kolkisin,il1,gout
TRANSCRIPT
BAB I
Pendahuluan
A. Latar Belakang
Artritis pirai atau sering disebut sebagai gout adalah penyakit yang sering
ditemukan dan tersebar di seluruh dunia. Artritis pirai merupakan kelompok
penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat ( MSU ) pada
jaringan atau akibat supersaturasi asam urat didalam cairan ekstraseluler.
Manifestasi klinik deposisi urat meliputi artritis gout akut, akumulasi kristal pada
jaringan yang merusak tulang ( tofi ), batu asam urat dan yang jarang adalah
kegagalan ginjal ( gout nefropati ). Gangguan metabolisme yang mendasarkan
gout adalah hiperurisemia yang didefinisikan sebagai peninggian kadar urat lebih
dari 7,0 ml/dL dan 6,0 mg/dL. Diagnosis pasti artritis pirai ini adalah berdasarkan
penemuan kristal urat pada cairan sinovial yang diaspirasi.1
Walaupun pada gout banyak faktor yang mempengaruhi, ada 2 proses
utama yang terlibat dalam perkembangannya yakni produksi berlebihan dan
ekskresi yang menurun dari asam urat. Berbagai kondisi, termasuk penyakit
ginjal, telah diketahui sebagai penyebab gout, namun kebanyakan kasus
merupakan idiopatik. Podagra, atau nyeri pada persendian metatarsophalangeal
pertama, merupakan gambaran klinik klasik pada gout. Umumnya gejala gout
tiba-tiba muncul pada malam hari dan terjadi pada pria yang berusia antara 30-60
tahun.2
Pengobatan gout sendiri telah mengalami banyak perkembangan. Kolkisin
menjadi salah satu pengobatan yang berkembang luas pada gout. Kolkisin adalah
1
alkaloid yang telah dipakai selama berabad-abad dalam mengobati artritis pirai
akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan kolkisin diketahui telah
meningkatkan angka kejadian familial Mediterranean fever ( FMF ), sindrom
Behcet, sindrom Sweet, skleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah
keadaan akut, kolkisin efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai
profilaksis. Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. efek inflamasi
kolkisin dalam mengobati gout ini diperantari dengan menghambat aktivasi IL-1.
Namun efek ini masih dalam pembuktian lebih lanjut.
Oleh karena itu, penulis ingin mengetahui lebih lanjut bagaimana
pengaruh penggunaan kolkisin terhadap IL-1 pada pengobatan gout.
B. Tujuan Penulisan
Tujuan penulisan ini adalah penulis ingin mengetahui bagaimana
penatalaksanaan artritis pirai ( gout ) dan lebih khusus penggunaan kolkisin pada
pengobatan gout ini
2
BAB II
Artritis Pirai ( Gout )
A. Definisi
Merupakan penyakit yang disebabkan oleh deposisi Kristal
monosodium urat ( MSU ) pada sendi yang terjadi akibat supersaturasi dan
mengakibatkan satu atau beberapa manifestasi klinik.3,4
Gambar 1. Gambaran inflamasi pada gout11
B. Etiologi
Gout muncul karena penumpukan berlebihan asam urat dalam
bentuk monosodium urat dalam darah. Asan urat adalah sisa akhir dari
metabolisme purin. Tidak adanya uricase menyebabkan asam urat tidak
dapat dikeluarkan melalui ekskresi renal. Ketika ekskresi tidak mencukupi
untuk menjaga kadar urat serum dibawah kadar 6,8 mg/dL ( dengan
3
beberapa variasi tergantung dari suhu dan pH ), hiperurisemia dapat terjadi
dan urat dapat mengkristal dan tertumpuk pada jaringan ikat.
