikus, dan menghasilkan autoantibodi polireaktif.Ekpresi gen VH dan VL terbatas pada sel-sel tersebut. Berdasarkan karakteristik tersebut, LLK kemungkinan merupakan suatu proses bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ yang dibawah pengaruh agen mutasi pada akhirnya ditransformasi menjadi proliferasi monoklonal. Limfosit B CD5+ neoplastik mengumpul akibat hambatan apoptosis (kematian sel terprogram).Meskipun gen bcl-2 jarang mengalami translokasi , tetapi terus menerus diekspresikan secara berlebihan, yang mengakibatkan bertambah panjangnya kelangsungan hidup sel LLK. Selain itu sitokin terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan sel-sel tersebut. Pada LLK, TNF alfa dan IL-10 berperan sebagai growth factor. Dalam perjalanan penyakit, ekspresi berlebihan CD38, onko gen c-myc, delesi gen RB-1, dan mutasi gen supresor tumor p53 juga terjadi.Sekitar 55% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya trisomi 12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+, delesi kromosom 6 dan kromosom 11. Hal ini baik dideteksi melalui fluoresensi in situ, hibridisasi dibandingkan analisis sitogenik konvensional. Belum jelas makna kelainan tersebut pada tingkat molekuler.Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukkan abnormalitas yang didapat. Evolusi kariotipik umumnya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 15-40% pasien LLK.3,4Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK tidak menimbulkan gejala,. Pada pasien dengan gejala, paling sering ditemukan limfadenopati generalisata, penurunan berat badan dan kelelahan.Gejala lain meliputi hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan latihan/ olahraga. Demam, keringat malam dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, tetapi smakin mencolok sejalan dengan perjalanan penyakitnya.Akibat penumpukan sel B neoplastik, pasien yang asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya akan mengalami limfadenopati, splenomegali, dan hepatomegali.4

EtiologiLeukemia mielositik kronik adalah salah satu dari kanker yang diketahui disebabkan oleh sebuah mutasi spesifik tunggal di lebih dari 90% kasus. Transformasi leukemia mielositik kronik disebabkan oleh sebuah translokasi respirokal dari gen BCR pada kromosom 22 dan gen ABL pada kromosom 9, menghasilkan gabungan gen BCR-ABL yang dijuluki kromosom Philadelphia. Protein yang dihasilkan dari gabungan gen tersebut, meningkatkan proliferasi dan menurunkan apoptosis dari sel ganas.EpidemiologiKejadian leukemia mielositik kronis mencapai 20%di Amerika dari semua leukemia pada dewasa .

PatofisiologiLGK merupakan keganasan pertama yang dihubungkan dengan abnormalitas genetik secara langsung, yaitu translokasi kromosomal yang dikenal dengan kromosom Philadelphia. Kelainan kromosomal ini dinamai berdasarkan penemunya pada tahun 1960, dua orang ilmuwan dari Philadelphia, Pennsylvania: Peter Nowell dan David Hungerford. Pada translokasi ini, bagian dari 2 kromosom (9 dan 22) bertukar tempat. Akibatnya, bagian dari gen BCR (breakpoint cluster region) dari kromosom 22 bercampur dengan gen ABL dari kromosom 9. Dari penggabungan abnormal ini terjadi sintesis protein berat p210 atau p185 (p merupakan ukuran berat protein selular dalam kDa). Karena ABL membawa domain yang dapat menambahkan gugus phosphat ke residu tirosin (suatu tirosin kinase), produk penggabungan gen BCR-ABL juga berupa tirosin kinase. Protein gabungan BCR-ABL berinteraksi dengan subunit reseptor interleukin 3beta(c). Transkrip BCR-ABL terus-menerus aktif dan tidak memerlukan pengaktifan oleh protein selular lain. Hasilnya, BCR-ABL mengaktifkan kaskade protein yang mengontrol siklus sel, mempercepat pembelahan sel. Lebih lagi, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA, mengakibatkan ketidakstabilan pada sistem gen dan membuat sel lebih rawan mengalami abnormalitas genetik lain. Aktivitas dari protein BCR-ABL merupakan penyebab patofisologis dari LGK. Dengan berkembangnya pemahaman terhadap sifat-sifat dari protein BCR-ABL dan aktivitasnya sebagai tirosin kinase, terapi spesifik telah dikembangkan, yaitu dengan menghambat aktivitas protein BCR-ABL.4,5,6SitogenikMekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak terbentuknya Ph sampai LGK, dengan gejala klinis yang jelas, kini masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima dan Nagasaki, diduga Ph Terjadi akibat pengaruh Radiasi, ebagian ahli berpendapat akibat mulai spontan. Sejak tahun 1980 diketahui bahwa tanslokasi ini menyebabkan pembentukan gen hybrid BCR-ABL pada kromosom 22 dan gen resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9, seperti tampak dibawah

