1

KONTROL KINETIK DAN TERMODINAMIK DALAM REAKSI KARBONIL

Oleh: Sarmoko, S. Farm., Apt.

Pendahuluan

Beberapa reaksi kimia mempunyai kemampuan untuk menghasilkan lebih dari satu

produk. Jumlah relatif dari produk yang dihasilkan lebih sering tergantung pada kondisi

reaksi saat reaksi berlangsung. Perubahan pada jumlah reaktan, waktu, temperatur, dan

kondisi yang lain dapat memperngaruhi distribusi pembentukan produk dari reaksi

kimia tersebut.

Alasannya dapat dimengerti dari dua konsep penting yaitu:

1. Stabilitas relatif secara termodinamik dari produk yang dihasilkan.

2. Kecepatan relatif secara kinetik pada saat produk terbentuk.

Kinetika berkaitan kecepatan reaksi, termodinamika berkaitan dengan stabilitas

intermediet atau produk yang terjadi.

Reaksi karbonil merupakan contoh reaksi yang menarik untuk membahas kontrol

reaksi. Hal ini dikarenakan banyaknya produk yang bisa saja terbentuk jika tidak

dikontrol secara ketat. Ini berkaitan dengan adanya “diverse reactivity” senyawa

karbonil. Di satu sisi dia bisa berperilaku sebagai elektrofil, namun juga bisa bersifat

nukleofil pada kondisi tertentu.

Satu contoh misalnya pada reaksi Aldol, dengan 2 reaktan (A dan B) yang sama-sama

mempunyai hidrogen alfa, maka kemungkinan reaksi yang terjadi: A + A, A + B, B +

A, dan B + B. Artinya, selain adanya kondensasi silang, juga terdapat self-

condensation. Belum selesai masalah tersebut jika ternyata senyawa A ata B berupa

molekul asimetri sehingga adanya 2 kemungkinan H alfa yang menghasilkan

intermediet yang berbeda (regioselektivitas). Lalu bagaimana kontrol reaksi pada reaksi

kondensasi senyawa karbonil dalam hal kontrol kinetik dan termodinamik?

Pada makalah ini sebagai pendahuluan akan dipaparkan tentang definisi

kemoselektivitas dan regioselektivitas, merupakan faktor penting yang harus

diperhitungkan dalam reaksi. Bagian kedua tentang pembahasan mengenai kontrol pada

2

self-condensation dan reaksi intramolekular. Bagian ketiga membahas kontrol pada

kondensasi silang, dilakukan dengan 2 pendekatan yaitu: i) menggunakan reaktan yang

salah satunya tidak bisa mengalami enolisasi (cannot enolise), ii) menggunakan

equivalen enol spesifik.

Kemoselektivitas dan Regioselektivitas

Dalam reaksi dikenal istilah kemoselektivitas dan regioselektivitas. Kedua selektivitas

tersebut dapat dikontrol dengan cara kinetika dan termodinamika. Namun sebelumnya,

apakah pengertian kemoseletivitas dan regioselektivitas?

Kemoselektivitas adalah memilih untuk dapat mereaksikan salah satu gugus fungsional

dari dua gugus yang berada pada satu molekul. Contoh pada senyawa karbonil, yang

bisa berperan sebagai nukleofil (sebagai enolat) dan juga elektrofil.

Regioselektivitas adalah memilih untuk dapat mereaksikan salah satu dari gugus

fungsional yang sama pada satu molekul. Contoh keton asimetris, yang memiliki dua

atom C alfa yang bisa berperan sebagai nukleofil.

Pengertian kinetik dan termodinamik enolat

Senyawa karbonil yang memiliki H alfa jika diperlakukan pada kondisi asam, akan

membentuk enol, sedangkan pada kondisi basa membentuk ion enolat. Kondisi asam

3

termasuk kontrol termodinamik karena mengacu pada kestabilan intermediet (enol).

Sedangkan kondisi basa, termasuk kontrol kinetik karena mengacu pada terbentuknya

ion enolat yang berjalan cepat.