Sembilan puluh persen pasien dengan gout memiliki kadar
simpanan urat yang tinggi karena ketidakmampuan untuk mengeluarkan
asam urat melalui urin ( ekskresi yang menurun ). Pasien lainnya
mengkonsumsi purin secara berlebihan atau produksi asam urat secara
endogen berlebihan ( produksi berlebihan ).5
C. Epidemiologi
Gout merupakan penyakit dominan pada pria dewasa.
Sebagaimana yang disampaikan oleh Hippocrates bahwa gout jarang pada
pria sebelum masa remaja ( adolescence ) sedangkan pada perempuan
jarang sebelum menopause. Pada tahun 1986 dilaporkan prevalensi gout di
Amerika Serikat adalah 13,6/1000 pria dan 6,4/1000 perempuan.
Prevalensi gout bertambah dengan meningkatnya taraf hidup. Prevalensi di
anatar pria keturunan Afrika-Amerika lebih tinggi dibandingkan dengan
kelompok pria Kaukasian.
Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologi tentang artritis
pirai ( gout ). Pada tahun 1935 seorang dokter keturunan Belanda bernama
Van der Horst telah melaporkan 15 pasien artritis pirai dengan kecacatan
( kelumpuhan anggota gerak ) dari suatu daerah di Jawa Tengah.
Penelitian lain mendapatkan bahwa pasien gout yang berobat, rata-rata
sudah mengidap penyakit selama lebih dari 5 tahun. Hal ini mungkin
disebabkan banyak pasien artritis pirai yang mengobati sendiri ( self
4
medication ). Satu studi yang lama di Massachusetts ( Framingham Study )
mendapatkan lebih dari 1% dari populasi dengan kadar asam urat kurang
dari 7mg/dL pernah mendapat serangan artritis gout akut. Hasil penelitian
terlihat pada tabel 1.
Tabel 1. Prevalensi Artritis Gout Sesuai Dengan Nilai Kadar Asam Urat pada Pria
Kadar Sodium urat serum (mg/dL )
Total pasien yang diperiksa
Artritis Gout yang timbulTidak timbul Persen
< 6 1281 11 0,96 – 6,9 970 27 2,87 – 7,9 162 28 17,38 – 8,9 40 11 27,5> 9 10 9 90,0Total 24,63 86 3,5
Dikutip dari Framingham Study4
D. Faktor Resiko
Faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya gout antara lain
obesitas, konsumsi alkohol berlebihan, obat-obatan yang dapat
meningkatkan kadar urat dalam datah, usia, hiperlipidemia, dan
hiperglikemia.6 selain itu, terdapat juga faktor lain seperti dehidrasi, cedera
terhadap sendi, dan operasi sendi sebelumnya9
Tabel 2. Faktor Resiko Gout
Faktor demografis ( tidak dapat diubah )Jenis Kelamin : Laki-LakiUsia : > 65 tahunSuku bangsa : Africa-AmerikaFaktor yang dapat diubahHiperurisemia : kadar urat serum >6.8mg/dlObesitas dengan BMI >30kg/m2 Makanan : daging, makanan laut, sirup jagung dengan kandungan fruktosaAlcohol : birhipertensicedera sendi sebelumnyakeadaan yang tiba-tiba meningkatkan aatau menurunkan kadar urat serum
5
seperti agen penurun urat, cedera/pembedahan, kelaparan, nutrisi parenteral totalobat-obatan seperi tiazid, diuretic, aspirin dosis rendah ( (≥325mg/hari), siklosporin, pirazinamid, nikotinamid, etambutol
Sumber : Becker 8
E. Patogenesis
Histopatolgi dari tofus menunjukkan granuloma dikelilingioleh
butir Kristal monosodium urat ( MSU ). Reaksi inflamasi disekeliling