Gambar 2. Translokasi kromosom 9 dan 22Gen hybrid BCR-ABL yang berada dalam kromosom Ph ini selanjutnya mensintesis protein 210 kD yang berperan dalam leukemogenesis, sedang peranan gen reiprokal ABL-BCR tidak diketahui. Saat ini diketahui terdapat beberapa varian dari kromosom Ph. Varian ini dapat terbentuk karena translokasi kromosom 22 dan 9 atau dengan lainya. Varian lain juga dapat terbentuk karena pecahan pada gen BCR tidak selalu didaerah q11, akan tetapi bisa saja di q 12 atau q13, dengan sendirinya protein yang dihasilkan juga berbeda berat molekulnya.5,6

TatalaksanaTujuan terapi pada LGK adalah mencapai remisi lengkap, bukan remisi hematologi, remisi sitogenik, maupun remisi biomolekular. Obat-obat yang dipakai pada LGK antara lain : Hydroxyurea Merupakan terapi terpilih untuk induksi remisi hematologi pada LGK Lebih efektif disbanding busulfan, melfalan dan klorambusil Efek mielosupresif masi berlangsung beberapa hari sampai 1 minggu setelah pengobatan dihentikan Dosis 30mg/kgBB/hari, leukosit >300.000/mm3 dosis boleh ditinggikan sampai 2,5mg/hari Interaksi dengan 5-FU =Neurotoxic Harus pantau HB.Ht, leukosit, trombosit, fungsi hati dan ginjal

Busulfan Termasuk gol. Alkil yang kuat Dosis 4-8mg/hari peroral dapat dinaikan hingga 12 mg/hari. KI wanita Hamil Interaksi obat dengan asetaminofen, siklosfamid dan itrakonazol akan meningkatkan efek busulfan sedangkan fenitoin menurunkan efek busulfan Leukosit+++ berikan busulfand engan allopurinol dan hidrasi yang baik Dapat menyebabkan fibrosis paru dan supresi Sumsum tulang

Imatinib Mesylate Tergolong AB monoclonal yang dirancang kusus untuk hambat tirosin kinase dan fusi gen BCR-ABL Diabsorbsi baik oleh mukosa lambung Fase kronik dosis 400mg/hari 600mg/hari Dapat timbul rx hipersensitivitas KI wanita hamil Interaksi obat dengan ketokonazol,simvastatin dan fenitoin meningkatkan efek obat imatinib mesylate

Interferon alfa-2a atau Interferon alfa-2b Tak dapat hasilkan remisi biologis walau dapat mencari remisi sitogenik. Dosis 5jt/IU/m2/hari subkutan Premedikasi dengan analgetik dan antipiretik sblum pemberikan interferon untuk kurangi ES interferon berupa flue-like syndrome Hati-hati pada usia lanjut, Gagal faal hati dan ginjal yang berat, pasien epilepsy

Cangkok Sumsum tulang Terapi definitive untuk LGK. Dapat memperpanjang remisi > 9tahun, trutama pada CST alogenik Tak dilakukan pada LGK dengan kromosom Ph negative atau BCR-ABL negatif6,7

KomplikasiKomplikasi yangs erring ditemukan hanyalah seperti kelainan sistemik saja, seperti Splenomegali, Infeksi, Perdarahan yang tak kunjung henti dan yang paling parah bisa hingga kematianPrognosisMedian kelangsungan hidup pasien berkisar antara 3-5 tahun setelah diagnosis ditegakkan KesimpulanLGK merupakan gangguan stem sel sum-sum tulang klonal, dimana ditemukan proliferasi dari granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya. Keadaan ini merupakan jenis penyakit myeloproliferatif dengan translokasi kromosom yang disebut dengan kromosom Philadelphia.8

Daftar Pustaka

1. Mehta, A, Hoffbrand, V. At a Glance Hematologi. Edisi II. Jakarta: EMS.2008.2. Gleadle, Jonathan. At a Glance: Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik. Jakarta: EMS. 2007.3. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Kapita selekta: hematologi. Edisi IV. Jakarta: EGC. 2005.4. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi IV. Jakarta: FKUI. 2007.5. Anonim. Splenomegaly. Diunduh dari www.mayoclinic.com. 2008.6. Goldberg,Corinne. Bone Marrow and Biopsy. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/ 2008.7. Liu, Delong. Chronic Lymphocytic Leukemia. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/ 2008.8. Anonim. Chronic Lymphocytic Leukemia. Diunduh dari www.cancercenter.com. 2009.

13