Perlakuan metil keton dengan LDA biasanya menghasilkan hanya lithium enolat pada

sisi metil. Enolat ini terbentuk cepat, dan berikutnya dikenal dengan nama enolat

kinetik. Alasan terbentuk cepat:

a. proton pada gugus metil adalah lebih asam

b. terdapat tiga H alfa pada sisi metil dibandingkan 2 H alfa pada sisi lainnya

c. terdapat hambatan sterik pada penyerangan LDA pada sisi lain dari gugus

karbonil.

Contoh sederhana yaitu kondensasi antara pentan-2-on dengan butanal menghasilkan

produk aldol kemudian mengalami dehidrasi menjadi enone (oct-4-en-3-on) dengan

katalis asam. Reaksi ini dikenalkan oleh Gilbert Stork pda tahun 1974.

Enolat lithium kinetik ini stabil pada THF pada suhu –78 °C dalam waktu yang

singkat, namun dapat disiapkan pada suhu ruangan dalam bentuk silil eter.

Jadi, dapat disimpulkan bahwa enolat kinetik adalah enolat yang terbentuk pada sisi

keton yang kurang tersubstitusi.

Sedangkan enolat termodinamik yaitu enolat yang terbentuk pada sisi keton yang lebih

tersubstitusi. Hal ini dapat dijelaskan yaitu sama seperti alkena, suatu enol atau enolat

4

akan lebih stabil pada posisi yang lebih tersubstitusi. Contoh yang paling sukses dari

enol silil termodinamik adalah 1-fenilpropan-2-on.

Rangkuman perbandingan enolat termodinamik dan kinetik:

Problem Dalam Sintesis Enona: Pengantar Diperlukannya Kontrol Reaksi

Contoh sintesis enona, yaitu alkena keton suatu α,β-unsaturated karbonil, didiskoneksi

menghasilkan starting material keton dan aldehida sebagai berikut.

Reaksi sintesis sebagai berikut:

5

Sebuah analisis diskoneksi yang sederhana, namun sebenarnya ketika sudah sanpai ke

tahap sintesis akan ditemui banyak kerumitan. Pertanyaannya, apakah reaksi sintesis

tersebut dapat berjalan sesuai yang kita harapkan dan memberikan produk seperti yang

kita inginkan?

Ada 3 masalah yang timbul ketika sintesis dilangsungkan jika dilakukan pada kondisi di

atas.

1. Kita menginginkan senyawa keton (2) berenolisasi, namun ternyata senyawa

aldehida (3) bisa juga berenolisasi. Bahkan, senyawa (3) lebih mudah

berenolisasi karena hanya mengikat satu metil saja, berbeda dengan senyawa 2

yang mengikat 2 metil. Semakin banyak metil yang diikat C karbonil maka

elektrofilisitasnya semakin berkurang karena adanya induksi dari metil,

sehingga H alfa semakin sukar untuk dilepaskan.

2. Kita menginginkan senyawa keton (2) berenolisasi pada C alfa pada metil agar

dapat memberikan struktur enolat (4) sehingga bisa menyerang senyawa aldehid

(3). Namun pada kenyataannya C alfa pada benzilik lebih disukai untuk

berenolisasi karena adanya stabilisasi produk dari cincin melalui resonansi.

3. Kita menginginkan enolat (4) yang akan menyerang aldehida (3). Namun, pada

kenyataannya enolat (4) bisa juga menyerang keton (2) melalui O- karbonil

Berdasarkan hal-hal di atas, maka kita harus bisa mengontrol reaksi dengan

memperhatikan pertanyaan-pertanyaan berikut: senyawa mana yang terenolisasi? Pada

sisi mana dia terenolisasi? Senyawa mana yang berfungsi sebagai nukleofil dan

elektrofil?

Pertanyaan di atas bisa dipecahkan dengan memahami bahwa senyawa yang lebih

elektrofil adalah yang lebih mudah terenoliasi. Pada senyawa karbonil, alkil halida

adalah yang paling enolisable (karena paling elektrofil), di susul anhidrida asam, asam

karboksilat, aldehida, keton, ester.