kristal terutama terdiri dari sel mononuclear dan sel giant. Erosi kartilago
dan korteks tulang terjadi di sekitar tofus. Kapsul fibrosa biasanya
prominen di sekeliling tofi. Kristal dalam tofi berbentuk jarum ( needle
shape ) dan sering membentuk kelompok kecil secara radier.4
Komponen lain yang penting dalam tofi adalah lipid
glikosaminoglikan dan plasma protein. Pada artritis gout cairan sendi juga
mengandung kristal monosodium urat monohidrat pada 95% kasus. Pada
cairan aspirasi dari sendi yang diambil segera pada saat inflamasi akut
akan ditemukan banyak kristal di dalam leukosit. Hal ini disebabkan
karena terjadi proses fagositosis.4
Awitan ( onset ) serangan gout akut berhubungan dengan
perubahan kadar asam urat serum, meninggi maupun menurun. Pada kadar
urat serum yang stabil, jarang mendapat serangan. Pengobatan dini dengan
alopurinol yang menurunkan kadar urat serum dapat mempresipitasi
serangan gout akut. Pemakaian alkohol berat oleh pasien gout dapat
menimbulkan fluktuasi konsentrasi urat serum.4
6
Penurunan urat serum dapat mencetuskan pelepasan kristal
monosodium urat dari depositnya dalam tofi ( crystals shedding ). Pada
beberapa pasien gout atau yang dengan hiperurisemia asimptomatik kristal
urat ditemukan pada sendi metatarsofalangeal dan lutut yang sebelumnya
tidak pernah mendapat serangan akut. Dengan demikian gout, seperti juga
pseudogout, dapat timbul pada keadaan asimptomatik. Pada penelitian
Edward S.T didapatkan 21% pasiengout dengan asam urat normal.
Terdapat peranan temperatur, pH danm kelarutan urat untuk timbul
serangan gout akut. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur
lebih rendah pada sendi perifer seperti kaki dan tangan, dapat menjelaskan
mengapa kristal MSU diendapkan pada kedua tempat tersebut. Predileksi
untuk pengendapan juga dengan trauma ringan yang berulang pada daerah
tersebut.4
Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari
ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah kecepatan air. Dengan
demikian konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi
seimbang dengan urat dalam plasma pada siang hari selanjutnya bila
cairan sendi diresorbsi waktu berbaring, akan terjadi peningkatan kadar
urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya awitan gout akut
pada malam hari pada sendi yang bersangkutan. Keasaman dapat
meninggikan nukleasi urat in vitro melalui pembentukan dari protonated
solid phases. Walaupun kelarutan sodium urat bertentangan terhadap asam
urat, biasanya kelarutan ini meninggi, pada penurunan pH dari 7,5 menjadi
7
5,8 dan pengukuran serta kapasitas buffer pada sendi dengan gout, gagal
untuk menentukan adanya asidosis. Hal ini menunjukkan bahwa
perubahan pH secara akut tidak signifikan memperngaruhi kristal MSU
sendi.4
Peradangan atau inflamasi merupakan reaksi penting pada artritis
gout terutama gout akut. Reaksi ini merupakan reaksi pertahanan tubuh
non spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat agen penyebab.
Tujuan dari proses inflamasi adalah :
