KARSINOGEN DAN KARSINOGENESIS

OLEHPROF. DR. H. AZAMRIS, SPB (K) ONK

BEDAH ONKOLOGIFK UNAND

1

2

KARSINOGENESIS

Proses terjadinya kanker

oleh berbagai etiologi

3

4

KarsinogenesisUrutan kejadian biologis yg mempunyai dasar perkembangan neoplasmaSel normal sel neoplastik karena perubahan genetik yg menetap / mutasi tumor ganas disebabkan proliferasi sel yg tidak terkontrol

KEBANYAKAN TUMOR BERSIFAT MONOKLONAL (BERASAL DARI SATU SEL YG MENGALAMI TRANSFORMASI)CONTOH: MULTIPEL MIELOMA (TUMOR GANAS SEL2 PLASMA SEMUA SEL TUMOR MENGHASILKAN IMUNOGLOBULIN YG SAMA (RANTAI RINGAN)SEL2 PLASMA RADANG MENGHASILKAN MACAM2 IMUNOGLOBULIN RANTAI RINGAN (POLIGONAL) 5

6

7

8

ONKOGENESISONKOGENESIS

Growth promotingGrowth promotingoncogenesoncogenes

Tumor suppressorTumor suppressorgenesgenes

TransformationTransformationUncontrolled growth,Uncontrolled growth,Abn biol behaviourAbn biol behaviourMaturation arrestMaturation arrest

Abnormal diffAbnormal diff

Activation/Activation/amplificationamplification

MutationsMutations

InactivationInactivation

MutationsMutations

9

PENGENDALIAN PERTUMBUHAN DAN PEMBELAHAN SEL

ONKOGEN GEN PENYEBAB KANKER

PROTO-ONKOGEN GEN DALAM SEL NORMAL YG DAPAT BERUBAH MENJADI ONKOGEN AKTIF (MUTASI/AKTIVITAS BERLEBIHAN)

GEN SUPRESOR TUMOR ANTI-ONC

10

MULTISTEP CARCINOGENESISMULTISTEP CARCINOGENESIS

Environment CarcinogenCarcinogen

Electroph interm

metabolism Excretion

detoxification

detoxification

Binding to DNA RNA, protein

Normal cellDNA repair

Cell death

Permanent DNA lesion

Preneoplastic cells

Neoplastic cells

? ?

Initiation

Promotionand

ProgressionMultiple factorsMultiple stagesMultiple genetic targets

KARSINOGENAgent yang bisamenimbulkan penyakit

kanker

11

KARSINOGEN DAPAT DIIDENTIFIKASI DARI :- STUDI EPIDEMIOLOGI- RISIKO PEKERJAAN- PAPARAN KEJADIAN LANGSUNG- EFEK KARSINOGEN PD BINATANG PERCOBAAN- EFEK TRANSFORMASI KULTUR SEL- TEST MUTAGENIK PD BAKTERI

12

PEMBELAHAN SEL TERJADI DLM WAKTU LAMA (5-20 TH).PROSES TRANSFORMASI SEL BERLANGSUNG LAMA OK PADA SEL KANKER HARUS BERAKUMULASI BANYAK MUTASI.KARSINOGENESIS MELIPUTI BANYAK SEBAB2 YANG BEKERJA UTK SEMUA JENIS TUMOR, TU TUMOR GANAS

13

14

Usia

0 10 20 30 5040 60 70 80

Induksi Karsinoma

Insitu Invasive

Klinik

Gejala dan Keluhan Penyakit Kanker

15

KURVA TUMBUH SATU TUMOR GANAS

16

Penyebaran Tumor Ganas- Sel mengalami transformasi- Timbul sifat ganas khas- Tahap klinik

Karsinoma in situ Belum invasif- Karsinoma infiltratif- Gejala / tanda penyakit ganas

17

PENYEBARAN KANKER

JENIS2 KARSINOGEN:- BAHAN KIMIA- FAKTOR FISIK (RADIASI)- AGEN BIOLOGIK (VIRUS) KARSINOGENESIS KIMIABIASANYA BERHUBUNGAN DENGAN

- PROSES INDUSTRI- KEBIASAAN SOSIAL- DIET(LIHAT FAKTOR RISIKO) 18

ADA DUA BENTUK:1. KARSINOGEN YANG BEKERJA LANGSUNG2. PROKARSINOGEN YANG MEMERLUKAN KONVERSI ATAU ENZIMATIK UNTUK BERUBAH MENJADI AKTIF (KARSINOGEN)

19

CARA KERJA KARSINOGEN KIMIA ADA DUA TAHAP :1. KARSINOGEN BEKERJA PALING AWAL DISEBUT INISIATOR. DG DOSIS TERTENTU MENIMBULKAN PERUBAHAN PADA DNA (KLINIS TAMPAK MASIH NORMAL). BILA BERULANGMUTASI GEN GANAS CONTOH: POLISIKLIK AROMATIK HIDROKARBON DIOLESKAN KEKULIT KANKER KULIT ATAU DIHISAP KANKER PARU 20