6

Bagaimana penjelasan dari tabel di atas? Kita ambil satu contoh bahwa asil klorida

adalah senyawa yang paling elektrofil, juga paling mudah dienolisasi. Penjelasannya

perhatikan mekanisme berikut:

Pada gambar, terdapat dua mekanisme yaitu pernyerangan Nu- pada C karbonil dan

pembentukan enolat. Kedua mekanisme adalah serupa, yaitu pembentukan O- pada

karbonil. Elektron berpindah ke C=O orbital π*: ikatan rangkap C=O menjadi ikatan

tunggal C–O dengan atom O mengemban muatan negatif. Berdasarkan penjelasan

tersebut, tidak mengherankan bisa dikatakan bahwa reaktivitas terhadap enolisasi

adalah sama reaktivitas terhadap serangan nukleofilik.

Kasus kemoselektivitas bisa dihindari dengan menggunakan senyawa yang sama. Keton

yang tidak simetri akan memberikan masalah regioselektivitas. Selektivitas dapat

dicapai dengan variasi kondisi reaksi berikut:

1. Pada kondisi basa, kontrol kinetik menjamin bahwa proton yang lebih asam

biasanya berada pada atom karbon yang kurang tersubstitusi, terbentuk enolat

kinetik.

7

2. Pada kondisi asam, terjadi kesetimbangan yang cepat antara keton dan enol,

artinya enol yang lebih stabil biasanya pada enol yang lebih tersubstitusi (enol

termodinamik).

Obasa

asam

OH

enol termodinamik

O

OH

O

O-O OH

enolat kinetik

O

Reaksi Intramolekular

Reaksi intramolekuler merupakan pertengahan batas antara self-condensation dan

kondensasi silang. Walaupun hanya satu molekul, namun 3 pertanyaan tersebut bisa

mjadi muncul bersamaan. Karena reaksi kondensasi karbonil biasanya reversibel,

sehingga rute yang membentuk cincin anggota lima atau enam yang stabil lebih dipilih

secara termodinamik. Walaupun demikian, reaksi intramolekuler lebih mudah dikontrol

dibanding reaksi bimolekuler.

Contoh reaksi siklisasi dari diketon simetri nona-2,8-dione, yang bisa menghasilkan dua

bentuk enol (A) dan (B).

(A) (B)

Enol A dapat mengalami siklisasi menjadi cincin anggota 8 pada tingkat transisinya,

sedangkan enol B membentuk cincin anggota 6. Dalam praktiknya, hanya ada satu

produk yang bisa terisolasi yaitu cincin anggota 6 dengan yield sekitar 85%.

8

Contoh lain, perhatikan senyawa di bawah ini:

Senyawa keton di atas memiliki 4 kemungkinan titik enolisasi karena adanya H alfa

yang berbeda-beda lokasinya. Juga terdapat 2 tempat elektrofil karbonil yang berbeda

sehingga banyak kemungkina reaksi bisa terjadi, baik kondensasi inter- maupun

intramolekuler. Apa yang terjadi jika senyawa tersebut diberikan KOH?

Ternyata hanya terbentuk satu produk dengan yield 90%. Kita dapat menyimpulkan

bahwa mekanisme reaksi dengan mudah dengan cara melihat prdouk dan mundur ke

belakang. Ikatan rangkap yang terbentuk dari reaksi aldol dapat diprediksi dan kita bisa

melihat sisi mana yang berperilaku sebagai ion enolat dan sisi elektrofilnya.

9

Mekanisme reaksi:

Dilanjutkan dengan protonasi dan dehidrasi menghasilkan produk enona.

Mau mencoba bagaimana produk yang terjadi jika titik enolisasi terjadi pada tempat

yang lain? Berikut gambarannya.

10

Kontrol Dalam Kondensasi Silang I: Penggunaan Senyawa yang Tidak Dapat

Dienolisasi

Senyawa yang tidak dapat dienolisasi akan berfungsi sebagai komponen elektrofil

dalam reaksi kondensasi. Dalam reaksi kondensasi, penggunaan senyawa ini sangat

menguntungkan karena mbisa meminimlkan campuran produk yang tinggi. Berbagai

senyawa dalam kategori ini misalnya formaldehida dan t-butil aldehida.