1. Menetralisir dan menghancurkan agen penyebab.
2. Mencegah perluasan agen penyebab ke jaringan yang lebih luas.
Peradangan pada artritis gout adalah akibat penumpukan agen
penyebab yaitu kristal monosodium urat pada sendi, mekanisme
peradangan ini belum diketahui secara pasti. Hal ini diduga oleh peranan
mediator kimia dan seluler. Pengeluaran berbagai mediator peradangan
akibat aktivasi melalui berbagai jalur, antara lain : aktivitas komplemen
dan seluler.4
1. Aktivasi komplemen
Kristal urat dapat mengaktifkan sistem komplemen melalui jalur
klasik dan jalur alternatif. Melalui jalur klasik, terjadi aktivasi
komplemen C1 tanpa peran imunoglobullin. Pada kadar MSU
meninggi, aktivasi sistem komplemen melalui jalur alternatif terjadi
apabila jalur klasik terhambat. Aktivasi C1q melalui jalur klasik
menyebabkan aktivasi kolikrein dan berlanjut dengan mengaktifkan
8
Hageman faktor ( faktor XII ) yang penting dalam reaksi kaskade
koagulasi. Ikatan partikel dengan C3 aktif (C3a ) merupakan proses
opsonisasi. Proses opsonisasi partikel mempunyai peranan penting
agar partikel tersebut mudah dikenal, yang kemudian difagositosis dan
dihancurkan oleh netrofil, monosit, atau makrofag.4
Aktivasi komplemen C5 ( C5a ) menyebabkan peningkatan aktivitas
proses kemotaksis sel netrofil, vasoldilatasi serta pengeluaran sitokin
IL-1 dan TNF. Aktivitas C3a dan C5a menyebabkan pembentukan
membrane attack complex ( MAC ). MAC merupakan komponen akhir
proses aktivasi komplemen yang berperan dalam ion channel yang
bersifat sitotoksik pada sel pathogen maupun sel host. Hal ini
membuktikan bahwa jalur aktivasi “komplemen cascade” kristal urat
menyebabkan proses peradangan melalui mediator IL-1 dan TNF serta
sel radang netrofil dan makrofag.4
2. Aspek seluler artritis gout
Pada artritis gout, berbagai sel dapat berperan dalam proses
peradangan, antara lain sel makrofag, netrofil sel sinovial dan sel radang
lainnya. Makrofag pada sinovium merupakan sel utama dalam proses
peradangan yang dapat menghasilkan berbagai mediator kimiawi antara
lain IL-1, TNF, IL-6, dan GM-CSF ( Granulocyte-Macrophage Colony-
Stimulating Factor ). Mediator menyebabkan kerusakan jaringan dan
mengaktivasi berbagai sel radang. Kristal urat mengaktivasi sel radang
dengan berbagai cara sehingga menimbulkan respons fungsional sel dan
9
gene expression. Respon fungsional sel radang antara lain berupa
degranulasi, aktivasi NADPH oksidase gene expression sel radang melalui
jalur signal transduction pathway dan berakhir dengan aktivasi
transcription factor yang menyebabkan gen berekspresi dengan
mengeluarkan berbagai sitokin dan mediator kimiawi lain. Signal
transduction pathway melalui 2 cara yaitu dengan mengadakan ikatan
dengan reseptor ( cross-link ) atau dengan langsung menyebabkan
gangguan non spesifik pada membran sel.4
Ikatan dengan reseptor ( cross-link ) pada sel membran akan
bertambah kuat apabila kristal urat berikatan sebelumnya dengan opsonin,
misalnya ikatan dengan immunoglobulin ( Fc dan IgG ) atau dengan
komplemen ( C1q-C3b ). Kristal urat mengadakan ikatan cross-link dengan
berbagai reseptor, seperti reseptor adhesion molecule ( integrin ), non
tyrosine kinase, reseptor Fc, komplemen dan sitokin. Aktivasi reseptor
melalui tirosin kinase dan second messenger akan mengaktifkan
transcription factor. Transkripsi gen sel radang ini akan mengelurakan
berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1. Telah dibuktikan netrofil yang
diinduksi oleh kristal urat menyebabkan peningkatan mikrokristal
fosfolipase D yang penting dalam jalur transduksi signal. Pengeluaran
berbagai mediator akan menimbulkan reaksi radang lokal maupun sistemik
dan menimbulkan kerusakan jaringan.4
10
Stimulus ( MSU )
Neutral proteaseCollagenaseproteoglicanase
IL-8 Low Molecular Mediator ( PGE,POR,NO )
Acute phaseProtein febris
Makrofag/netrofil
TNF
IL-12
IL-1
Endotel pembuluh darah
IL-6
Aliran darahKemotaktik leukosit
Kerusakan jantung
Selection HEV
Gejala sistemikfebris
Peradangan lokal
Gambar 1. Mediator kimiawi pada peradangan akut4
Keterangan :stimulus dapat berupa produk bakteri ( polisakarida bakteri, eksotoksin ), mediator kimiawi yang iritan antara lain kristal urat, radiasi dan molekul endogen seperti kompleks imun dan fragmen komplemen. HEV : high endothelial vessel. MSU : monosodium urate, NO : nitrit oxide, PGE : Prostaglandin, POR : produk oksigen reaktif, TNF : tumor necrotic factor.