2. PROMOSI PROMOTOR → AGEN YG MEMILIKI SEDIKIT AKTIFITAS KANKER SEHINGGA BERFUNGSI UTK MEMPERKUAT KARSINOGENIK KIMIA YG LEMAH (INISIASI)KARSINOGEN KIMIA KUAT → TDK PERLU PROMOTORPROMOTOR ADALAH AGEN YG MEMPERKUAT HASIL KERJA INISIATOR DAN DIPERLUKAN RANGSANGAN TERUS MENERUS. 21

KARSINOGEN (INISIATOR – TIDAK KARSINOGENIK) → AGEN LAIN MENJADI PROMOTOR → KARSINOGENIK → MERANGSANG PROLIFERASI SEL → PROSES PERTUMBUHAN TUMORCONTOH : ASBESTOS →ME↑ MESOTHELIOMA, CA BRONKHUS

SAKARIN SIKLAMAT ESTROGEN FENOBARBITAL FENOL, DLL 22

PROKARSINOGEN → BAHAN2 KARSINOGENIK KIMIA YG BEKERJA TDK LANGSUNG TETAPI BARU AKTIF SETELAH MENGALAMI PERUBAHAN METABOLIK.MEROKOK (POLISIKLIK AROMATIK HIDROKARBON)INISIATOR 3,4 BENZPYRENE (INISIATOR) TERDAPAT DALAM ASAP ROKOK BEREAKSI DG POLUTAN DI UDARA LAINNYA SEPERTI NITROGEN OKSIDA DAN ASAM NITRIT KARSINOGEN KA PARU 23

BERHUBUNGAN JUGA DG KA ESOFAGUS, PANKREAS, GINJAL DAN VESIKA URINARIA.

DALAM HAL INI POLISIKLIK AROMATIK HIDROKARBON OLEH ARIL KARBOHIDRAT HIDROKSILASE (TERDAPAT DI JARINGAN TUBUH) KARSINOGENIK YANG DAPAT TERSEBAR DALAM TUBUH

24

AROMATIK AMIN (PROKARSINOGEN) DALAM HEPAR MENGALAMI HIDOKSILASI 1-HIDROKSI-2-NAPHTHYLAMINE (KARSINOGENIK) DIIKAT ASAM GLUKORONAT EKSKRESI DALAM URIN DEKONJUGASI OLEH ENZIM GLUKORONIDASE ZAT KARSINOGENIK BEBAS DAN MENGUBAH DNA SEL EPITEL V.U.TERMASUK AMIN AROMATIK : BENZIDIN, PEWARNA AZO TU PADA INDUSTRI TEKSTIL.

25

NITROSAMINDALAM LAMBUNG OLEH BAKTERI KOMENSAL DALAM USUS NITROSAMIN YANG KARSINOGENIK DALAM IKATAN AMIN DAN AMID SEKUNDER KARSINOMA LAMBUNGAFLATOKSIN B (KARSINOGEN ALAMIAH )DALAM HEPAR OLEH ENZIM OKSIGENASE EPOKSID (SERING BEKERJA SAMA DG VIRUS HEPATITIS B) KARSINOMA HEPAR.

26

KARSINOMA SKROTUM YG DITEMUKAN PD PEMBERSIH CEROBONG ASAP DITEMUKAN DIBENZANTRASEN DLM ARANG CEROBONG (JELAGA) SEBAGAI BAHAN KARSINOGEN.UNTUK TRANSFORMASI JD TUMOR GANAS JUMLAHNYA HARUS BANYAK.INI MERUPAKAN KARSINOGEN PENTING DALAM BATU BARA.

27

KARSINOGEN PENGALKIL (SIKLOFOSFAMID)BEBERAPA KANKER DAPAT SEMBUH DGN KEMOTERAPI.KEMOTERAPI KEBANYAKAN MERUPAKAN KARSINOGEN PROKSIMAL → DPT TERJADI KOMPLIKASI BERUPA MALIGNITAS KEDUA

28

BEBERAPA OBAT ANTIKANKER ;MISAL : SIKLOFOSFAMID

KLORAMBUSIL DAPAT MENIMBULKAN KANKER SEKUNDER LEUKEMIA

29

PD ANGIOSARKOMA DI HATI , VINIL KHLORIDA EPOKSIDA MENGIKAT DNA/RNA, ENZIM, PROTEIN DALAM SEL KARSINOGEN (INDIREK)DAGING2 /IKAN YG DIPANGGANG DARI LEMAK DIBENTUK HIDROKARBON POLISIKLIK EPOKSIDA

30

STADIUM KARSINOGENESIS KIMIA- PADA MANUSIA DAPAT 5 – 20 TAHUN- PADA BINATANG PERCOBAAN (RODENT) HANYA MINGGU / BULANDNA MERUPAKAN TARGET UTAMA KARSINOGEN KIMIA TERJADI MUTASI SOMATIK TRANSFORMASIMUTASI MENGENAI GEN TERTENTU YG BERKAITAN DG REGULASI, REPLIKASI, DIFERENSIASI DAN MATURASI SEL.