Tabel di bawah ini memberikan daftar senyawa karbonil yang diblok sisi enoliasinya

dan disusun berdasarkan elektrofilisitasnya. Senyawa yang paling reaktif adalah

formaldehida, bisa dilihat sekilas senyawa ini tampaknya ideal karena tidak mempunyai

H alfa dan paling elektrofil. Namun, pernyataan ini kurang tepat karena justru karena

reaktifnya seanyawa ini sehingga sulit dikendalikan. Berbagai masalah yang timbul

misal terjadinya reaksi Cannizaro, yaitu reaksi pembentukan alkohol (dari reaksi

reduksi) dan pembentukan asam karboksilat (dari reaksi oksidasi) senyawa aldehida.

Pengendalian senyawa reaktif formaldehid ini, dilakukan dengan pembentukan basa

Mannich yang lebih mudah dikontrol, berikut penjelasannya.

11

Basa Mannich

Penggunaan formaldehida sebagai senyawa yang tidak enolisable, dengan demikian

posisinya adalah sebagai elektrofil. Namun, formaldehid sangatlah reaktif dan sulit

dikendalikan. Gambaran kereaktifan dari formaldehid, contoh reaksi asetaldehid dengan

formaldehid akan terjadi produk dimana produk aldol bisa bereaksi lagi dengan

formaldehid membentuk produk aldol kedua, dan seterusnya. Diakhiri dengan reaksi

Cannizaro membentuk produk pentaerythritol, C(CH2OH)4, bisa dilihat pada gambar

berikut:

12

Oleh karena itu, kita membutuhkan formaldehida yang “lunak” (kurang reaktif), hal itu

dapat dilakukan dengan mereaksikannya dengan amina skunder, yang populer dengan

basa Mannich. Basa Mannich merupakan suatu β-amino keton, atau resonance

stabilized imine (iminium ion atau imine salt). Basa Mannich mudah diisolasi, stabil

disimpan, tidak harus dimurnikan, bisa diubah menjadi produk kondensasi

formaldehida yang kurang stabil.

Kondisi pH diatur pada nilai 4-5 supaya amina tidak terprotonasi karena jika terlalu

asam (pH diturunkan) maka amina bisa terprotonasi yang pada akhirnya tidak dapat

bersifat sebagai nukleofil. Amina yang sering digunakan adalah pirolidin dan piperidin.

13

Mekanisme reaksi pembentukan basa Mannich dimulai dengan formasi ion iminium

yang berasal dari reaksi amina dan formaldehida.

Karena reaksi berlangsung pada konsisi asam, maka senyawa dengan gugus karbonil

dalam hal ini adalah keton, dapat bertaumerisasi menjadi bentuk enol, selanjutnya dapat

menyerang ion iminium (basa Mannich).

14

Penggunaan Senyawa Nitro Alifatik

Apa keistimewaan senyawa ini? Senyawa nitroalkana bisa bersifat mengenolisasi tetapi

tidak dapat berposisi sebagai elektrofil. Anion yang terbentuk dinamakan nitronates,

yang bisa bereaksi dengan aldehida atau keton.

Contoh kasus, reaksi nitrometana dengan sikloheksonon. Kedua senyawa dapat

mengalami enolisasi. Namun, nitrometana akan mudah mengalami enolisasi karena pKa

keton pada umumnya sekitar 20, tetapi pada nitrometana hanya 10. Sehingga tidak

diperlukan basa yang kuat misal NaOH (pKaH = 15.7) untuk mendeprotonasi

nitrometana. Basa yang sering digunakan adalah suatu amina atau amina skunder yang

memiliki pKaH sekitar 10.

Dalam reaksi bisa digunakan senyawa nitro alifatik nitrometana atau 2-nitro propana

dengan keuntungan sebagai berikut:

1. Gugus nitro tidak peka terhadap serangan nukleofil.

2. Gugus nitro adalah penstabil anion yang sangat kuat.

3. Gugus nitro dapat diubah menjadi amina dengan cara reduksi.

4. Gugus nitro dapat diubah menjadi keton dengan cara hidrolisis.

15

Nitroalkana dapat berkondensasi dengan aldehida dan keton, dan ikatan rangkap C=C

dan gugus NO2 dapat direduksi dalam satu langkah reaksi menjadi amina. Keuntungan

tambahan yaitu, produk dari reaksi ini mampu menyediakan suatu senyawa α,β-

unsaturated karbonil yang bermanfaat sebagai akseptor pada reaksi addisi Michael.