F. Manifestasi Klinik
Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, interkritikal
gout dan gout menahun dengan tofi. Ketiga stadium ini merupakan
stadium yang klasik dan didapat deposisi yang progresif kristal urat.
11
Stadium Artritis Gout Akut
Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan yang timbul sangat
cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa ada gejala apa-apa. Pada
saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan. Biasanya
bersifat monoartrikular dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak,
terasa hangat, merah dengan gejala sistemik berupa demam, menggigil dan
merasa lelah. Lokasi yang paling sering adalah MTP-1 yang biasanya
disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut, dapat terkena sendi
lain yaitu pergelangan tangan/kaki, lutu dan siku. Serangan akut ini
dilukiskan oleh Sydenham sebagai : sembuh beberapa hari sampai
beberapa minggu, bila tidak diobati, rekuren yang multipel, interval antar
serangan singkat dan dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut
yang tidak berat, keluhan-keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau
hari. Pada serangan akut berat dapat sembuh dalam beberapa hari sampai
beberapa minggu.4
Faktor pencetus serangan akut antara lain berupa trauma lokal, diet
tinggi purin, kelelahan fisik, stress, tindakan operasi, pemakaian obat
diuretic atau penurunan dan peningkatan asam urat. Penurunan asam urat
darah secara mendadak dengan alopurinol atau obat urikosurik dapat
menimbulkan kekambuhan.4
Stadium Interkritikal
12
Stadium ini merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi
periode interkritik asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak didapatkan
tanda-tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi ditemukan kristal urat.
Hal ini menunjukkan bahwa proses peradangan tetap berlanjut, walaupun
tanpa keluhan. Keadaan ini dapat terjadi satu atau beberapa kali pertahun
atau dapat sampai 10 tahun tanpa serangan akut. Apabila tanpa
penanganan yang baik dan pengaturan asam urat yang tidak benar, maka
dapat timbul serangan akut lebih sering yang dapat mengenai beberapa
sendi dan biasanya lebih berat. Manajemen yang tidak baik, maka keadaan
interkritik akan berlanjut menjadi stadium menahun dengan pembentukan
tofi.4
Stadium Artritis Gout Menahun
Stadium ini umumnya pada pasien yang mengobati sendiri ( self
medication ) sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur pada
dokter. Artritis gout menahun biasanya diserati tofi yang banyak dan
terdapat poliartikuler. Tofi ini sering pecah dan sulit sembuh dengan obat,
kadang-kadang dapat timbul infeksi sekunder. Pada tofus yang besar dapat
dilakukan ekstirpasi, namun hasilnya kurang memuaskan. Lokasi tofus
yang paling sering adalah cuping telinga, MTP-1, olekranon, tendon
Achilles dan jari tangan. Pada stadium ini kadang-kadang disertai batu
saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.4
13
a. b.