31

KARSINOGENESIS FISIK (RADIASI)1. SINAR ULTRAVIOLETSINAR MATAHARI SERING BERHUBUNGAN DENGAN KANKER KULIT SEPERTI KARSINOMA SKWAMOSA, BASAL SEL KARSINOMA DAN MELANOMAMEKANISME KEMUNGKINANBERHUBUNGAN DENGAN PEMBENTUKAN “THYMIDIN DIMER” DALAM DNA,SHG TERJADI PERUBAHAN STRUKTUR & MUTASI MENUMPUK PD SEMUA SEL.

32

2. RADIASI PENGION X, GAMMA, ALFA, BETA, PROTON, NEUTRONMERUPAKAN PENYEBAB KLASIK KANKER YAITU INSIDEN MENINGKAT BILA ADA RADIASI.MEKANISME TIDAK JELAS, TETAPI PENYINARAN MENYEBABKAN RADIKAL BEBAS BEREAKSI DG GEN. DNA RUSAK TERUTAMA WAKTU PROLIFERASI SEL. MUTASI SATU GEN SAMPAI KERUSAKAN KHROMOSOM, TERMASUK PECAH, HILANG DAN TRANSLOKASI JUGA TERJADI.TERJADI PULA PENURUNAN PERTAHANAN IMUNOLOGIK.

33

CONTOH:1898 MARIE & PIERE CURIE † OK LEUKEMIA (PENEMU RADIUM & POLONIUM)KANKER KULIT DAN LEUKEMIA MIELOID PADA RADIOLOGISTKANKER TIROID PADA PENDERITA YG MENDAPAT RADIOTERAPI DAERAH KEPALA DAN LEHERLEUKEMIA MIELOID AKUT DAN KHRONIS PADA SURVIVOR BOM ATOM (20-25 TH KEMUDIAN)OSTEOSARKOMA PADA PEKERJA JAM RADIAL RADIUM 34

PD WANITA HAMIL TRIMESTER I YG KENA RADIASI DOSIS BESAR DAN LAMA TELAH DIBUKTIKAN ANAKNYA MENDAPAT LEUKEMIA.OBAT2 PEMBASMI SERANGGA DIDUGA SEBAGAI PENCETUS KANKER PD ANAK.PENGGUNAAN CAT RAMBUT, MINUM ALKOHOL PD HAMIL MUDA NEUROBLASTOMA.

35

KARSINOGENESIS VIRUS1. TIPE VIRUS A. VIRUS DNACARA KERJA VIRUS ONKOGENIKVIRUS YG MENGANDUNG DNA, ASAM NUKLEAT BERGABUNG KEDALAM KHROMOSOM “HOST” (LANGSUNG BERGABUNG DG INTI PERUBAHAN SEL MENJADI GANAS

36

CONTOH:VIRUS HUMAN PAPILLOMA TIPE 16 DAN 18 BERHUBUNGAN DG KA SERVIK UTERI.VIRUS EPSTEIN-BARR MENGIKAT RESEPTOR CD21 PADA LIMFOSIT B DAN MENIMBULKAN INFEKSI PADA SEL EPITEL KARSINOMA NASOFARING VIRUS INI JUGA MERANGSANG PROLIFERASI LIMFOSIT B MENINGKATKAN AKTIFITAS ONKOGEN LIMFOMA BURKITT

37

VIRUS HEPATITIS B BERHUBUNGAN DENGAN KARIER HEPATITIS YANG MENJADI KARSINOMA HEPATISVIRUS HUMAN T-CELL LEUKEMIA 1 (HTLV-1), JARANG DI AMERIKA, TETAPI SERING DI JEPANG SELATAN, KARIBIA, BAGIAN AFRIKA DAN AMERIKA SELATAN. BERHUBUNGAN DG LEUKEMIA/LIMFOMA SEL T 38

B. RETROVIRUSVIRUS YG MENGANDUNG RNA DIUBAH MENJADI DNA PROVIRUSJENIS VIRUS INI BARU DITEMUKAN PADA KULTUR JARINGAN DAN PERCOBAAN BINATANG.BILA VIRUS RNA MASUK SEL MANUSIA DG PRODUKSI ENZIM TRANSKRIPTASE TERBALIK AKAN MEMBENTUK DNA BARU BERGABUNG DG INTI SEL MUTASI GANAS 39

2. PARASITPD SCHISTOSOMA HEMATOBIUM DLM KANDUNG KENCING → TERJD KANKER VU.C SINENSIS → ADENO CA KANDUNG EMPEDU.2. BAKTERI HELICOBAKTER PYLORI → TERJD KARSINOMA & LIMFOMA GASTER

40

KARSINOGEN LAIN YG MEKANISME KERJA TIDAK DIKETAHUI:ASBESTOSAPABILA TERHIRUP SERATNYA MENIMBULKAN BERMACAM-MACAM KELAINAN:

- ASBESTOSIS- PENEBALAN DAN TONJOLAN

PLEURA- MESOTELIOMA- KARSINOMA PARU 41

METALINDUSTRI NIKEL RISIKO TERJADINYA KARSINOMA MUKOSA RONGGA HIDUNG DAN PARU

42

43

TERIMA KASIH SELAMAT BELAJAR