Kontrol Dalam Kondensasi Silang II: Penggunaan Ekivalen Enol Spesifik

Untuk mengatasi masalah kemoselektivitas dan regioselektivitas dapat dilakukan

dengan menggunakan ekivalen enol spesifik. Yaitu menggunakan pereaksi yang

berkelakuan sebagai enol spesifik pada posisi yang diinginkan dienoliasi.

Ekivalen enol spesifik adalah intermediet yang masih mempunyai reaktivitas enol atau

enolat namun cukup stabil untuk disiapkan dengan hasil yang baik dari senyawa

karbonil tanpa reaksi aldol.

Enolate Litium

Enolat litium biasanya dibuat pada temperatur yang rendah dalam THF dengan basa

amida yang terhalangi (LDA) dan stabil pada kondisi tersebut karena ikatan yang kuat

O-Li. Formasi enolat diawali dengan formasi ikatan Li-O sebelum penghilangan proton

pada posisi alfa oleh atom nitrogen basa.

16

Reaksi ini berjalan dengan sangat cepat, sehingga tidak memberi kesempatan kepada

senyawa karbonil untuk melakukan self-condensation.

Namun, keadaan akan berbeda jika senyawa karbonil yang digunakan adalah senyawa

aldehida. Untuk membuat enolat litium dari aldehid bisa digunakan i-PrCHO, tapi

secara umum pada aldehid peristiwa self-condesation berlangsung begitu cepat.

Sehingga diperlukan cara khusus jika kita menginginkan enolat litium yang berasal dari

aldehida (tidak dibahas di sini).

Jika senyawa karbonil kedua ditambahkan, misal PhCHO maka akan terjadi reaksi aldol

dengan formasi menguntungkan tingkat transisi siklik anggota enam sebagai berikut:

Silyl enol ethers

Silyl enol ether dapat disiapkan dari senyawa karbonil induk dengan membentuk

konsentrasi kecil kesetimbangan ion enolat dalam basa lemah seperti amina tersier dan

menhjerap enolat dengan elektrofil yang efisien oksigen Me3SiCl. Silyl enol ether

cukup stabil untuk diisolasi dan biasanya dibuat segera tanpa melewati penyimpanan.

17

Reagen Konjugat Wittig dan Zinc Enolat (Reformatsky)

Reagen Wittig dapat dibuat dari senyawa α-halo-karbonil dan dapat berperilaku seperti

enol spesfik membentuk senyawa unsaturated karbonil. Reaksi umum:

Bagaimana suatu intermediet Ilida bisa dikatakan sebagai enolat? Berikut

mekanismenya, dengan menggunakan basa lemah bisa terbentuk suatu struktur

phosphorane.

Pada tahap penyerangan ke elektrofil, menariknya senyawa unsaturated karbonil

langsung terbentuk.

Zinc enolat, bisa sebagai alternatif bagus dari litium enolat. Dibuat dari bromoester, dan

mekanisme pembentukannya mirip dengan reagen Grignard. Zink enolat bereaksi bersih

18

dengan aldehid atau keton membentuuk produk aldol, dan tidak ada kekhawatiran

adanya self-condensation dan dia tidak bereaksi dengan ester.

Zinc, seperti magnesium mendonorkan dua elektron dalam bentuk oksidasi dari Zn(0)

menjadi Zn(II). Ion enolat ini dinamakan reagen Reformatsky dan sering digambar

sebagai senyawa C-Zn dan bukan yang ini.

Bentuk enol spesifik aldehida: Enamina dan Aza-enolat

Bentuk enol spesifik yang baik untuk aldehida adalah enamina. Enamina mudah dibuat

dari senyawaan karbonil dan amina skunder, dapat diisolasi dan stabil. Reaksi ini

dinamakan reaksi Stork-enamina atau alkilasi Stork-enamina. Merupakan adisi enamina

pada α,β-unsaturated karbonil (suatu akseptor), dan ini mirip dengan reaksi addisi

Michael. Kemudian, produk dihidrolisis pada kondisi asam menghasilkan senyawa 1,5-

dikarbonil (diketon). Contoh reaksi siklopentanon dengan piperidin (amina skunder)

dalam suasan asam pH ± 5 akan menghasilkan enamina. Enamina dapat direaksikan

dengan α,β-unsaturated karbonil (3-buten-2-on) mendapatkan senyawa diketon.