Gambar 2. (a.) gambaran radiografi kaki pasien dengan gout kronik. Podagra, atau nyeri pada MTP-1, dapat dilihat pada gambaran radiologi. Sklerosis dan penyempitan celah sendi terlihat pada MTP-1 dan MTP-4 (b.) radiografi tangan. Pada gambar artritis gout kronik dengan tofus, erosi tulang yang luas terlihat sepanjang tulang karpal. Deposit urat mungkin ada pada area periatrikuler.10
G. Diagnosis
Dengan menemukan kristal urat dalam tofi merupakan diagnosis
spesifik untuk gout. Akan tetapi tidak semua pasien mempunyai tofi,
sehingga tes diagnostik ini kurang sensitif. Oleh karena itu kombinasi dari
penemuan-penemuan di bawah ini dapat dipakai untuk menegakkan
diagnosis :
1. Riwayat inflamasi klasik artritis monoartikuler khusus pada sendi
MTP-1
2. Diikuti oleh stadium interkritik dimana bebas symptom
3. Resolusi sinovitis yang cepat dengan pengobatan kolkisin
4. Hiperurisemia
Kadar asam urat normal tidak dapat menghindari diagnosis gout.
Logan dkk mendapatkan 40% pasien gout mempunyai kadar asam urat
normal. Hasil penelitian Edward S.T didapatkan sebanyak 21% artritis
14
gout dengan asam urat normal. Walaupun hiperurisemia dan gout
mempunyai hubungan kasual , keduanya mempunyai fenomena yang
berbeda. Kriteria untuk penyembuhan akibat pengobatan dengan kolkisin
adalah hilangnya gejala objektif inflamasi pada setiap sendi dalam waktu 7
hari. Bila hanya ditemukan artritis pada pasien dengan hiperurisemia tidak
bisa didiagnosis gout. Pemeriksaan radiografi pada serangan pertama
artritis gout akut adalah non spesifik. Kelainan utama radiografik pada
gout kronik adalah inflamasi asimetri, artritis erosive yang kadang-kadang
disertai nodul jaringan lunak.4
Adapun kriteria dari Amreican College of Rheumatology ( ACR )
tahun 1977 sebagai pedoman diagnosis gout1,3,4 :
1. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam cairan sendi, atau
2. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam tofus, atau
3. Didapatkan 6 dari 12 kriteria berikut :
a. Inflamasi maksimal pada hari pertama
b. Serangan artritis akut lebih dari 1 kali
c. Artritis monoartikuler
d. Sendi yang terkena berwarna kemerahan
e. Pembengkakan dan sakit pada sendi MTP I
f. Serangan pada sendi MTP unilateral
g. Serangan pada sendi tarsal unilateral
h. Tofus
i. Hiperurisemia
15
j. Pembengkakan sendi asimetris pada gambaran radiologik
k. Kista subkortikal tanpa erosi pada gambaran radiologik
l. Kultur bakteri cairan sendi negatif
Adapun pemeriksaan penunjang yang dibutuhkan untuk
menegakkan diagnosis artritis pirai ini, antara lain :
1. Pemeriksaan laboratorium ( LED, CRP, asam urat darah dan urin 24
jam, ureum, kreatinin, CCT ( Cretinine Clearance Time ) )
2. Analisis cairan sendi
3. Radiologi sendi
H. Pengobatan
Tujuan pengobatan artritis pirai ( gout ) dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Tujuan Terapetik dalam pengobatan Gout
Menyembuhkan serangan akut ( anti inflamasi )Melindungi terhadap serangan berulang ( profilaksis )Menjaga kadar urat serum < 6.0mg/dL untuk mencegah serangan dan mengurangi kerusakan sebelumnyaMenilai dan menangani faktor komorbiditas
Sumber : Becker8
Pengobatan yang dapat diberikan meliputi :
1. Penyuluhan
2. Pengobatan fase akut
a. Kolkisin
16
Dengan dosis 0,5 mg diberikan tiap jam sampai terjadi
perbaikan inflamasi atau terdapat tanda-tanda toksik atau dosis
tidak melebihi 8 mg/24 jam.
Kolkisin berasal dari tumbuhan crocus, yang berfungsi
sebagai anti inflamasi. Awalnya kolkisin menghambat
pembentukan mikrotubulus pada neutrofil yang menyebabkan
fagositosis dan transport Kristal monosodium urat menuju ke
lisosom. Kolkisin menghambat aktivitas neutrofil disekitar kristal
urat dengan menghambat pelepasan faktor kemotaktik kemudian
menghambat datangnya leukosit PMN ke sendi yang inflamasi. 13
Efek kolkisin antara lain :15
Meningkatkan aktivitas kolagenase
Antinflamasi dengan mencegah migrasi leukosit
Inhibitor mitosis seluler
Mencegah fungsi seluler seperti degranulasi, kemotaksis, dan
mitosis
Menghambat pembentukan IL-1 yang dipicu Kristal yang
disebabkan penghambatan dalam mutasi NALP-3
b. Obat anti inflamasi non steroid ( NSAID )
Umumnya diberikan pada nyeri yang ringan sampai sedang.
Efektif sebagai obat anti inflamasi pada gout akut. Obat ini
dikurangi dosisnya bila gout sudah sembuh. Efek sampingnya
antara lain iritasi saluran GI, ulserasi dan bahkan pendarahan
17
lambung.oleh karena itu, pasien yang mempunyai riwayat gastritis
tidak dianjurkan menerima obat ini, atau menerima antasida bila
minum NSAID.16,17
c. Glukokortikoid dosis rendah
Diberikan bila terdapat kontraindikasi terhadap kolkisin dan
NSAID
3. Pengobatan hiperurisemia
a. Diet rendah purin
b. Obat penghambat xantin oksidase
Lebih ditujukan kepada gout tipe produksi berlebih, misalnya
alopurinol
c. Obat urikosurik
Lebih ditujukan kepada gout tipe sekresi rendah, namun obat ini
tidak boleh diberikan dalam stadium akut.
I. Pengaruh Kolkisin terhadap IL-1
Kolkisin adalah alkaloid yang telah dipakai selama berabad-abad
dalam mengobati artritis pirai akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan
kolkisin diketahui telah meningkatkan angka kejadian familial
Mediterranean fever ( FMF ), sindrom Behcet, sindrom Sweet,
scleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah keadaan akut, kolkisin
efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai profilaksis.
Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. Tropolone methyl
18
ester, yang merupakan analog cincin C, dapat mengikat molekul tubuloin
sehingga menghambat polimerisasinya kedalam mikrotubulus. Secara
khusus, efek anti inflamasi kolkisin ditunjukkan dengan mengacaukan
microtubulus pada neutrofil, sehingga menghambat perpindahannya
menuju faktor kemotaktik. Lebih lanjut, Cronstein et al menunjukkan
kolkisin juga mengubah distribusi adhesi molekul pada permukaan
neutrofil dan sel endotel, menyebabkan penghambatan spesifik interaksi
antara leukosit dan sel endotel dengan mengganggu perpindahannya.7
Tabel 4. Farmakologi Klinik, Mekanisme Kerja, Toksisitas, dan Interaksi Kolkisin oral
Farmakologi KlinikAbsorpsi gastrointestinal cepat di jejunum dan ileum~45% bioaviabilitasDistribusi besar (5–8l/kg)~40% terikat pada protein ( albumin )Metbalolisme : demetlisasi hepatic terhadap 3-DMC dan 2-DMC melibatkan P450 isoform CYP3A4; P-gp substrateElimminasi: 65% dalam keadaan utuh pada urin ; sirkulasi enterohepatik ; waktu paruh puncak 26–31 jam pada orang normalTidak dipecahMekanisme KerjaYang diketahui : mengganggu fungsi sitoskeleton dengan menghambat polimerisasi β-tubulin kedalam mikrotubulus, menghadang aktivasi, degranulasi dan migrasi neutrofilHipotesis : mengganggu penggabungan