19

Jika elektrofil adalah asil halida, maka dihasilkan 1,3-diketon (asilasi Stork).

Aza-enolate adalah enolat litium dari imina yang diturunkan dari aldehida.

Sikloheksilamin memberikan imina stabilwalaupun dengan asetaldehida, dapat diisolasi

dan dapat di-lithiated dengan LDA membentuk aza-enolate. Mekanisme semilar dengan

formasi lithium enolat, yaitu atom Li yang terikat pada oksigen, sedangkan pada aza-

enolat atom Li menempel pada nitrogen.

20

Contoh reaksi dengan aldehid.

Ekuivalen Enol Spesfik dari Senyawa 1,3-dikarbonil

Dua senyawa berikut telah lama digunakan dan dikenal luas juga sebagai gugus

aktivator. Senyawa etilasetoasetat dan asam malonat sangat baik, tidak mensyaratkan

suhu rendah atau kondisi spesial.

21

Jika senyawa tersebut sangat mudah dienoliasi, pertanyaannya mengapa mereka tidak

melakukan self-condesation? Oh tidak semudah itu, setidaknya ada dua jawaban yang

bisa menjelaskan hal tersebut:

1. Enol yang terbentuk sangat stabil

2. Gugus karbonil pada fraksi yang terenoliasi merupakan elektrofil yang lemah

sebagai ester dan keton, dan gugus karbonil yang dalam bentuk enol bersifat

tidak elektrofil karena konjugasi.

Contoh reaksi:

Mekanisme:

22

Kondensasi Knoevenagel

Merupakan bagian dari penggunaan senyawa enol spesifik 1,3-dikarbonil. Pada reaksi

Knoevenagel digunakan basa organik yaitu piperidin atau piridin, bukan NaOH atau

KOH karena kedua basa ini bisa bereaksi dengan asam karboksilatnya membentuk

garam malonat.

Reaksi di atas merupakan reaksi kondensasi Knoevenagel modifikasi Doebner, dengan

mereaksikan aldehida dan asam atau ester malonat menggunakan basa piperidin

menghasilkan suatu senyawa α,β-unsaturated karbonil. H alfa ditingkatkan

keasamannya karena diapit oleh dua gugus aktivator –COOEt. Enolat ini menjadi

spesifik dengan penambahan 2 atom C membentuk suatu asam karboksilat α,β-

unsaturated. Mekanisme reaksinya adalah sebagai berikut:

Pertama, adalah pembentukan enolat dari ester malonat dengan abstraksi H alfa oleh

piperidin.

23

Kedua, penyerangan enolat ke aldehid, dan abstraksi H alfa lainnya.

Tahap terarakhir dalam reaksi ini adalah perisitiwa dehidrasi (dengan tambahan

pemanasan) dan dekarboksilasi melepas CO2 membentuk senyawa α,β-unsaturated

karbonil.

Sebagai rangkuman dari penggunaan ekivalen enol spesfik dirangkum dalam tabel

berikut.

24

SUMMARY

25

26

Daftar Pustaka

Clayden, J., 2000, Organic Chemistry, E-book

Organic Chemistry Portal, 2010, Knoevenagel Condensation, Doebner Modification,

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/knoevenagel-

condensation.shtm, Desember 2010

Wikipedia, 2010, Mannich reaction, http://en.wikipedia.org/wiki/Mannich_reaction,

Desember 2010

Warren, S., 1994, Sintesis Organik: Pendekatan Diskoneksi, diterjemahkan oleh M.

Samhoedi Reksohadiprodjo, GMU Press, Yogyakarta.

Warren, S., 1995, Buku Kerja Untuk Sintesis Organik: Pendekatan Diskoneksi, GMU

Press, Yogyakarta.