inflamasom yang tergantung NALP3 dan/atau aktivasi/pelepasan IL-1βToksisitasKeluhan Gi paling umum : diare, nyeri abdomen, mual, muntahSupresi sum-sum tulangNeuromiopati reversibelRhabdomiolisisOverdosis : keluhan GI, leukositosis, sitopenia, DIC, kegagalan organ multipel dengan ARDS, kejang, polineuropati, aritmia kardiak,kematianInteraksiInteraksi dengan obat-obat yang dimetabolisme dengan CYP3A4 ( contoh siklosporin, klaritomisin, eritromisin, dapson, diltiazem, ketokonazol, nifedipin, kuinidin, statin, verapamil ) dan dengan obat yang menggunakan P-gp ( contoh siklosporin dan statin )
Pada musim panas 2009 ( Juli sampai September ), FDA Amerika
untuk pertama kalinya menyetujui produk farmasi yang mengandung
19
kolkisin sebagai bahan aktif tunggal untuk pengobatan gout, profilaksis
gout, dan pengobatan familial Mediterranean fever ( FMF ). Sebelum ini,
kolkisin ( kecuali dalam kombinasi dengan probenecid ) tidak
diperbolehkan dan dilarang di Amerika Serikat, walaupun 200 tahun
lamanya telah digunakan menyembuhkan nyeri pada gout. persetujuan
penggunaan kolkisin oral ini memunculkan penelitian randomized, double
blind Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation (AGREE) trial
dengan membandingkan efikasi dan keamanan penggunaan dosis rendah
dan dosis tinggi.
Pada penelitian AGREE yang menggunakan 575 pasien dengan
gout dilakukan pengobatan kolkisin dosis rendah ( total dosis 1,8mg,
disuntikkan 1,2 mg dan diikuti dengan 0,6mg 1 jam kemudian dan dosis
plasebo ), dosis tinggi ( total dosis 4,8 mg, disuntikkan 1,2 mg dan diikuti
0,6mg setiap 6 jam, atau plasebo ( 2 tablet plasebo diikuti 1 plasebo
tambahan untuk tiap 6 jam berikutnya ). Hasil penelitian ini menunjukkan
yang menerima dosis rendah dan dosis tinggi berespon dibandingkan
dengan kelompok plasebo. Namun diare ( 77% ) dan muntah (17% ) yang
terjadi pada subjek yang menerima dosis tinggi, tidak terjadi pada subjek
yang menerima dosis rendah. Sehingga secara keseluruhan hasil dari
AGREE trial ini memperkuat rekomendasi penggunaan dosis rendah
kolkisin oral ( 1,8mg setiap 1 jam ) dan larangan menggunakan dosis
tinggi dalam mengobati gout.8
20
kolkisin
Low dose (10-8M )
Efek cepat 30’-120’
Interaksi dengan tubulin
Beberapa gen mungkin mempunyai peranan dalam aspek inflamasi
yang mungkin ditekan oleh kolkisin. Capcase adaslah cysteine aspartic
acid protease yang memotong pro IL-1 melepaskan sitokin yang terlibat
dalam berbagai proses inflamasi. Karena kolkisin menekan gen yang
membuat protein ini, pelepasan IL-1 dapat ditekan dehinggan menghambat
timbulnya inflamasi. Nitric oxide synthetase 3 (eNOS3) adalah enzim
endothelial yang memproduksi nitrit oksida yang berdampak pada
relaksasi otot polos vaskuler. Relaksasi ini menyebabkan vasokonstriksi
relatif yang mungkin menurunkan suplai darah ke tempat inflamasi.7,12
Pada konsentrasi nanomolar, kolkisin menghambat pelepasan
faktor kemotaktik yang membuat Kristal dari lisosom neutrofil,
menghambat perlengketan neutrofil ke endothelium dengan meningkatkan
distribusi molekul adhesi pada sel endotel dan menghambat produksi
anion auperoksida yang dipicu monosodium urat dari neurofil. 14
21
Gambar 3. Model mekanisme kerja kolkisin. Efek cepat kolkisin dengan
konsentrasi rendah melalui penekanan dinamika mikrotubulus.8
22